阿爾茨海默病課件

阿爾茨海默病

Alzheimer’sDisease,AD鄒永彪副主任醫(yī)師QQ:51745857阿爾茨海默病

Alzheimer’sDisease,AD一、1901-1906阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)及命名

1906.11月，德國阿勒斯·阿爾茨海默醫(yī)生公布奧葛斯特·蒂（女，51歲）的病歷。癥狀：嚴(yán)重記憶障礙，講話困難并且很難理解別人對(duì)她說的話。她的癥狀迅速惡化，短短幾年就臥床不起，于1906年因壓瘡和肺炎導(dǎo)致的重度感染去世。尸體解剖：大腦嚴(yán)重萎縮，尤其是大腦皮層部分，在顯微鏡下，小血管里布滿了脂肪沉積物，壞死的腦細(xì)胞和異常的沉積物充滿了四周。阿爾茨海默醫(yī)生發(fā)表了他對(duì)奧葛斯特的研究結(jié)果，并于1907年被收錄進(jìn)了醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)。命名：1910年，以命名和分類大腦疾病著稱的精神病學(xué)家埃米爾·克瑞佩林，提議將此病命名為阿爾茨海默病。一、1901-1906阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)及命名1906.阿爾茨海默病研究歷史二、1974--美國國立老年研究所成立

1980--阿爾茨海默病協(xié)會(huì)成立阿爾茨海默病研究歷史二、1974--美國國立老年研究所成立阿爾茨海默病研究歷史三、1984劃時(shí)代的意義

發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)β-淀粉樣沉積，同時(shí)確立AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。阿爾茨海默病研究歷史三、1984劃時(shí)代的意義發(fā)四、1986

AD的另一病理標(biāo)志物磷酸化的tau蛋白被發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病研究歷史四、1986

AD的另一病理標(biāo)志物磷酸化的tau蛋白被發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病研究歷史五、1987Aβ前體蛋白APP(淀粉樣蛋白前體蛋白)基因定位于21號(hào)染色體

阿爾茨海默病研究歷史五、1987Aβ前體蛋白APP(淀粉樣阿爾茨海默病研究歷史六、1993第一個(gè)由美國FDA批準(zhǔn)治療AD的藥物——他克林（tacroline）上市

非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受體和N受體，可促進(jìn)Ach釋放，抑制單胺氧化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，但因其對(duì)肝臟的毒副作用較大，現(xiàn)已很少應(yīng)用。阿爾茨海默病研究歷史六、1993第一個(gè)由美國FDA批準(zhǔn)治療阿爾茨海默病研究歷史七、1996美國FDA批準(zhǔn)多奈哌齊可用于治療AD

1997年首先在美國上市，隨后在全球50多個(gè)國家地區(qū)上市，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場(chǎng)的領(lǐng)軍品種。

2000

利斯的明（卡巴拉?。┇@FDA批準(zhǔn)上市治療AD。

2001

加蘭他敏獲FDA批準(zhǔn)。阿爾茨海默病研究歷史七、1996美國FDA批準(zhǔn)多奈哌齊可用阿爾茨海默病研究歷史八、2003美國國立阿爾茨海默病基因研究成立

2008國際阿爾茨海默病研究和治療協(xié)會(huì)成立

2010AD臨床研究數(shù)據(jù)庫成立

包括4000例患者和11項(xiàng)藥物研究

阿爾茨海默病研究歷史八、2003美國國立阿爾茨海默病基因研逃不過癡呆的名人“逃過刺客卻沒躲過癡呆”1994年11月5日里根宣布他被診斷出罹患阿爾茨海默病。2003年死于肺炎。美國老年癡呆癥協(xié)會(huì)資深副主席凱恩說：“里根為戰(zhàn)勝老年癡呆癥做出了兩項(xiàng)最大貢獻(xiàn)，一是極大地提高了公眾對(duì)這種病的認(rèn)識(shí)，二是使人們勇于公開談?wù)撨@種疾病?！?/p>

羅納德·威爾遜·里根

逃不過癡呆的名人“逃過刺客卻沒躲過癡呆”羅納德·威爾遜·里根逃不過癡呆的名人撒切爾夫人(英國保守黨政治家和首相)歐洲歷史上第一位女首相

逃不過癡呆的名人撒切爾夫人(英國保守黨政治家和首相)發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。是老年期癡呆的最常見類型，約占老年期癡呆的50~70％。目前認(rèn)為AD在癡呆階段之前還存在一個(gè)極為重要的癡呆前階段。臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)視空間能力損害抽象思維和計(jì)算力損害人格和行為的改變等概述

