藥物化學(xué)課件

藥物化學(xué)

MedicinalChemistry課程性質(zhì)《藥物化學(xué)》是高職藥學(xué)專業(yè)的一門重要的專業(yè)基礎(chǔ)課程。其主要內(nèi)容包括化學(xué)藥物的結(jié)構(gòu)、制備方法、理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)代謝及尋找新藥的基本途徑等。本課程的學(xué)習(xí)對(duì)全面掌握藥學(xué)專業(yè)知識(shí)有承前啟后的重要作用，是藥用基礎(chǔ)化學(xué)與藥劑學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等應(yīng)用學(xué)科之間的橋梁。執(zhí)業(yè)藥師資格考試

專科生畢業(yè)后工作五年可考

法規(guī) 100分 綜合 100分

專業(yè)知識(shí)一100分專業(yè)知識(shí)二100分

藥物化學(xué)40分藥物分析40分 藥劑學(xué)60分藥理學(xué)60分1.初級(jí)藥師:

基礎(chǔ)知識(shí)：藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)、藥物分析；

相關(guān)專業(yè)知識(shí)：藥事管理與藥事法規(guī)、藥劑學(xué)、生物藥劑學(xué)；

專業(yè)知識(shí)：藥理學(xué)；

專業(yè)實(shí)踐能力：醫(yī)院藥學(xué)。

2.中級(jí)主管藥師:基礎(chǔ)知識(shí)：藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)、藥物分析和計(jì)算機(jī)；

相關(guān)專業(yè)知識(shí)：藥事管理與法規(guī)、藥劑學(xué)；

專業(yè)知識(shí)：藥理學(xué)；

專業(yè)實(shí)踐能力：藥學(xué)。初級(jí)藥士、藥師和中級(jí)主管藥師技術(shù)資格考試本課程的任務(wù)使學(xué)生具備高職高專藥學(xué)專門人才所必須的藥物化學(xué)的基本理論、基本知識(shí)和基本技能，形成良好的職業(yè)素質(zhì)，為有效合理使用現(xiàn)有化學(xué)藥物提供化學(xué)基礎(chǔ)理論知識(shí)，為學(xué)生學(xué)習(xí)相關(guān)專業(yè)知識(shí)和職業(yè)技能、適應(yīng)職業(yè)變化和繼續(xù)學(xué)習(xí)的能力奠定基礎(chǔ)。課程任務(wù)能力目標(biāo)：1、熟練掌握藥物化學(xué)的基本操作技能，通過藥物的性質(zhì)實(shí)訓(xùn)、穩(wěn)定性實(shí)訓(xùn)和合成實(shí)訓(xùn)，培養(yǎng)學(xué)生的動(dòng)手能力以及觀察分析和解決實(shí)際問題的能力。2、學(xué)會(huì)應(yīng)用藥物理化性質(zhì)解決藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗(yàn)、貯存保管及臨床使用等問題。知識(shí)目標(biāo)：1、熟悉常用藥物的法定名稱（商品名稱）、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、主要用途和貯存原則。2、掌握常用藥物的發(fā)展概況、結(jié)構(gòu)類型；熟悉重要化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的構(gòu)效關(guān)系；熟悉部分典型藥物的合成路線；熟悉藥物的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)、化學(xué)穩(wěn)定性、作用特點(diǎn)之間的關(guān)系。3、了解新藥研究、藥物新進(jìn)展、藥物體內(nèi)代謝的基本知識(shí)。素質(zhì)目標(biāo)：樹立質(zhì)量第一的觀念和藥品安全意識(shí)，具有理論聯(lián)系實(shí)際、實(shí)事求是的工作作風(fēng)和科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)墓ぷ鲬B(tài)度。具有良好的職業(yè)道德和行為規(guī)范?？己祟愋停簩?shí)行過程考評(píng)與期末考評(píng)相結(jié)合的綜合評(píng)定方法計(jì)分辦法：過程考評(píng)（項(xiàng)目考評(píng)）40分（其中：平時(shí)表現(xiàn)10分；作業(yè)10分；實(shí)踐課測(cè)試20分）；期末考評(píng)（卷面考評(píng)）60分考核方式第一章緒論

學(xué)習(xí)要求授課內(nèi)容學(xué)習(xí)小結(jié)重點(diǎn)難點(diǎn)藥物化學(xué)是藥學(xué)專業(yè)的一門重要專業(yè)基礎(chǔ)課程。本章將概括介紹藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容與任務(wù)、藥物化學(xué)發(fā)展概況、藥物質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥物名稱表示方法等基本知識(shí)；明確學(xué)習(xí)目的和學(xué)習(xí)重點(diǎn)。

