阿爾茨海默病課件

阿爾茨海默病

Alzheimer’sDisease,AD鄒永彪副主任醫(yī)師QQ:51745857阿爾茨海默病

Alzheimer’sDisease,AD一、1901-1906阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)及命名

1906.11月，德國阿勒斯·阿爾茨海默醫(yī)生公布奧葛斯特·蒂（女，51歲）的病歷。癥狀：嚴重記憶障礙，講話困難并且很難理解別人對她說的話。她的癥狀迅速惡化，短短幾年就臥床不起，于1906年因壓瘡和肺炎導(dǎo)致的重度感染去世。尸體解剖：大腦嚴重萎縮，尤其是大腦皮層部分，在顯微鏡下，小血管里布滿了脂肪沉積物，壞死的腦細胞和異常的沉積物充滿了四周。阿爾茨海默醫(yī)生發(fā)表了他對奧葛斯特的研究結(jié)果，并于1907年被收錄進了醫(yī)學(xué)文獻。命名：1910年，以命名和分類大腦疾病著稱的精神病學(xué)家埃米爾·克瑞佩林，提議將此病命名為阿爾茨海默病。一、1901-1906阿爾茨海默病的發(fā)現(xiàn)及命名1906.阿爾茨海默病研究歷史二、1974--美國國立老年研究所成立

1980--阿爾茨海默病協(xié)會成立阿爾茨海默病研究歷史二、1974--美國國立老年研究所成立阿爾茨海默病研究歷史三、1984劃時代的意義

發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)β-淀粉樣沉積，同時確立AD的診斷標準。阿爾茨海默病研究歷史三、1984劃時代的意義發(fā)四、1986

AD的另一病理標志物磷酸化的tau蛋白被發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病研究歷史四、1986

AD的另一病理標志物磷酸化的tau蛋白被發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病研究歷史五、1987Aβ前體蛋白APP(淀粉樣蛋白前體蛋白)基因定位于21號染色體

阿爾茨海默病研究歷史五、1987Aβ前體蛋白APP(淀粉樣阿爾茨海默病研究歷史六、1993第一個由美國FDA批準治療AD的藥物——他克林（tacroline）上市

非選擇性可逆性AchE抑制劑，易透過血腦屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受體和N受體，可促進Ach釋放，抑制單胺氧化酶。臨床研究表明，該藥可改善輕度AD患者的臨床癥狀，但因其對肝臟的毒副作用較大，現(xiàn)已很少應(yīng)用。阿爾茨海默病研究歷史六、1993第一個由美國FDA批準治療阿爾茨海默病研究歷史七、1996美國FDA批準多奈哌齊可用于治療AD

1997年首先在美國上市，隨后在全球50多個國家地區(qū)上市，是目前全球抗老年癡呆癥藥物市場的領(lǐng)軍品種。

2000

利斯的明（卡巴拉?。┇@FDA批準上市治療AD。

2001

加蘭他敏獲FDA批準。阿爾茨海默病研究歷史七、1996美國FDA批準多奈哌齊可用阿爾茨海默病研究歷史八、2003美國國立阿爾茨海默病基因研究成立

2008國際阿爾茨海默病研究和治療協(xié)會成立

2010AD臨床研究數(shù)據(jù)庫成立

包括4000例患者和11項藥物研究

阿爾茨海默病研究歷史八、2003美國國立阿爾茨海默病基因研逃不過癡呆的名人“逃過刺客卻沒躲過癡呆”1994年11月5日里根宣布他被診斷出罹患阿爾茨海默病。2003年死于肺炎。美國老年癡呆癥協(xié)會資深副主席凱恩說：“里根為戰(zhàn)勝老年癡呆癥做出了兩項最大貢獻，一是極大地提高了公眾對這種病的認識，二是使人們勇于公開談?wù)撨@種疾病。”

羅納德·威爾遜·里根

逃不過癡呆的名人“逃過刺客卻沒躲過癡呆”羅納德·威爾遜·里根逃不過癡呆的名人撒切爾夫人(英國保守黨政治家和首相)歐洲歷史上第一位女首相

逃不過癡呆的名人撒切爾夫人(英國保守黨政治家和首相)發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。是老年期癡呆的最常見類型，約占老年期癡呆的50~70％。目前認為AD在癡呆階段之前還存在一個極為重要的癡呆前階段。臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認視空間能力損害抽象思維和計算力損害人格和行為的改變等概述

2023/8/1612發(fā)生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的65歲以上老年人AD患病率在發(fā)達國家約為4%~8%，我國約為3%~7%，隨著年齡的增長，AD患病率逐漸上升發(fā)病危險因素女性高于男性低教育程度、膳食因素、吸煙、女性雌激素水平降低、高血糖、高膽固醇、高同型半胱氨酸、血管因素流行病學(xué)2023/8/161365歲以上老年人AD患病率在發(fā)達國家約為4%~8%，我國約為

