抗磷脂綜合癥課件

抗磷脂綜合癥（APS）抗磷脂綜合癥課件1/43主要內(nèi)容APS的概念A(yù)PL的基本特征APS的分類APS的發(fā)病機制APS的流行病學(xué)APS的臨床表現(xiàn)APS的診斷標準APS的治療抗磷脂綜合癥課件2/43一、抗磷脂綜合征的概念抗磷脂綜合癥（AntiphosphlipidSyndrome，APS）是一種抗磷脂抗體（APL）陽性并可導(dǎo)致全身大小血管血栓形成的臨床綜合征。當累及大血管如大動脈和靜脈時，表現(xiàn)為血栓形成或栓塞；當累及小血管如毛細血管、小動靜脈時，則可表現(xiàn)為血栓性微血管病。全身多個臟器包括腎臟均可受累?？沽字C合癥課件3/43二、抗磷脂抗體的基本特征抗磷脂抗體（APL）是一組識別并與磷脂或磷脂結(jié)合蛋白結(jié)合的自身抗體，具有多種不同類型靶抗原。根據(jù)檢測方法不同，抗磷脂抗體有不同的分類方法：1、功能性檢測:狼瘡樣抗凝物質(zhì)（LA）2、免疫學(xué)檢測：抗心磷脂抗體（ACL）抗b2糖蛋白I抗體（Anti-b2GPI）抗磷脂綜合癥課件4/43抗磷脂抗體既能影響促凝途徑也能影響抗凝途徑，詳見下表二、抗磷脂抗體的基本特征抗磷脂綜合癥課件5/43三、抗磷脂綜合癥的分類原發(fā)性抗磷脂綜合征:臨床上原因不明的血栓與習(xí)慣性流產(chǎn)伴抗磷脂抗體（APL）持續(xù)陽性者。繼發(fā)性抗磷脂綜合征:APS可繼發(fā)于多種疾病，但以風濕病為主，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病;病毒感染;其他感染原如支原體、螺旋體、原蟲等感染;腫瘤如淋巴瘤、白血病及各種實體瘤;藥物如氯普嗎嗦、干擾素等?？沽字C合癥課件6/43四、抗磷脂綜合癥的發(fā)病機制目前，抗磷脂綜合癥的發(fā)病機制仍不清楚，主要有以下假說：免疫反應(yīng)機制。前列腺環(huán)素降低引起血栓形成。內(nèi)皮細胞在致病中的作用。血小板在致病中的作用。補體在致病中的作用。凝血系統(tǒng)異常在致病中的作用。b2糖蛋白I在致病中的作用。抗磷脂綜合癥課件7/43（1）免疫反應(yīng)機制APS免疫反應(yīng)的第一步為血循環(huán)中的磷脂結(jié)合蛋白與細胞膜表面帶負電荷的磷脂結(jié)合形成復(fù)合物?；罨难“濉⑹軗p的內(nèi)皮細胞、鐮狀紅細胞、凋亡細胞及氧化的低密度脂蛋白顆粒等表面外側(cè)緣帶負電荷的磷脂暴露，成為aPLs的天然結(jié)合靶點。一旦針對磷脂-磷脂結(jié)合蛋白復(fù)合物的自身免疫反應(yīng)被觸發(fā)，免疫反應(yīng)可擴展至具有抗原特異性的其他未結(jié)合的磷脂或磷脂結(jié)合蛋白?？沽字C合癥課件8/43（2）前列腺環(huán)素降低引起血栓形成有研究表明狼瘡樣抗凝物質(zhì)（LA）可抑制前列腺環(huán)素釋放。前列腺環(huán)素的減少可增加血小板的粘附作用，使血液處于高凝狀態(tài)，但并不是所有有血栓史的患者都有前列腺環(huán)素水平的變化，從而表明該假說有不足之處?？沽字C合癥課件9/43（3）內(nèi)皮細胞在致病中的作用aPL抗體能影響內(nèi)皮細胞功能，從而影響血栓形成的調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C-蛋白S抗凝通路。有研究表明，aPL抗體陽性患者的Ig片斷在體外可抑制血栓形成調(diào)節(jié)蛋白介導(dǎo)的蛋白C活化，對已形成的具有抗凝活性的aPL也有抑制作用?？沽字C合癥課件10/43（4）血小板在致病中的作用血小板在致病中也有一定作用，aPL抗體可與血小板結(jié)合，它們可以使血小板聚集功能異?；蝮w內(nèi)活化障礙，并引起血栓?？沽字C合癥課件11/43（5）補體在致病中的作用抗原-抗體結(jié)合后激活補體系統(tǒng)產(chǎn)生的C5b-9膜攻擊復(fù)合物(MAC)或C5a等同樣可產(chǎn)生類似的級聯(lián)效應(yīng)。aPL通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)(Fc-及C4依賴)，產(chǎn)生的C3a、C5a作用于多種效應(yīng)細胞表面受體，釋放的效應(yīng)因子，包括組織因子(TF)、腫瘤壞死因子(TNF-a)等，引起炎癥細胞募集，進一步誘發(fā)局部的補體旁路活化途徑，促進C3活化、沉積，從而產(chǎn)生更多的C3a、C5a，如此循環(huán)，不斷吸引炎癥細胞的聚集及炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致組織血管損傷?？