學(xué)習(xí)要求掌握藥物、化學(xué)藥物、雜質(zhì)的含義熟悉藥物化學(xué)研究?jī)?nèi)容、任務(wù)、藥物質(zhì)量及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)熟悉雜質(zhì)來源及危害、化學(xué)藥物名稱表示方法了解藥物化學(xué)近代發(fā)展概況明確學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的目的和任務(wù)樹立藥品質(zhì)量第一觀念和藥品安全意識(shí)重點(diǎn)難點(diǎn)重點(diǎn)藥物化學(xué)研究?jī)?nèi)容、任務(wù)藥物質(zhì)量及藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；雜質(zhì)含義、來源、危害難點(diǎn)藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容、藥物的質(zhì)量評(píng)定授課內(nèi)容一、藥物化學(xué)的內(nèi)容與任務(wù)二、藥物化學(xué)的發(fā)展概況三、藥物的質(zhì)量四、化學(xué)藥物的名稱一、藥物化學(xué)的內(nèi)容與任務(wù)（一）什么是藥物含義：根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第一百零二條關(guān)于藥品的定義：藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

牢固樹立藥品“質(zhì)量第一”觀念化學(xué)試劑≠藥品案例：“齊二藥”假藥案件（導(dǎo)致11人死亡）在重癥監(jiān)護(hù)室的病人用工業(yè)試劑代替藥品生產(chǎn)假藥天然藥物中藥材、中成藥等生物藥物預(yù)防疫苗、干擾素等按照功能分類：診斷藥、治療藥、預(yù)防藥等按照藥理作用分類：鎮(zhèn)痛藥、抗菌藥、抗腫瘤藥等按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類藥物的分類按照來源和性質(zhì)分化學(xué)藥物合成藥、抗生素等化學(xué)藥物具有預(yù)防、治療、緩解和診斷疾病，調(diào)節(jié)機(jī)體功能的作用，具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)、低相對(duì)分子質(zhì)量（100-500）的化合物。來源包括化學(xué)合成、天然藥物提取分離、微生物發(fā)酵等。嗎啡：分子量為285.34，白色有絲光針狀結(jié)晶或粉末，比旋度－110.0°至－115.0°。諾氟沙星：分子量319.24。類白色至淡黃色結(jié)晶性粉未；無(wú)臭，味微苦。熔點(diǎn)218～224℃。

（三）藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容

研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、制備方法、構(gòu)效關(guān)系、體內(nèi)代謝、作用機(jī)制以及尋找新藥途徑與方法的一門綜合性學(xué)科。

英文：medicinalchemistry藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容研究化學(xué)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、制備原理及合成路線；研究化學(xué)藥物與生物體相互作用的方式（作用機(jī)制），藥物結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系）等；藥物體內(nèi)代謝過程及代謝產(chǎn)物等；基于生命科學(xué)揭示潛在的藥物靶點(diǎn)，參考其內(nèi)源性配體或已知活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特征，設(shè)計(jì)新的活性化合物，尋找和發(fā)現(xiàn)新藥.藥物化學(xué)的任務(wù)1.為有效利用現(xiàn)有化學(xué)藥物提供理論基礎(chǔ)3.尋求優(yōu)良新藥，探索研究開發(fā)新藥的途徑與方法2.為化學(xué)藥物的生產(chǎn)提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝研究藥物理化性質(zhì)、體內(nèi)代謝變化規(guī)律等，為制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、劑型設(shè)計(jì)和藥物合理應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。研究化學(xué)藥物的合成原理和路線，選擇和設(shè)計(jì)適合我國(guó)國(guó)情的生產(chǎn)工藝條件，提高合成設(shè)計(jì)水平。通過多種途徑和方法來尋找、發(fā)現(xiàn)具有研究開發(fā)前景的先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，創(chuàng)造出療效好、毒副作用小的新藥。藥物化學(xué)的任務(wù)課堂活動(dòng)抗生素類藥物青霉素鈉結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，為什么在臨床上使用時(shí)不能口服，而只能制成注射用無(wú)菌粉末？青霉素結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，在酸、堿條件下或β-內(nèi)酰胺酶存在下，均易發(fā)生β-內(nèi)酰胺開環(huán)反應(yīng)而失去抗菌活性。藥物化學(xué)的任務(wù)難點(diǎn)釋疑通過各種途徑或方法得到的具有一定生物活性的化合物，可以用來作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造的模型，進(jìn)一步優(yōu)化獲得預(yù)期藥理作用的藥物。紅霉素不耐酸，有苦味先導(dǎo)化合物琥乙紅霉素耐酸，無(wú)味二、藥物化學(xué)發(fā)展史