分類：

家族性AD（FAD）

家族性AD為常染色體顯性遺傳散發(fā)性AD（SAD）

病因及發(fā)病機制

2023/8/1614分類：家族性AD（FAD）家族性AD為常染位于21號染色體的淀粉樣前體蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）基因突變位于14號染色體的早老素1（presenilin1,PS1）基因突變位于1號染色體的早老素2（presenilin2,PS2）基因突變家族性AD的病因病因及發(fā)病機制

2023/8/1615位于21號染色體的淀粉樣前體蛋白（amyloidprecu載脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）基因，APOEε4攜帶者是散發(fā)性AD的高危人群散發(fā)性AD的病因：病因及發(fā)病機制

2023/8/1616載脂蛋白E（apolipoproteinE，APOE）基因AD發(fā)病機制，現(xiàn)有多種假說：1、β-淀粉樣蛋白（Aβ）瀑布假說Aβ的過度生成與清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生的起始事件2、Tau蛋白假說過度磷酸化的Tau蛋白導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)元及突觸的正常功能病因及發(fā)病機制

2023/8/1617AD發(fā)病機制，現(xiàn)有多種假說：1、β-淀粉樣蛋白（Aβ）3、神經(jīng)血管假說

腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元細胞功能障礙，并且Aβ清除能力下降，導(dǎo)致認知功能損害4、其他細胞周期調(diào)節(jié)蛋白障礙氧化應(yīng)激炎性機制線粒體功能障礙病因及發(fā)病機制

2023/8/16183、神經(jīng)血管假說腦血管功能的失常導(dǎo)致神經(jīng)元細胞功能腦的體積縮小和重量減輕腦溝加深、變寬腦回萎縮，顳葉特別是海馬區(qū)萎縮

大體病理病理2023/8/1619腦的體積縮小和重量減輕大體病理病理2023/8阿爾茨海默病腦組織冠狀切面雙側(cè)海馬明顯萎縮，海馬旁回變窄，側(cè)腦室相應(yīng)擴大2023/8/1620阿爾茨海默病腦組織冠狀切面2023/8/420組織病理學(xué)改變1.神經(jīng)炎性斑（neuriticplaques,NP）2.神經(jīng)原纖維纏結(jié)（Neurofibrillarytangles，NFTs）3.神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)增生病理2023/8/1621組織病理學(xué)改變1.神經(jīng)炎性斑（neuriticplaq

NP：神經(jīng)炎性斑；NFT：神經(jīng)原纖維纏結(jié)NPNFT病理2023/8/1622NP：神經(jīng)炎性斑；NFT：神經(jīng)原纖維纏結(jié)NPNFT病理AD隱襲起病，持續(xù)進行性發(fā)展臨床癥狀可分為兩方面：1.認知功能減退2.非認知性神經(jīng)精神癥狀其病程演變大致可以分為癡呆前階段癡呆階段臨床表現(xiàn)

2023/8/1623AD隱襲起病，持續(xù)進行性發(fā)展臨床癥狀可分為兩方面：1.認知癡呆前階段輕度認知功能障礙發(fā)生前期（pre-mildcognitiveimpairment,pre-MCI）輕度認知功能障礙期（mildcognitiveimpairment,MCI）臨床表現(xiàn)

2023/8/1624癡呆前階段輕度認知功能障礙發(fā)生前期（pre-mildcog首先近事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠期記憶減退視空間障礙疲乏、焦慮和消極情緒人格障礙，如不愛清潔、不修邊幅、暴躁、易怒、自私多疑1.輕度主要表現(xiàn)是記憶障礙癡呆階段臨床表現(xiàn)

2023/8/1625首先近事記憶減退，逐漸出現(xiàn)遠期記憶減退1.輕度主要表現(xiàn)2.中度記憶障礙繼續(xù)加重工作、學(xué)習(xí)新知識和社會接觸能力減退邏輯思維、綜合分析能力減退、言語重復(fù)、計算力下降明顯的視空間障礙癡呆階段臨床表現(xiàn)

2023/8/16262.中度記憶障礙繼續(xù)加重邏輯思維、綜合分析能力減退、言行為和精神異常人格改變局灶性腦部癥狀癲癇、強直－少動綜合征臨床表現(xiàn)

