細(xì)菌耐藥趨勢(shì)及合理使用抗菌藥物的策略

細(xì)菌耐藥趨勢(shì)及合理使用抗菌藥物的策略倪語(yǔ)星博士、教授、博導(dǎo)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科主任醫(yī)院感染控制辦公室主任TEL：64370045-665541In1929Flemingsaid: "Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops.Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder-dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon-lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant."

關(guān)鍵詞：抗微生物藥物耐藥耐藥的影響住院時(shí)間延長(zhǎng)死亡率增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加經(jīng)驗(yàn)治療的選擇全球的GNB耐藥問(wèn)題1、氟喹諾酮的耐藥2、產(chǎn)酶：從廣譜到超廣譜，從醫(yī)院到社區(qū)2000以前：TEM/SHV，Kleb，引起NI；目前：CTX-M，ECO，NI~CI，UTI，菌血癥3、MDR和PDR的非發(fā)酵菌4、新抗菌藥物的開(kāi)發(fā)相對(duì)匱乏一、細(xì)菌耐藥趨勢(shì)

（一）瑞金醫(yī)院2005年住院患者

GN耐藥性分析05Eco96705Kpn41404Ecl10405Pae442（二）全國(guó)監(jiān)測(cè)資料

（針對(duì)革蘭陰性桿菌）1994~2003歷年收集革蘭陰性菌株strains

Percentagesusceptibility

Gram-negativeisolates,20031994-2003間1868株大腸桿菌的總體敏感率

（NPRS）

Percentageofsusceptibility

E.coli,20031994-2003間1409株肺炎克雷伯菌的總體敏感率

（NPRS）

Percentageofsusceptibility

K.pneumoniae,20031994-2003間902株陰溝腸桿菌的總體敏感率

（NPRS）

Percentageofsusceptibility

E.cloacae,20031994-2003年2464株綠膿桿菌總體敏感率

（NPRS）

Percentagesusceptibility

P.aeruginosa,2003二、細(xì)菌獲得耐藥性的條件存在耐藥機(jī)制（天然、突變、獲得）抗菌藥物的選擇作用耐藥突變株的播散MRSA的發(fā)生率與三代頭孢使用量的關(guān)系美國(guó)，紐約大量使用亞安培南的后果?P<0.001

??P<0.05RahalJJ,etal.JAMA1998;280:1233

19951996多耐藥的肺炎克雷伯菌80變化%頭孢菌素類(lèi)（克）55581106

-80?亞胺培南（克）197474

+141??耐頭孢他定的肺炎克雷伯菌15084

-44?每1,000住院日0.750.48

-36亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌

67113

+69??亞胺培南的使用與銅綠假單胞菌耐藥的相關(guān)性研究LepperPM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:2920-2925.耐藥發(fā)生率和氟喹諾酮類(lèi)使用量的關(guān)系YearsNeuhauserMMetal.JAMA2003;289:885-888附加損害!關(guān)鍵詞：“抗菌治療的附加損害”“附加損害”一詞指的是抗菌治療引起的生態(tài)學(xué)不良反應(yīng):選擇出耐藥菌株，出現(xiàn)不希望的發(fā)展:如耐藥菌的定殖或感染。PatersonDLetalClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.對(duì)抗生素耐藥菌的選擇作用使用頭孢菌素和喹諾酮導(dǎo)致的“附加損害”藥物種類(lèi)，選擇的病原體第三代頭孢菌素耐萬(wàn)古霉素的腸球菌(VRE)產(chǎn)超廣譜?-內(nèi)酰胺酶的克雷白菌耐?-內(nèi)酰胺類(lèi)的不動(dòng)桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類(lèi)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，耐碳青霉烯的非發(fā)酵菌，包括銅綠假單胞菌引自

PatersonDLClinInfectDis2004;38(Suppl4):S341–S345.耐藥是選擇出來(lái)的敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株藥物治療SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800給予抗菌治療后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來(lái)在治療過(guò)程中耐藥成為臨床表現(xiàn)耐藥的克隆在過(guò)去曾是敏感的菌落中生長(zhǎng)共選擇的一般機(jī)制對(duì)X敏感

(MIC<8mcg/ml)對(duì)X耐藥(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML對(duì)Y耐藥