人類應(yīng)用礦物、植物和動(dòng)物等天然物質(zhì)防治疾病的歷史可追溯至數(shù)千年前，早期應(yīng)用的化學(xué)藥物是從礦物、植物、動(dòng)物等天然物中提煉出來的。19世紀(jì)以來，以近代醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)的發(fā)展和化學(xué)工業(yè)的建立為基礎(chǔ)，藥物化學(xué)發(fā)展經(jīng)歷了由低級(jí)到高級(jí)，由經(jīng)驗(yàn)性的試驗(yàn)到科學(xué)合理設(shè)計(jì)的發(fā)展過程的以下三個(gè)階段：1802古柯葉可卡因1805罌粟花嗎啡19世紀(jì)藥物化學(xué)發(fā)展史德國(guó)科學(xué)家，獲1908年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1908年，保羅·埃爾利希對(duì)幾百個(gè)新合成的有機(jī)砷化合物進(jìn)行了篩選，最后確定第606個(gè)化合物具有抗梅毒活性。第一個(gè)化學(xué)治療藥“六〇六”胂凡鈉明的發(fā)明者，開創(chuàng)了化學(xué)治療的先河，被公認(rèn)為化學(xué)療法之父。保羅·埃爾利希（PaulEhrlich）1908年藥物化學(xué)發(fā)展史1935Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息的紅色染料可以使鼠、兔不受鏈球菌和葡萄球菌的感染，后發(fā)現(xiàn)百浪多息在體內(nèi)代謝產(chǎn)生了對(duì)氨基苯磺酰胺?；前奉愃幬锏陌l(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了藥物體內(nèi)代謝產(chǎn)物作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)新藥的先例，并形成了抗代謝學(xué)說。百浪多息1935年藥物化學(xué)發(fā)展史藥物化學(xué)發(fā)展史

青霉素的發(fā)現(xiàn)是20世紀(jì)藥物化學(xué)最突出的成就之一。1928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明（Fleming）(左上)發(fā)現(xiàn)了青霉素的抑菌作用。1938年，弗洛里（Florey，英國(guó)）（左中）與錢恩（Chain，英國(guó)）（左下）兩人重新研究，1940年得到藥物結(jié)晶，1941年成功地進(jìn)行臨床試驗(yàn)，1943年進(jìn)行工業(yè)合成生產(chǎn)。青霉素開創(chuàng)了抗生素研究的新紀(jì)元，開創(chuàng)了一個(gè)在接下來的幾十年抗菌藥物飛速發(fā)展的新時(shí)代，在細(xì)菌感染性疾病的治療中發(fā)揮了重要作用，挽救了無(wú)數(shù)人的生命。由于在青霉素研究上的杰出貢獻(xiàn)，F(xiàn)leming、Florey和Chain贏得了1945年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。藥物化學(xué)發(fā)展史反應(yīng)停事件

1957年10月，西德一家制藥廠生產(chǎn)的安眠藥沙利度胺（又稱反應(yīng)停）因?yàn)槟苡行p輕婦女懷孕初期的惡心嘔吐等不適癥狀，上市后風(fēng)靡歐洲各國(guó)和日本等國(guó)家，被廣泛應(yīng)用于治療妊娠反應(yīng)，投入使用不久，全球先后誕生了一萬(wàn)多名由沙利度胺造成的“海豹畸形嬰兒”。

藥物化學(xué)發(fā)展史案例分析沙利度胺作為一個(gè)手性化合物，其R-（+）構(gòu)型具有抑制妊娠反應(yīng)活性，而S-（-）構(gòu)型有致畸性，可選擇性地作用于胚胎，對(duì)胎兒的致畸作用可高達(dá)50%一80%，在妊娠第3-8周服用，其后代畸形發(fā)生率可高達(dá)100%，對(duì)人胚胎的致畸劑量為1毫克/千克。沙利度胺事件堪稱化學(xué)藥物發(fā)展史上的悲劇和最大的藥物災(zāi)難，給全世界敲響了藥品安全的警鐘。設(shè)計(jì)階段1990‘s--1960-70‘sβ受體阻滯劑H2受體拮抗劑

1970-80‘s鈣通道拮抗劑多種酶抑制劑1980-90‘sACEI血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