2023/8/1612發(fā)生于老年和老年前期、以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達(dá)國家約為4%~8%，我國約為3%~7%，隨著年齡的增長，AD患病率逐漸上升發(fā)病危險(xiǎn)因素女性高于男性低教育程度、膳食因素、吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、高同型半胱氨酸、血管因素流行病學(xué)2023/8/161365歲以上老年人AD患病率在發(fā)達(dá)國家約為4%~8%，我國約為

分類：

家族性AD（FAD）

家族性AD為常染色體顯性遺傳散發(fā)性AD（SAD）

病因及發(fā)病機(jī)制

2023/8/1614分類：家族性AD（FAD）家族性AD為常染位于21號(hào)染色體的淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）基因突變位于14號(hào)染色體的早老素1（presenilin1,PS1）基因突變位于1號(hào)染色體的早老素2（presenilin2,PS2）基因突變家族性AD的病因病因及發(fā)病機(jī)制

2023/8/1615位于21號(hào)染色體的淀粉樣前體蛋白（amyloidprecu載脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）基因，APOEε4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群散發(fā)性AD的病因：病因及發(fā)病機(jī)制

2023/8/1616載脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）基因AD發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)有多種假說：1、β-淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說Aβ的過度生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件2、Tau蛋白假說過度磷酸化的Tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)元及突觸的正常功能病因及發(fā)病機(jī)制

2023/8/1617AD發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)有多種假說：1、β-淀粉樣蛋白（Aβ）3、神經(jīng)血管假說

腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能障礙，并且Aβ清除能力下降，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害4、其他細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙氧化應(yīng)激炎性機(jī)制線粒體功能障礙病因及發(fā)病機(jī)制

2023/8/16183、神經(jīng)血管假說腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞功能腦的體積縮小和重量減輕腦溝加深、變寬腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮

大體病理病理2023/8/1619腦的體積縮小和重量減輕大體病理病理2023/8阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側(cè)海馬明顯萎縮，海馬旁回變窄，側(cè)腦室相應(yīng)擴(kuò)大2023/8/1620阿爾茨海默病腦組織冠狀切面2023/8/420組織病理學(xué)改變1.神經(jīng)炎性斑（neuriticplaques,NP）2.神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillarytangles，NFTs）3.神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生病理2023/8/1621組織病理學(xué)改變1.神經(jīng)炎性斑（neuriticplaq

NP：神經(jīng)炎性斑；NFT：神經(jīng)原纖維纏結(jié)NPNFT病理2023/8/1622NP：神經(jīng)炎性斑；NFT：神經(jīng)原纖維纏結(jié)NPNFT病理AD隱襲起病，持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展臨床癥狀可分為兩方面：1.認(rèn)知功能減退2.非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀其病程演變大致可以分為癡呆前階段癡呆階段臨床表現(xiàn)

2023/8/1623AD隱襲起病，持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展臨床癥狀可分為兩方面：1.認(rèn)知癡呆前階段輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生前期（pre-mildcognitiveimpairment,pre-MCI）輕度認(rèn)知功能障礙期（mildcognitiveimpairment,MCI）臨床表現(xiàn)

2023/8/1624癡呆前階段輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生前期（pre-mildcog首先近事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退視空間障礙疲乏、焦慮和消極情緒人格障礙，如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑1.輕度主要表現(xiàn)是記憶障礙癡呆階段臨床表現(xiàn)

2023/8/1625首先近事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶減退1.輕度主要表現(xiàn)2.中度記憶障礙繼續(xù)加重工作、學(xué)習(xí)新知識(shí)和社會(huì)接觸能力減退邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復(fù)、計(jì)算力下降明顯的視空間障礙癡呆階段臨床表現(xiàn)

2023/8/16262.中度記憶障礙繼續(xù)加重邏輯思維、綜合分析能力減退、言行為和精神異常人格改變局灶性腦部癥狀癲癇、強(qiáng)直－少動(dòng)綜合征臨床表現(xiàn)

癡呆階段2.中度2023/8/1627行為和精神異常臨床表現(xiàn)癡呆階段2.中度20233.重度前述各項(xiàng)癥狀逐漸加重情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪失、臥床，與外界接觸能力喪失四肢強(qiáng)直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙全身并發(fā)癥癡呆階段臨床表現(xiàn)