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在著自發(fā)的突變菌株（同時(shí)對(duì)X和Y抗生素耐藥）給予X抗菌素后，因?yàn)槊舾芯甑南嗬^死亡，突變菌株被選擇出來(lái)耐藥的克隆繁殖并成為臨床表現(xiàn)，同時(shí)對(duì)X和Y耐藥，即使沒(méi)有使用Y抗菌素三代頭孢菌素過(guò)量使用------ESBLs－大腸桿菌，肺克，其他腸桿菌科MRSA－甲氧西林耐藥金葡菌VRE－萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌減少抗生素使用以減少耐藥

優(yōu)化抗生素使用以減少耐藥

三、合理使用抗菌藥物的策略處方干預(yù)

（一）減少抗生素整體用量規(guī)范使用指南咨詢(xún)專(zhuān)家抗生素的廣泛應(yīng)用

臺(tái)灣,2001年以前社區(qū)抗生素的廣泛應(yīng)用65.4%用于呼吸道感染（RTI）:1/3用于急性上呼吸道感染（URTI）醫(yī)院外科預(yù)防的不合理應(yīng)用

(使用時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間)ICUs內(nèi)的廣泛應(yīng)用農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)的廣泛應(yīng)用耐萬(wàn)古霉素腸球菌VRE,環(huán)丙沙星耐藥的沙門(mén)菌

HsuehPRetal.MicrobialDrugResist2001;7:373-82.LuhKTetal.AntimicrobAgentsChemother2000;44:3374-80.LiuYC.Lancet1999;354:1360.ChiuCHetal.NEnglJMed2002;346:413-9. McDonaldLCetal.JFormosMedAssoc2001;100:5-13. McDonaldLCetal.JMicrobiolImmunolInfect2001;34:97-102.

耐藥控制策略

臺(tái)灣疾控中心：COA-2001從非處方藥品清單中剔除Antibiotic在上呼吸道感染URTI中控制使用外科預(yù)防的合理應(yīng)用Antibioticinterventioninhospitalsettings減少動(dòng)物應(yīng)用我國(guó)政策非處方→處方醫(yī)保限制處方限制抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則督察醫(yī)藥分離？（二）替換抗菌藥物以減少耐藥替換抗菌藥物使用低耐藥傾向的藥物使用順序在個(gè)體中在病房中（多樣化選擇vs輪換使用)理想的替換抗菌藥物的條件：考慮療效問(wèn)題替換抗菌藥物一定是有效的考慮耐藥問(wèn)題不引起自身耐藥不引起其它抗菌藥物的耐藥（附加損害）抗生素干預(yù)策略

(Antibioticsintervention)定義：針對(duì)一定范圍內(nèi)出現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的爆發(fā)流行，以治療耐藥菌感染、控制耐藥菌流行為目的，策略性選擇抗感染用藥方案。步驟：減少三代頭孢菌素的使用預(yù)防并減少ESBLs發(fā)生預(yù)防并減少耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE)發(fā)生替代三代頭孢菌素用于進(jìn)行抗生素干預(yù)藥物選擇：對(duì)主要耐藥細(xì)菌有效目的不同，選用藥物不同。如針對(duì)ESBLS、AmpC等不同目的選擇對(duì)應(yīng)藥物。不應(yīng)誘導(dǎo)出其他耐藥菌已證實(shí)的治療各種感染臨床療效和安全性臨床干預(yù)有效的依據(jù)抗生素干預(yù)(替代三代頭孢)用藥后的結(jié)果哌拉西林/他唑巴坦頭孢吡肟亞胺培南抗菌譜廣，包括厭氧菌，腸球菌，難辨梭菌較廣，對(duì)厭氧菌，腸球菌和難辨梭菌無(wú)效廣，包括厭氧菌腸球菌和難辨梭菌對(duì)厭氧菌活性+++--+++對(duì)ESBL活性++--+++對(duì)綠膿桿菌活性+++++++臨床療效中-重度感染中-重度感染重度感染抗生素干預(yù)使用文獻(xiàn)報(bào)道+++++抗生素干預(yù)使用后結(jié)果降低ESBL，VRE,MRSA,CD發(fā)生率，同時(shí)恢復(fù)三代頭孢敏感性，藥物本身耐藥率不升高**降低ESBL發(fā)生率，恢復(fù)三代頭孢敏感性,但引起VRE顯著上升***降低ESBL發(fā)生率，但耐亞胺培南綠膿桿菌和耐亞胺培南鮑曼不動(dòng)桿菌爆發(fā)**Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37**Smith,etal.1999(Chest)***KerryM.Empey,etal,Pharmacotherapy22(1):81-87,2002

