（整理）艾默坤分享：伊班膦酸鈉注射液相關(guān)應(yīng)用

多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國(guó)家是血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)的惡性腫瘤，多發(fā)于老年人，目前仍然無(wú)法治愈。多發(fā)性骨髓瘤常見(jiàn)的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀，主要包括：血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨病等相關(guān)表現(xiàn)。其中，骨病是多發(fā)性骨髓瘤患者的特征性臨床表現(xiàn)之一，大約90%的患者在疾病的進(jìn)程中出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤骨病，包括全身性骨質(zhì)疏松、溶骨性破壞以及病理性骨折。多發(fā)性骨髓瘤骨病常導(dǎo)致患者骨痛和多種骨并發(fā)癥，其中包括骨相關(guān)事件（SRE）。SRE是指骨損害所致的病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、為緩解骨疼痛進(jìn)行放射治療、為預(yù)防或治療脊髓壓迫或病理性骨折而進(jìn)行的骨外科手術(shù)等。骨損害所致的骨骼病變及SRE，不僅嚴(yán)重影響患者自主活動(dòng)能力和生活質(zhì)量，而且還威脅患者的生存。多發(fā)性骨髓瘤患者的主要臨床特征為骨痛，常為疾病的首發(fā)癥狀和患者就醫(yī)的主要原因之一，部位以腰骶部疼痛最為常見(jiàn)（70%左右）。臨床治療中，對(duì)原發(fā)病多發(fā)性骨髓瘤的有效治療（包括規(guī)范化的化療和靶向治療以及自體造血干細(xì)胞移植）是治療多發(fā)性骨髓瘤骨病的基礎(chǔ)和最重要的部分。同時(shí)，還需針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤骨病的治療，包括減少骨質(zhì)破壞、減輕骨痛癥狀和治療骨病并發(fā)癥。對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤骨病的治療，指南推薦使用雙膦酸鹽，可以聯(lián)合止痛藥、化療、靶向治療和放射治療合并使用。雙膦酸鹽是焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類(lèi)似物，破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過(guò)酶水解作用而導(dǎo)致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用，還可抑制破骨細(xì)胞成熟、抑制成熟破骨細(xì)胞的功能、抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，并且可抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和黏附于骨基質(zhì)。雙膦酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同，雙膦酸鹽類(lèi)藥物的臨床活性和功效也有所不同。雙膦酸鹽類(lèi)藥物按照分子結(jié)構(gòu)側(cè)鏈的不同分為三代：第一代是簡(jiǎn)單的P-C-P結(jié)構(gòu)，代表藥物是氯屈膦酸鈉；第二代雙膦酸鹽側(cè)鏈含有氨基，代表藥物主要為帕米膦酸二鈉和阿侖膦酸；第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來(lái)膦酸和具有飽和烴鏈的伊班膦酸鈉，作用強(qiáng)度和療效比第二代進(jìn)一步提高。伊班膦酸鈉側(cè)鏈為飽和烴鏈，其分子空間結(jié)構(gòu)相對(duì)較小，因此，腎臟安全性?xún)?yōu)于其它的靜脈用雙膦酸鹽。研究證明：伊班膦酸鈉注射液6mg/天/3-4周靜脈滴注治療多發(fā)性骨髓瘤骨病，無(wú)腎臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)。即使是在高風(fēng)險(xiǎn)的多發(fā)性骨髓瘤患者和嚴(yán)重的腎功能損害的患者，伊班膦酸鈉注射液仍表現(xiàn)出良好的腎臟安全性。腎臟損害是多發(fā)性骨髓瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，大約50%的患者會(huì)發(fā)生腎功能不全，甚至有20%的患者會(huì)發(fā)生進(jìn)行性腎功能衰竭。雙膦酸鹽的腎毒性是多發(fā)性骨髓瘤骨病治療的一個(gè)重要安全考慮。伊班膦酸鈉注射液因其優(yōu)越的腎臟安全性，可能成為多發(fā)性骨髓瘤骨病治療的新選擇，同時(shí)，多發(fā)性骨髓瘤骨病患者盡量避免使用具有腎毒性藥物，以免加重腎臟損傷。參考文獻(xiàn)：1.《多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南》中華血液學(xué)雜志2011年10月第32卷第10期2.《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南》（2020年修訂）

中華內(nèi)科雜志2020年5月第59卷第5期3.

RenalSafetyandPharmacokineticsofIbandronateinMultipleMyelomaPatientsWithorWithoutImpairedRenalFunction