2023/8/16283.重度前述各項(xiàng)癥狀逐漸加重癡呆階段臨床表現(xiàn)2023/8/1629臨床表現(xiàn)

2023/8/429臨床表現(xiàn)2023/8/1630臨床表現(xiàn)

2023/8/430臨床表現(xiàn)2023/8/1631臨床表現(xiàn)

2023/8/431臨床表現(xiàn)2023/8/1632臨床表現(xiàn)

2023/8/432臨床表現(xiàn)2023/8/1633臨床表現(xiàn)

2023/8/433臨床表現(xiàn)2023/8/1634臨床表現(xiàn)

2023/8/434臨床表現(xiàn)2023/8/1635臨床表現(xiàn)

2023/8/435臨床表現(xiàn)2023/8/1636臨床表現(xiàn)

2023/8/436臨床表現(xiàn)2023/8/1637臨床表現(xiàn)

2023/8/437臨床表現(xiàn)2023/8/1638臨床表現(xiàn)

2023/8/438臨床表現(xiàn)血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常CSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高1.實(shí)驗(yàn)室檢查

2.腦電圖

早期腦電圖改變主要是波幅降低和α節(jié)律減慢病情進(jìn)展，可逐漸出現(xiàn)較廣泛的θ活動(dòng)晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波輔助檢查2023/8/1639血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常1.實(shí)驗(yàn)室檢查2.腦電圖早CT檢查見腦萎縮、腦室擴(kuò)大頭顱MRI檢查，特別是雙側(cè)顳葉、海馬萎縮SPECT和PET檢查，可見頂葉、顳葉和額葉，尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低3.影像學(xué)輔助檢查2023/8/1640CT檢查見腦萎縮、腦室擴(kuò)大3.影像學(xué)輔助檢查2正常ADMRI檢查輔助檢查2023/8/1641正常ADMRI檢查輔助檢查2023/8/441雙側(cè)顳葉、海馬萎縮（MRI）輔助檢查2023/8/1642雙側(cè)顳葉、海馬萎縮（MRI）輔助檢查2023/8/4頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低

PET檢查（AD)輔助檢查2023/8/1643頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低輔助檢查2024.神經(jīng)心理學(xué)檢認(rèn)知域定向力記憶功能言語功能應(yīng)用能力注意力知覺（視、聽、感知）執(zhí)行功能輔助檢查2023/8/16444.神經(jīng)心理學(xué)檢認(rèn)知域定向力輔助檢查2023臨床上常用的工具：①

大體評(píng)定量表簡易精神狀況檢查量表（MMSE）阿爾茨海默病認(rèn)知功能評(píng)價(jià)量表（ADAS-cog）長谷川癡呆量表（HDS）Mattis癡呆量表認(rèn)知能力篩查量表（CASI）等輔助檢查2023/8/1645臨床上常用的工具：①大體評(píng)定量表簡易精神狀況檢查量表②

分級(jí)量表

臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）總體衰退量表（GDS）③精神行為評(píng)定量表癡呆行為障礙量表（DBD）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）神經(jīng)精神問卷（NPI）④

用于鑒別的量表Hachinski缺血量表輔助檢查2023/8/1646②分級(jí)量表臨床癡呆評(píng)定量表（CDR）③精神行為評(píng)定量2023/8/1647MMSE量表分?jǐn)?shù)在27-30分：正常分?jǐn)?shù)<27分：認(rèn)知功能障礙2023/8/447MMSE量表分?jǐn)?shù)在27-30分：正常AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無形狀和結(jié)構(gòu)輔助檢查2023/8/1648AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無5.基因檢查有明確家族史的患者可進(jìn)行APP、PS1、PS2基因檢測(cè)，突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診輔助檢查2023/8/16495.基因檢查有明確家族史的患者可進(jìn)行APP、PS1、PS1.AD癡呆階段的診斷（1）很可能的AD癡呆（2）可能的AD癡呆2011年AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷2023/8/162.AD源性MCI的診斷（1）符合MCI的臨床表現(xiàn)（2）發(fā)病機(jī)制符合AD的病理生理過程501.AD癡呆階段的診斷（1）很可能的AD癡呆2011年AD