Rahal,etalJAMA(1998)280:1233-37紐約M.C.Queens醫(yī)院：1995-96抗生素干預(yù)結(jié)果2004年最新抗生素干預(yù)試驗(yàn)報(bào)道阿根廷的一家250張病床的教學(xué)醫(yī)院試驗(yàn)時(shí)間為2002年7月–2003年6月第一階段為“基線(xiàn)期”，2002年7-12月，主要使用廣譜頭孢菌素(頭孢他啶)作為經(jīng)驗(yàn)用藥第二階段為“干預(yù)期”，由藥房控制，幾乎全部廣譜頭孢菌素(頭孢他啶)被哌拉西林/他唑巴坦所替代觀察2階段間的藥物用量差異與耐藥菌發(fā)生率間的差異與相關(guān)性CarlosBantar,etal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2004Feb.48(2):392-395試驗(yàn)背景2004年最新抗生素干預(yù)試驗(yàn)報(bào)道-試驗(yàn)結(jié)果CarlosBantar,etal,AntimicrobialAgentsandChemotherapy,2004Feb.48(2):392-395項(xiàng)目抗生素干預(yù)前(02年7-12月)抗生素干預(yù)后(03年1-6月)P值頭孢他啶用量(DDD/1000住院日)17.731.14P<0.0001哌拉西林/他唑巴坦用量(DDD/1000住院日)030.57P<0.0001碳?xì)涿赶╊?lèi)用量(DDD/1000住院日)1.912.49P>0.05萬(wàn)古霉素用量(DDD/1000住院日)8.359.83P>0.05產(chǎn)ESBL肺克分離率(%)68.437.5P=0.012耐頭孢他啶奇異變形桿菌分離率(%)57.929.4P=0.012Pena,etal,AntimocrobAgentsChemother1998;42:53-8西班牙巴塞羅那Bellvitge醫(yī)院

抗生素干預(yù)策略的成效93年1~8月ESBLs日益嚴(yán)重93年9月減少三代頭孢菌素使用增加亞胺培南的使用94年1月特治星加入干預(yù)，與亞胺培南同時(shí)使用94年5月開(kāi)始增加特治星用量，同時(shí)減少亞胺培南和三代頭孢使用后，ESBLs發(fā)生率才開(kāi)始明顯下降克里夫蘭退役老兵醫(yī)院抗生素干預(yù)結(jié)果RiceLetal.ClinInfectDis1996;23:118-24RiceL.Pharmacotherapy1999;19(8Pt2):120S-128S耐藥率(%)抗生素用量(g)多重耐藥肺炎克氏菌的爆發(fā)流行醫(yī)院A慢性病患者，長(zhǎng)期留置尿管醫(yī)院B急性病患者，尤其是實(shí)體器官移植病房PFGE醫(yī)院A為單克隆株醫(yī)院B為多克隆株P(guān)attersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458Dr.Patterson進(jìn)行的抗生素干預(yù)試驗(yàn)干預(yù)措施醫(yī)務(wù)人員的宣教上級(jí)醫(yī)生查房?jī)?nèi)科大查房減少頭孢他啶的使用能夠降低多重耐藥肺炎克氏菌的感染不實(shí)行限制抗生素的政策強(qiáng)調(diào)感染控制措施接觸隔離對(duì)尿或糞便培養(yǎng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)(醫(yī)院A)PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458Dr.Patterson進(jìn)行的抗生素干預(yù)試驗(yàn)抗生素使用與耐藥性:醫(yī)院APattersonJetal.InfectControlHospEpidemiol2000;21:455-4589798InterventionPattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology,2000;21:455-458抗生素使用與耐藥性:醫(yī)院B969798PattersonJetal,InfectionContr.andHospitalEpidemiology