癡呆階段2.中度2023/8/1627行為和精神異常臨床表現(xiàn)癡呆階段2.中度20233.重度前述各項癥狀逐漸加重情感淡漠、哭笑無常、言語及日常生活能力喪失、臥床，與外界接觸能力喪失四肢強直或屈曲癱瘓，括約肌功能障礙全身并發(fā)癥癡呆階段臨床表現(xiàn)

2023/8/16283.重度前述各項癥狀逐漸加重癡呆階段臨床表現(xiàn)2023/8/1629臨床表現(xiàn)

2023/8/429臨床表現(xiàn)2023/8/1630臨床表現(xiàn)

2023/8/430臨床表現(xiàn)2023/8/1631臨床表現(xiàn)

2023/8/431臨床表現(xiàn)2023/8/1632臨床表現(xiàn)

2023/8/432臨床表現(xiàn)2023/8/1633臨床表現(xiàn)

2023/8/433臨床表現(xiàn)2023/8/1634臨床表現(xiàn)

2023/8/434臨床表現(xiàn)2023/8/1635臨床表現(xiàn)

2023/8/435臨床表現(xiàn)2023/8/1636臨床表現(xiàn)

2023/8/436臨床表現(xiàn)2023/8/1637臨床表現(xiàn)

2023/8/437臨床表現(xiàn)2023/8/1638臨床表現(xiàn)

2023/8/438臨床表現(xiàn)血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常CSF檢查可發(fā)現(xiàn)Aβ42水平降低，總tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高1.實驗室檢查

2.腦電圖

早期腦電圖改變主要是波幅降低和α節(jié)律減慢病情進展，可逐漸出現(xiàn)較廣泛的θ活動晚期則表現(xiàn)為彌漫性慢波輔助檢查2023/8/1639血、尿常規(guī)、血生化檢查均正常1.實驗室檢查2.腦電圖早CT檢查見腦萎縮、腦室擴大頭顱MRI檢查，特別是雙側(cè)顳葉、海馬萎縮SPECT和PET檢查，可見頂葉、顳葉和額葉，尤其是雙側(cè)顳葉的海馬區(qū)血流和代謝降低3.影像學(xué)輔助檢查2023/8/1640CT檢查見腦萎縮、腦室擴大3.影像學(xué)輔助檢查2正常ADMRI檢查輔助檢查2023/8/1641正常ADMRI檢查輔助檢查2023/8/441雙側(cè)顳葉、海馬萎縮（MRI）輔助檢查2023/8/1642雙側(cè)顳葉、海馬萎縮（MRI）輔助檢查2023/8/4頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低

PET檢查（AD)輔助檢查2023/8/1643頂葉、額葉、顳葉和海馬區(qū)血流和代謝降低輔助檢查2024.神經(jīng)心理學(xué)檢認知域定向力記憶功能言語功能應(yīng)用能力注意力知覺（視、聽、感知）執(zhí)行功能輔助檢查2023/8/16444.神經(jīng)心理學(xué)檢認知域定向力輔助檢查2023臨床上常用的工具：①

大體評定量表簡易精神狀況檢查量表（MMSE）阿爾茨海默病認知功能評價量表（ADAS-cog）長谷川癡呆量表（HDS）Mattis癡呆量表認知能力篩查量表（CASI）等輔助檢查2023/8/1645臨床上常用的工具：①大體評定量表簡易精神狀況檢查量表②

分級量表

臨床癡呆評定量表（CDR）總體衰退量表（GDS）③精神行為評定量表癡呆行為障礙量表（DBD）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）神經(jīng)精神問卷（NPI）④

用于鑒別的量表Hachinski缺血量表輔助檢查2023/8/1646②分級量表臨床癡呆評定量表（CDR）③精神行為評定量2023/8/1647MMSE量表分數(shù)在27-30分：正常分數(shù)<27分：認知功能障礙2023/8/447MMSE量表分數(shù)在27-30分：正常AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無形狀和結(jié)構(gòu)輔助檢查2023/8/1648AD患者畫圖：平面正方形能完成，立方體、房子和樹不能完成，無5.基因檢查有明確家族史的患者可進行APP、PS1、PS2基因檢測，突變的發(fā)現(xiàn)有助于確診輔助檢查2023/8/16495.基因檢查有明確家族史的患者可進行APP、PS1、PS1.AD癡呆階段的診斷（1）很可能的AD癡呆（2）可能的AD癡呆2011年AD的診斷標準診斷2023/8/162.AD源性MCI的診斷（1）符合MCI的臨床表現(xiàn)（2）發(fā)病機制符合AD的病理生理過程501.AD癡呆階段的診斷（1）很可能的AD癡呆2011年AD