JClinPharmacol2007;47:942-950鼻咽癌骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌（NPC）是中國(guó)南方地區(qū)頭頸癌患者中最常見(jiàn)的一種惡性腫瘤。鼻咽癌患者通常（約53-65%）因腫瘤侵犯顱底或者顱內(nèi)組織而發(fā)生頭痛。在局部進(jìn)展期鼻咽癌患者中，頭痛最常見(jiàn)的原因是腫瘤侵犯了結(jié)構(gòu)，包括斜坡、蝶竇、顱底或咽旁軟組織，神經(jīng)受累可能導(dǎo)致或加重這些癥狀。破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨溶解性破壞已被證明有助于骨癌疼痛的發(fā)生，腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子可進(jìn)一步促進(jìn)破骨細(xì)胞激活，從而形成惡性循環(huán)。局部進(jìn)展期鼻咽癌患者常接收根治性同期放化療，有效緩解頭痛癥狀。但是，在最初診斷和開(kāi)始放療期間，通常有一段比較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，患者的疼痛尤其是頭痛往往不能得到有效控制。嚴(yán)重的頭痛會(huì)大大降低患者的生活質(zhì)量，同時(shí)會(huì)降低患者對(duì)抗癌治療的信心。大約有20%的鼻咽癌患者會(huì)出現(xiàn)全身鎮(zhèn)痛藥無(wú)法緩解的頭痛，甚至患者會(huì)出現(xiàn)劇烈的疼痛。臨床急需一種治療方案或藥物來(lái)治療伴有阿片類(lèi)耐受頭痛的鼻咽癌患者。破骨細(xì)胞促進(jìn)骨吸收和相關(guān)的神經(jīng)損傷是腫瘤患者出現(xiàn)骨痛的主要原因。骨腫瘤相關(guān)疼痛通常選擇雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療。雙膦酸鹽類(lèi)藥物可抑制骨吸收和提高骨密度。尤其第三代雙膦酸鹽-伊班膦酸鈉注射液已發(fā)現(xiàn)能明顯減輕骨痛、減少骨相關(guān)事件（SREs）的發(fā)生，提高腫瘤患者生活質(zhì)量。雙膦酸鹽是焦磷酸鹽分子的穩(wěn)定類(lèi)似物，可以抑制破骨細(xì)胞成熟、抑制成熟破骨細(xì)胞的功能、抑制破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，并且可抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和黏附于骨基質(zhì)。雙膦酸鹽能抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移引起的溶骨性病變、減輕骨吸收、骨痛及骨轉(zhuǎn)移所致的高鈣血癥等骨相關(guān)事件。伊班膦酸鈉腎臟毒性與安慰劑相似，不易引起類(lèi)似唑來(lái)膦酸和帕米膦酸等雙膦酸鹽可能引起的累積劑量腎毒性。在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中，伊班膦酸鈉注射液連續(xù)3天負(fù)荷劑量使用可快速緩解骨轉(zhuǎn)移引起的中重度骨痛。即便是阿片類(lèi)藥物耐受的情況下，伊班膦酸鈉負(fù)荷劑量使用仍可有效緩解骨痛。參考文獻(xiàn)：1、IntJClinExpMed2020;13(7):5092-5099

2、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨骼是乳腺癌最常見(jiàn)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為65-75%，而首發(fā)癥狀為骨轉(zhuǎn)移者占27-50%。研究發(fā)現(xiàn)激素受體陽(yáng)性型乳腺癌更易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移在臨床上多表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)的溶骨性病變，少數(shù)患者表現(xiàn)為溶骨成骨混合性病變。骨轉(zhuǎn)移灶形成的軟組織包塊可對(duì)周?chē)匾窠?jīng)血管形成壓迫，導(dǎo)致肢體局部功能喪失。骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥等骨相關(guān)事件（SREs）的出現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的自主活動(dòng)能力及生存質(zhì)量?！锘驹瓌t：①骨轉(zhuǎn)移的療效評(píng)價(jià)需要結(jié)合患者癥狀、腫瘤標(biāo)記物和影像學(xué)改變等綜合分析，根據(jù)分類(lèi)治療原則決定全身抗腫瘤藥物治療；②合理使用骨改良藥物唑來(lái)膦酸、伊班膦酸、地舒單抗等③手術(shù)治療④局部放療編輯搜圖綜合治療方案（如圖）編輯搜圖骨改良藥物推薦及用法用量雙膦酸鹽類(lèi)藥物按照分子結(jié)構(gòu)側(cè)鏈的不同來(lái)分代，伊班膦酸和唑來(lái)膦酸同為第三代雙膦酸鹽，其中伊班膦酸鈉指南推薦連續(xù)3天負(fù)荷劑量使用，可快速緩解伴有嚴(yán)重疼痛的轉(zhuǎn)移性骨痛。伊班膦酸鈉側(cè)鏈為飽和烴鏈，其分子空間結(jié)構(gòu)相對(duì)較小，腎臟安全性?xún)?yōu)于其它靜脈用雙膦酸鹽。臨床研究顯示：伊班膦酸鈉注射液連續(xù)3天、6mg/天負(fù)荷劑量使用與伊班膦酸鈉注射液6mg/次常規(guī)劑量使用時(shí)，監(jiān)測(cè)腎功能（如尿素氮、尿酸、肌酐等）及尿常規(guī)，發(fā)現(xiàn)兩組患者均未出現(xiàn)明顯腎臟毒性。伊班膦酸鈉注射液連續(xù)3天負(fù)荷劑量用藥方案已廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的嚴(yán)重骨痛，并被多個(gè)指南和專(zhuān)家共識(shí)推薦。伊班膦酸鈉注射液連續(xù)3天負(fù)荷劑量使用能顯著減輕骨痛，止痛起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)，并且可有效減少嗎啡等阿片類(lèi)藥物的用量。同時(shí)，伊班膦酸鈉注射液具備良好的安全性，連續(xù)3天負(fù)荷劑量使用時(shí)，并不會(huì)引起腎臟的毒性反應(yīng)，是治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移引起的嚴(yán)重骨痛的一個(gè)新選擇，可結(jié)合常規(guī)止痛治療應(yīng)用于臨床。參考文獻(xiàn)