沽字C合癥課件12/43（6）凝血系統(tǒng)異常在致病中的作用血管內(nèi)皮細胞釋放的血管性假性血友病因子（vWF）抗原在凝血過程中起一定作用，能促進血栓形成。有研究發(fā)現(xiàn)，在aPL抗體陽性患者血清中vWF水平增高，血清補體C1q結(jié)合活性也增高?？沽字C合癥課件13/43（7）b2糖蛋白I在致病中的作用b2糖蛋白I是aPL結(jié)合蛋白，為aPL抗體與磷脂結(jié)合所必需，在某些因素的作用下，磷脂成分移至血小板、內(nèi)皮細胞、滋養(yǎng)層細胞胞膜外層，循環(huán)中的b2糖蛋白I與這些磷脂成分結(jié)合，aPL抗體與b2糖蛋白I結(jié)合，并產(chǎn)生粘附分子，促使產(chǎn)生血栓。aPL抗體可以誘導(dǎo)細胞凋亡，b2糖蛋白I可以促進凋亡?？沽字C合癥課件14/43五、抗磷脂綜合癥的流行病學(xué)健康人群aPLs檢出率很低，aCLs與LAs均不超過5％。APS是SLE病人中常見的臨床表現(xiàn)，SLE患者中aCLs檢出率約12％-30％，LAs約15％-34％。大多數(shù)情況下aCL與LA同時陽性，但受檢測方法敏感性及抗體的靶抗原特異性影響，約25％僅aCL陽性；10％-16％僅LA陽性?？沽字C合癥課件15/43五、抗磷脂綜合癥的流行病學(xué)與其他自身抗體不同，aPLs的檢出率隨年齡增長而增加，約12％正常老年人可以出現(xiàn)IgG或IgM類aCL抗體，合并慢性疾病的老年人檢出率更高。多數(shù)aPLs陽性患者無任何臨床表現(xiàn)。有研究認為aPLs陽性的SLE患者在20年長期隨訪過程中發(fā)展成APS的比率高達50％-70％，但其中仍有30％左右患者在最初7年的隨訪過程中無任何APS相關(guān)血栓事件發(fā)生?？沽字C合癥課件16/43六、抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)血栓形成抗磷脂綜合征主要表現(xiàn)為多發(fā)性血栓癥以中小血管為好發(fā)動靜脈均可形成血栓，尤以靜脈血栓居多，靜脈血栓發(fā)生率70%，動脈血栓30%，動靜脈血栓5%靜脈血栓以深靜脈血栓為多見，尤以下肢靜脈血栓高發(fā)其他還有多種臟器、組織內(nèi)血栓形成血栓形成的臨床表現(xiàn)取決于受累血管的種類、部位和大小，可以表現(xiàn)為單一或多個血管累及抗磷脂綜合癥課件17/43血栓形成及受累器官四肢:動脈閉塞，下肢潰瘍、指端壞死；深靜脈血栓形成，回流受阻。心臟:二尖瓣損害，心絞痛、心肌梗塞。肺：30%的患者并發(fā)肺栓塞，肺動脈高壓與肺血管的微小血栓形成有關(guān)。腦:腦動脈缺血性損害，短暫性腦缺血(TIA)，偏頭痛，癲癇，舞蹈病及癡呆;腦梗塞。腹部血管:腸系膜血栓形成，Budd-Chiari綜合征六、抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)抗磷脂綜合癥課件18/43血栓形成及受累器官腎臟是APS的主要靶器官之一，有腎動脈閉塞、腎靜脈血栓形成、腎梗死和腎血栓性微血管病，表現(xiàn)為惡性高血壓，腎小球腎炎及腎功能衰竭。六、抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)抗磷脂綜合癥課件19/43表2抗磷脂綜合癥腎臟損害相關(guān)的臨床綜合癥六、抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)抗磷脂綜合癥課件20/43表3抗磷脂綜合癥腎臟組織病理學(xué)表現(xiàn)六、抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)抗磷脂綜合癥課件21/43血栓形成及受累器官皮膚:網(wǎng)狀青斑，皮膚潰瘍眼：視網(wǎng)膜動、靜脈血栓形成，可出現(xiàn)一過性黑蒙，嚴重者可導(dǎo)致失明災(zāi)難性抗磷脂綜合征，也叫惡性APS，表現(xiàn)為在短期內(nèi)(不超過1周)同時發(fā)生的至少累及3個不同臟器或系統(tǒng)的APS，并經(jīng)組織病理學(xué)證實一個或一個以上臟器或系統(tǒng)存在小血管閉塞樣改變。