(1)很可能的AD癡呆1）核心臨床標準：①符合癡呆診斷標準；②起病隱襲，癥狀在數(shù)月至數(shù)年中逐漸出現(xiàn)；③有明確的認知損害病史；④表現(xiàn)為遺忘綜合征（學(xué)習(xí)和近記憶下降，伴1個或1個以上其他認知域損害），或者非遺忘綜合征（語言、視空間或執(zhí)行功能三者之一損害，伴1個或1個以上其他認知域損害）診斷2023/8/1651(1)很可能的AD癡呆1）核心臨床標準：診

(1)很可能的AD癡呆2）排除標準：①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆的核心癥狀；③有額顳葉癡呆的顯著特征；④有原發(fā)性進行性失語的顯著性特征；⑤有其他引起進行性記憶和認知功能損害的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù)診斷2023/8/1652(1)很可能的AD癡呆2）排除標準：診斷

(1)很可能的AD癡呆3）支持標準：①在以知情人提供和正規(guī)神經(jīng)心理測驗得到的信息為基礎(chǔ)的評估中，發(fā)現(xiàn)進行性認知下降的證據(jù)；②找到致病基因（APP、PS1或PS2）突變的證據(jù)2023/8/16診斷53(1)很可能的AD癡呆3）支持標準：2023/

(2)可能的AD癡呆1）非典型過程2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標準，但具有不支持AD的證據(jù)有以下任一情況時，即可診斷診斷2023/8/1654(2)可能的AD癡呆1）非典型過程有以下任一情

1）非典型過程符合很可能的AD癡呆診斷標準中的第1和4條，但認知障礙突然發(fā)生，或病史不詳，或認知進行性下降的客觀證據(jù)不足。診斷2023/8/16(2)可能的AD癡呆551）非典型過程診斷2023/8/4(2）滿足AD癡呆的所有核心臨床標準，但是具有不支持AD的證據(jù)：①伴有與認知障礙發(fā)生或惡化相關(guān)的卒中史，或存在多發(fā)或廣泛腦梗死，或存在嚴重的白質(zhì)病變；②有路易體癡呆特征；③有引起進行性記憶和認知功能損害的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或非神經(jīng)系統(tǒng)疾病，或用藥證據(jù)診斷2023/8/16(2)可能的AD癡呆562）滿足AD癡呆的所有核心臨床標準，但是具有不支持AD的證據(jù)

2.AD源性MCI的臨床診斷標準（1）符合MCI的臨床表現(xiàn)診斷2023/8/16（2）發(fā)病機制符合的AD病理生理過程572.AD源性MCI的臨床診斷標準（1）符合MC2023/8/1658鑒別診斷

（1）血管性癡呆（2）路易體癡呆（3）額顳葉癡呆（4）帕金森癡呆（5）進行性核上性麻痹2023/8/458鑒別診斷（1）血管性癡呆（1.血管性癡呆(VaD)有腦血管病的高危因素，有卒中病史，波動性進展或階梯性惡化，有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，影像學(xué)腦血管性病灶。

VaD可以合并AD（10%-15%）2023/8/1659鑒別診斷

1.血管性癡呆(VaD)2023/8/459鑒別診斷2.額顳葉癡呆：中老年人緩慢出現(xiàn)的人格改變、言語障礙及行為異常，神經(jīng)影像學(xué)顯示主要局限于額顳葉萎縮的一組癡呆綜合征。包括：Pick病，額葉癡呆，原發(fā)性進行性失語。鑒別診斷

2.額顳葉癡呆：鑒別診斷3.路易體癡呆（DLB）:進行性癡呆波動性認知功能障礙帕金森綜合征反復(fù)發(fā)作的以形象生動的視幻覺很少有家族遺傳傾向。病程多在6年左右，病情進展快于AD。波動性；多有視幻覺和反復(fù)意外跌倒。海馬及顳葉萎縮與AD相比不明顯，對鎮(zhèn)靜劑高度敏感。鑒別診斷

3.路易體癡呆（DLB）:鑒別診斷4.帕金森病癡呆有帕金森病史如肌張力增高、運動減少、肢體震顫等，約2/3會發(fā)展有癡呆。多巴類藥物治療有效。鑒別診斷

4.帕金森病癡呆鑒別診斷5.進行性核上性麻痹（PSP）：

有類似帕金森病樣癥狀，表現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、步距增寬、肢體震顫、語言含糊和吞咽困難，可合并有認知功能障礙，對多巴胺類制劑反應(yīng)較差，神經(jīng)影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)中腦頂蓋部和四疊體區(qū)明顯萎縮。鑒別診斷

5.進行性核上性麻痹（PSP）：鑒別診斷阿爾茨海默病ppt課件阿爾茨海默病ppt課件6.克雅氏?。–JD）：

由朊蛋白感染而表現(xiàn)為精神