免疫治療進展課件

免疫治療新進展PD-1/PD-L1抑制劑——Nivolumab——Pembrolizumab——Atezolizumab——MEDI4736等CAR-T療法——開啟精準治療時代免疫治療新進展PD-1/PD-L1抑制劑Nivolumab對比多西他賽用于經(jīng)治晚期或轉移性非小細胞肺癌鱗癌III期臨床研究：CheckMate017Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135Nivolumab對比多西他賽用于經(jīng)治晚期或轉移性非小細胞肺NivolumabimprovesOScomparedtoDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNSCLCNivolumabDocetaxelHazardratio（95%Cl）P-valueN1351370.59（0.44,0.79）0.00025Numberofdeaths86113MedianOS，Month（95%Cl）9.2（7.3,13.3）6（5.1,7.3）1-yearOS（95%Cl）42（34-50）24（17-31）Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135NivolumabimprovesOScomparedNivolumabimprovesPFScomparedtoDocetaxelinAdvancedSquamous-CellNSCLCNivolumabDocetaxelHazardratio（95%Cl）P-valueN1351370.62（0.47,0.81）0.0004Numberofevents105122MedianPFS，Month（95%Cl）3.5（2.1,4.0）2.8（2.1,3.5）1-yearPFS（95%Cl）21（14-28）6（3-12）Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135NivolumabimprovesPFScompareTreatment-RelatedAdverseEventsReportedinatLeast5%ofPatients

NivolumabDocetaxelNumberofevents131129AnyGrade76111Grade3or4971Brahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135Treatment-RelatedAdverseEvenPD-L1expressionwasneitherprognosticnorpredictiveofefficacyinpatientswithsquamous-cellNSCLCBrahmeretal.NEnglJMed,2015;373(2):123-135PD-L1expressionwasneitherp結論Nivolumab是第一個證實在經(jīng)治晚期NSCLC鱗癌中總生存獲益明顯優(yōu)于多西他賽的PD-1抑制劑。－降低41％死亡風險(HR0.59;P=0.00025)－1年OS率：42％vs24%-中位OS:9.2月vs6.0月

所有次要終點中一致性觀察到Nivolumab較多西他賽的優(yōu)效性。－ORR：20％vs9%(P=0.0083)－1年PFS率：21％vs6.4%;中位PFS：3.5月vs2.8月(HR0.62;P=0.0004)Nivolumab療效獲益與PD-L1表達水平無相關性。Nivolumab安全性良好，優(yōu)于多西他賽，與以往研究數(shù)據(jù)一致。美國FDA2015.3.4日批準Nivolumab用于轉移性NSCLC鱗癌一線含鉑雙藥化療后進展的二線適應癥。結論Nivolumab是第一個證實在經(jīng)治晚期NSCLC鱗癌中Nivolumab對比多西他賽治療晚期非鱗NSCLC的隨機III期臨床研究：CheckMate057試驗結果LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109Nivolumab對比多西他賽治療晚期非鱗NSCLC的隨機I主要終點：OSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109主要終點：OSLuisPaz-Ares,etal.AOS:根據(jù)基線PD-L1表達量LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109OS:根據(jù)基線PD-L1表達量LuisPaz-Ares,次要終點：PFSLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109次要終點：PFSLuisPaz-Ares,etal.客觀緩解率ORRLuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109客觀緩解率ORRLuisPaz-Ares,etal.治療安全性及匯總LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109治療安全性及匯總LuisPaz-Ares,etal.總結Nivolumab是第一個顯示與多西他賽相比對于既往接受治療的晚期非鱗NSCLC患者能顯著提高OS的PD-1抑制劑

—死亡風險下降27%

(HR=0.73;P=0.0015)與多西他賽相比，Nivolumab顯著提高ORR(P=0.0246)PD-L1從最低的表達水平(1%)開始即對nivolumab療效有預測價值在不同的PD-L1表達組中均顯示,Nivolumab組中位OS幾乎是多西他賽組兩倍不表達PD-L1的患者兩組OS無差異表達PD-L1的患者Nivolumab組ORR幾乎是多西他賽組三倍Nivolumab安全性優(yōu)于多西他賽,與既往研究保持一致CheckMate057是第二個顯示對于晚期NSCLC患者Nivolumab療效優(yōu)于多西他賽的III期臨床研究LuisPaz-Ares,etal.ASCO2015LAB109總結Nivolumab是第一個顯示與多西他賽相比對于既往接受Pembrolizumab:第二個獲準進入臨床應用的PD-1抑制劑Pembrolizumab:第二個獲準進入臨床應用的PD-1PD-L1表達與Pembrolizumab的療效關系GaronEB,etal.NEnglJMed,2015;372(21):2018-2028PD-L1表達與Pembrolizumab的療效關系Garo結論：以PD-L1陽性>50%來選擇晚期非小細胞肺癌患者，可以提高Pembrolizumab的治療效應結論：以PD-L1陽性>50%來選擇晚期非小細胞肺癌患者，可其他CheckPoint抑制劑

Atezolizumab

阿斯利康的MEDI4736以及國內(nèi)廠家開發(fā)的checkpoint抑制劑（目前尚無臨床數(shù)據(jù)）Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010其他CheckPoint抑制劑

Atezolizumab對比Atezolizumab（MPDL3280A）和

多西他賽用于NSCLC二三線治療的隨機II期研究（POPLAR）的療效、安全性和預測標志物結果Efficacy,SafetyandpredictivebiomarkerresultsfromarandomizedPhaseIIstudycomparingatezolizumab(MPDL3280A)vsdocetaxelin2L/3LNSCLC(POPLAR)Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010對比Atezolizumab（MPDL3280A）和

多西結論：隨機II期研究POPLAR顯示出一種趨勢:PD-L1表達增加與生存延長相關使用高敏感性和高特異性的SP142IHC方法檢測腫瘤細胞（TC）和腫瘤浸潤細胞（IC）上的PD-L1，并且證實其可作為Atezolizumab在NSCLC的預測性診斷標志物與化療，Atezolizumab耐受性良好，且安全性數(shù)據(jù)同之前研究一致Alexander,etal.ASCO2015Abstract8010結論：隨機II期研究POPLAR顯示出一種趨勢:PD-L1CAR-T療法CAR-T療法CAR-T

CD19

針對急性淋巴細胞白血病（ALL），CAR-T

CD20針對彌漫大B細胞淋巴瘤（

DLBCL）CAR-T

CD30治療霍奇金淋巴瘤

相對安全、可行、有效對多種類型的化學療法抵抗的白血病有顯著的治療效果。CAR-T

CD19

針對急性淋巴細胞白血病（ALL），對CART-EGFR治療肺癌和其它實體腫瘤的臨床研究數(shù)據(jù)即將公布！CART-EGFR治療肺癌和其它實體腫瘤的臨床研究數(shù)據(jù)即將公

CAR-T治療存在的問題1.插入突變：CAR技術將外源性基因序列整合到T細胞內(nèi)，理論上正常T細胞可能發(fā)生基因突變繼發(fā)腫瘤。2.脫靶效應：若CAR針對的抗原不僅表達于腫瘤細胞，而在正常組織中亦有表達，則CAR-T細胞將同時攻擊正常組織，造成組織臟器損傷、自身免疫性疾病或免疫缺陷。3.炎癥反應：CAR-T細胞輸注后在體內(nèi)腫瘤抗原的刺激下活化，分泌大量IFN-r和TNF-a等炎癥因子，形成細胞因子風暴，致使臟器損傷。4.CAR-T細胞的歸宿：另一重要