(1)很可能的AD癡呆1）核心臨床標(biāo)準(zhǔn)：①符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)；②起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)；③有明確的認(rèn)知損害病史；④表現(xiàn)為遺忘綜合征（學(xué)習(xí)和近記憶下降，伴1個(gè)或1個(gè)以上其他認(rèn)知域損害），或者非遺忘綜合征（語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害，伴1個(gè)或1個(gè)以上其他認(rèn)知域損害）診斷2023/8/1651(1)很可能的AD癡呆1）核心臨床標(biāo)準(zhǔn)：診

(1)很可能的AD癡呆2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆的核心癥狀；③有額顳葉癡呆的顯著特征；④有原發(fā)性進(jìn)行性失語的顯著性特征；⑤有其他引起進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù)診斷2023/8/1652(1)很可能的AD癡呆2）排除標(biāo)準(zhǔn)：診斷

(1)很可能的AD癡呆3）支持標(biāo)準(zhǔn)：①在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)得到的信息為基礎(chǔ)的評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知下降的證據(jù)；②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據(jù)2023/8/16診斷53(1)很可能的AD癡呆3）支持標(biāo)準(zhǔn)：2023/

(2)可能的AD癡呆1）非典型過程2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標(biāo)準(zhǔn)，但具有不支持AD的證據(jù)有以下任一情況時(shí)，即可診斷診斷2023/8/1654(2)可能的AD癡呆1）非典型過程有以下任一情

1）非典型過程符合很可能的AD癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)中的第1和4條，但認(rèn)知障礙突然發(fā)生，或病史不詳，或認(rèn)知進(jìn)行性下降的客觀證據(jù)不足。診斷2023/8/16(2)可能的AD癡呆551）非典型過程診斷2023/8/4(2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標(biāo)準(zhǔn)，但是具有不支持AD的證據(jù)：①伴有與認(rèn)知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴(yán)重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆特征；③有引起進(jìn)行性記憶和認(rèn)知功能損害的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù)診斷2023/8/16(2)可能的AD癡呆562）滿足AD癡呆的所有核心臨床標(biāo)準(zhǔn)，但是具有不支持AD的證據(jù)

2.AD源性MCI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）符合MCI的臨床表現(xiàn)診斷2023/8/16（2）發(fā)病機(jī)制符合的AD病理生理過程572.AD源性MCI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）符合MC2023/8/1658鑒別診斷

（1）血管性癡呆（2）路易體癡呆（3）額顳葉癡呆（4）帕金森癡呆（5）進(jìn)行性核上性麻痹2023/8/458鑒別診斷（1）血管性癡呆（1.血管性癡呆(VaD)有腦血管病的高危因素，有卒中病史，波動(dòng)性進(jìn)展或階梯性惡化，有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，影像學(xué)腦血管性病灶。

VaD可以合并AD（10%-15%）2023/8/1659鑒別診斷

1.血管性癡呆(VaD)2023/8/459鑒別診斷2.額顳葉癡呆：中老年人緩慢出現(xiàn)的人格改變、言語障礙及行為異常，神經(jīng)影像學(xué)顯示主要局限于額顳葉萎縮的一組癡呆綜合征。包括：Pick病，額葉癡呆，原發(fā)性進(jìn)行性失語。鑒別診斷

2.額顳葉癡呆：鑒別診斷3.路易體癡呆（DLB）:進(jìn)行性癡呆波動(dòng)性認(rèn)知功能障礙帕金森綜合征反復(fù)發(fā)作的以形象生動(dòng)的視幻覺很少有家族遺傳傾向。病程多在6年左右，病情進(jìn)展快于AD。波動(dòng)性；多有視幻覺和反復(fù)意外跌倒。海馬及顳葉萎縮與AD相比不明顯，對(duì)鎮(zhèn)靜劑高度敏感。鑒別診斷

3.路易體癡呆（DLB）:鑒別診斷4.帕金森病癡呆有帕金森病史如肌張力增高、運(yùn)動(dòng)減少、肢體震顫等，約2/3會(huì)發(fā)展有癡呆。多巴類藥物治療有效。鑒別診斷

4.帕金森病癡呆鑒別診斷5.進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）：

有類似帕金森病樣癥狀，表現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、步距增寬、肢體震顫、語言含糊和吞咽困難，可合并有認(rèn)知功能障礙，對(duì)多巴胺類制劑反應(yīng)較差，神經(jīng)影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)中腦頂蓋部和四疊體區(qū)明顯萎縮。鑒別診斷

5.進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）：鑒別診斷阿爾茨海默病ppt課件阿爾茨海默病ppt課件6.克雅氏病（CJD）：

由朊蛋白感染而表現(xiàn)為精神