基因工程、生物技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、組合化學(xué)、高通量篩選技術(shù)等發(fā)現(xiàn)新藥20世紀(jì)50年代以后，隨著生物學(xué)科和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)蛋白質(zhì)、酶、受體、離子通道的性能和作用有了更深的研究。在此基礎(chǔ)上發(fā)展起來了酶抑制劑、受體調(diào)控劑和離子通道調(diào)控劑類藥物。藥物化學(xué)發(fā)展史藥物先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾體外動(dòng)物模型進(jìn)行初篩臨床試驗(yàn)進(jìn)一步藥效學(xué)試驗(yàn)進(jìn)一步藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)有有機(jī)化合物（染料、植物提取物）新化合物的設(shè)計(jì)及合成傳統(tǒng)的新藥研究開發(fā)示意圖基因治療藥物現(xiàn)代新藥設(shè)計(jì)基于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計(jì)基于藥物作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)：指依據(jù)生命科學(xué)研究中所揭示的包括酶、受體、離子通道、核酸等潛在的藥物作用靶點(diǎn)，以及對(duì)其結(jié)構(gòu)、功能的深入了解，并參考其內(nèi)源性配體或天然底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征來量體裁衣地設(shè)計(jì)新的藥物分子，從而發(fā)現(xiàn)選擇性作用于靶點(diǎn)的新藥。藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)新靶標(biāo)化合物庫(kù)藥物化學(xué)化學(xué)合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)藥物設(shè)計(jì)

高通量篩選先導(dǎo)化合物候選化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化基因組蛋白質(zhì)組生物信息學(xué)靶點(diǎn)確認(rèn)篩選方法研究合成化合物天然產(chǎn)物及組分微生物代謝產(chǎn)物肽類及其他生物技術(shù)來源樣品篩選新藥發(fā)現(xiàn)研究示意圖藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)創(chuàng)新藥物研究是化學(xué)、生物學(xué)、計(jì)算機(jī)及信息科學(xué)等多學(xué)科交叉、高新技術(shù)互相滲透的非常復(fù)雜的研究體系。新靶標(biāo)研究新藥發(fā)現(xiàn)研究藥物開發(fā)研究新靶標(biāo)新藥候選物新藥新基因/新功能靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)靶標(biāo)確證先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床研究功能基因研究市場(chǎng)藥物化學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)據(jù)報(bào)道，開發(fā)一個(gè)新藥成本為8-9億美元，歷時(shí)10-12年，平均7000個(gè)化合物只有21個(gè)能進(jìn)入臨床前試驗(yàn)，其中只有7個(gè)進(jìn)入一期臨床，3個(gè)進(jìn)入三期臨床，最終只有1個(gè)能夠上市。候選物候選物化合物篩選I期試驗(yàn)

II期試驗(yàn)III期試驗(yàn)化合物新藥5億美元，10～15年

目前已有6000多種化學(xué)實(shí)體用于疾病的防治，多種疾病得到控制，但尚有心腦血管疾病、惡性腫瘤、免疫缺損，精神和遺傳性疾病，老年病等尚沒有或缺少有效藥物，藥物化學(xué)仍面臨著挑戰(zhàn)和機(jī)遇。

藥物化學(xué)面臨的挑戰(zhàn)我國(guó)藥物化學(xué)的發(fā)展，目前能生產(chǎn)原料藥1000余種，但絕大多數(shù)是仿制國(guó)外的產(chǎn)品。1993年1月起我國(guó)開始實(shí)施藥品專利法，藥品生產(chǎn)開始從仿制轉(zhuǎn)向創(chuàng)新。面對(duì)的挑戰(zhàn)-代謝疾病和老年性疾病我國(guó)藥物化學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀50年代主要發(fā)展了抗生素類、磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗結(jié)核藥、維生素類等藥物；60年代主要發(fā)展了計(jì)劃生育藥、甾體激素藥。70—80年代在半合成青霉素和頭孢菌素類抗生素、抗腫瘤藥、心血管藥、消化系統(tǒng)藥和喹諾酮類抗菌藥方面有了很大發(fā)展。80年代以后我國(guó)制藥工業(yè)開始從單純?cè)纤幭蛟纤帯苿┮惑w化生產(chǎn)發(fā)展，目前已成為我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分?，F(xiàn)在我國(guó)已能生產(chǎn)24大類化學(xué)原料藥近1500種，年產(chǎn)量42萬(wàn)噸，已成為世界第二大原料藥生產(chǎn)國(guó)。我國(guó)藥物化學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀

我國(guó)科學(xué)家在1971年首次從植物黃花蒿中提取分離得到具有倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的新型抗瘧藥青蒿素，為速效、高效、低毒抗瘧藥，以青蒿素為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到蒿甲醚和青蒿琥酯，抗瘧活性均超過青蒿素。青蒿素類系列藥物的成功開發(fā)為抗瘧藥的研究開辟了新的領(lǐng)域，我國(guó)抗瘧藥的研究已居于世界領(lǐng)先地位?？茖W(xué)家屠呦呦因發(fā)現(xiàn)青蒿素獲2011年拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。知識(shí)鏈接化學(xué)藥物的名稱化學(xué)藥物的名稱化學(xué)名商品名通用名列入國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱為藥品通用名稱，又稱為藥品法定名稱，中國(guó)藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱。藥物的化學(xué)名是根據(jù)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行命名而得，它以藥物的化學(xué)