六、抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)抗磷脂綜合癥課件22/43自發(fā)性流產(chǎn)和死胎習(xí)慣性自然流產(chǎn)與胎兒宮內(nèi)死亡是APS的主要特征之一。有人報告，APL陽性的患者未經(jīng)治療時，約70%可發(fā)生自然流產(chǎn)或胎兒宮內(nèi)死亡。因此，將ACL作為預(yù)測自然流產(chǎn)及胎兒宮內(nèi)死亡危險性的指標習(xí)慣性流產(chǎn)的產(chǎn)生，目前認為是APL導(dǎo)致胎盤血栓形成、胎盤梗塞或APL引起胎盤磷脂發(fā)生抗原抗體反應(yīng)以致胎盤發(fā)育不全所致。六、抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)抗磷脂綜合癥課件23/43繼發(fā)性血小板減少20-40%APS患者出現(xiàn)血小板減少，通常呈輕至中度減少，且與其他臨床表現(xiàn)伴隨出現(xiàn)。APS的血小板減少不是原發(fā)于骨髓的造血系統(tǒng)障礙，而主要是血小板破壞增加和血栓性血小板減少。APL與血小板膜磷脂結(jié)合，激活和促進血小板凝集,通過單核-吞噬細胞系統(tǒng)時被破壞增多,從而造成血小板減少。

六、抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)抗磷脂綜合癥課件24/43其它表現(xiàn)自身免疫性溶貧與APL的相關(guān)性很強,在繼發(fā)于SLE的APS更常見。原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。六、抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)抗磷脂綜合癥課件25/43七、抗磷脂綜合征的診斷標準

2006年關(guān)于APS分類修訂標準的國際意見聲明(ICS)提出：診斷APS至少需具備2條臨床診斷標準中的1條，并至少具備3條實驗室診斷標準中的1條，實驗室指標需重復(fù)兩次或兩次以上，間隔至少12周，見下表?？沽字C合癥課件26/43八、抗磷脂綜合征的治療APS的治療目前尚無令人滿意的方案。對于繼發(fā)性APS應(yīng)該積極治療原發(fā)病。由于原發(fā)性APS的發(fā)病機制未明確，目前治療APS的目的主要是防止血栓形成，阻止習(xí)慣性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)死亡的發(fā)生。在血栓形成的急性期進行抗栓、抗凝治療已成共識，然而在預(yù)防血栓形成及再栓塞的治療方面仍有許多不同觀點。

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治療原發(fā)病預(yù)防血栓形成血栓形成的治療血栓形成的急性期治療預(yù)防再栓塞4妊娠期治療5血小板減少的治療6惡性抗磷脂綜合征的治療八、抗磷脂綜合征的治療抗磷脂綜合癥課件28/43抗磷脂抗體綜合征可繼發(fā)于許多疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、病毒感染、腫瘤等，應(yīng)首先積極治療原發(fā)病。根據(jù)原發(fā)病的性質(zhì)及患者具體臨床情況酌情使用糖皮質(zhì)激素、細胞毒藥物、血漿置換、靜脈輸注免疫球蛋白等免疫治療手段。如伴有SLE或LN者應(yīng)用激素及環(huán)磷酞胺，伴嚴重血小板減少者可應(yīng)用激素，必要時應(yīng)用丹那唑、靜脈輸注免疫球蛋白及血漿置換；伴溶血性貧血也需用激素和免疫抑制劑。

（1）治療原發(fā)病抗磷脂綜合癥課件29/43

（2）預(yù)防血栓形成對于無臨床癥狀的APL陽性患者是否需要治療有爭議。只有接近10%的APL陽性者會最終發(fā)生血栓，因此，一般認為對APL持續(xù)陽性，但無任何癥狀者不需要進行預(yù)防性抗凝治療。但有學(xué)者主張，對于具有高滴度APL(尤其是IgG和IgM型者)或經(jīng)篩選實驗和確診實驗證實狼瘡抗凝物者，以及有手術(shù)、妊娠等誘發(fā)血栓因素存在者，應(yīng)進行抗凝治療，以預(yù)防血栓發(fā)生。多推薦應(yīng)用小劑量抗血小板聚集劑如阿司匹林。目前推薦劑量國外為150-350mg/d，國內(nèi)為80mg/d?？沽字C合癥課件30/43

（2）預(yù)防血栓形成有學(xué)者發(fā)現(xiàn)羥氯喹可減少APL的生成，有抗血小板聚集作用，所以羥氯喹對預(yù)防血栓形成有一定作用。因此主張對于有高滴度APL的無癥狀系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，可以長期應(yīng)用羥氯喹。羥氯喹最大劑量為400mg/d，維持量200mg/d。對于原發(fā)性APL陽性者，目前尚無明確證據(jù)證明應(yīng)用免疫抑制劑可以預(yù)防血栓栓塞的發(fā)生?？沽字C合癥課件31/43

血栓形成的治療可分為：急性期治療預(yù)防再栓塞治療急性期治療一般采用常規(guī)抗栓治療，包括：促進纖溶抗凝必要時外科取栓（3）血栓形成的治療抗磷脂綜合癥課件32/43

常用纖維蛋白溶解劑包括組織型纖溶酶原激活劑(tPA)，參考劑量為tPA10-100mg

尿激酶(uK)，參考劑量為uK60萬-345萬u

鏈激酶(SK)，參考劑量為SK15萬-150萬u

其給藥方法有靜脈內(nèi)滴注法和選擇性血管內(nèi)給藥兩種維持纖維蛋白原(Fg)在1.2-1.5g/L,

凝血酶時間(TT)在正常對照的1.5-2.5倍，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)在300-400mg/dl（3）血栓形成的急性期治療抗磷脂綜合癥課件33/43

（3）血栓形成的急性期治療常用的抗凝治療為肝素加口服抗凝劑（華法令）多用在溶栓治療之后常用的有肝素和低分子肝素（LMWH）肝素是未分層的混合物，相對分子量為3000-57000低分子肝素是指用化學(xué)和酶學(xué)方法將肝素裂解并提純的一組相對分子量在4000-6000的葡糖胺抗磷脂綜合癥課件34/43

（3）血栓形成的急性期治療LMWH與肝素相比有以下特點：①半衰期長，肝素為0.4-2.5h,而LMWH是它的2倍②抗血栓的作用強,而抗凝的作用弱③對血小板作用?、懿灰滓鸸琴|(zhì)疏松LMWH皮下注射，每日1-2次，0.3-0.4ml肝素用量在10,000-30,000u/24h，間歇靜脈注射或持續(xù)靜脈滴注同時進行實驗室監(jiān)測，使APTT較正常對照延長1.5-2.5倍或TT保持在正常值的1.5-2.0倍為標準

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（3）血栓形成的急性期治療口服抗凝劑多選用華法令其為維生素K拮抗劑，可使依賴維生素K的凝血因子合成受阻，因其發(fā)揮活性較慢，因此在急性血栓栓塞性疾病早期均以肝素為先導(dǎo)，使達到肝素化，繼而或同時服用華法令首劑5-20mg，次日1/2-2/3量，繼之按PT維持在正常的1.5-2.0倍(25-30s)，國際正?；?INR)在2.0-3.0之間進行調(diào)整，肝素與華法令交接時需兩者重疊3-5天?？沽字C合癥課件36/43

（3）血栓形成的急性期治療抗凝治療過程中應(yīng)密切觀察有無出血發(fā)生，一旦發(fā)生應(yīng)即終止治療。由肝素引起者，用等量魚精蛋白靜脈滴注。華法令引起者，給予維生素K,20mg靜脈注射?？沽字C合癥課件37/43

APL陽性患者血栓復(fù)發(fā)的危險性較高長期口服抗凝劑為首選治療方法主要藥物為華法令或加用小劑量阿司匹林監(jiān)測INR，對動脈血栓應(yīng)控制在2.5-3.0

靜脈血栓則宜在2.0-3.0（3）預(yù)防再栓塞抗磷脂綜合癥課件38/43

（4）妊娠期治療APS孕婦應(yīng)按以下情況處理：①既往無流產(chǎn)史，或妊娠