新型一線內(nèi)分泌治療方案治療高危mHSPC患者的機(jī)制與獲益課件

新型一線內(nèi)分泌治療方案治療高危mHSPC患者的機(jī)制與獲益內(nèi)部資料，僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士參考，嚴(yán)禁翻印及傳播，產(chǎn)品具體使用方法、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、禁忌癥詳見說明書MKTZYTTAB20181207001空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院泌尿外科武國(guó)軍新型一線內(nèi)分泌治療方案治療高危mHSPC患者的機(jī)制與獲益內(nèi)部1mHSPC臨床治療面臨的挑戰(zhàn)雄激素驅(qū)動(dòng)下的前列腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展及干預(yù)策略以澤珂?為基礎(chǔ)的新型內(nèi)分泌治療方案對(duì)mHSPC患者的獲益目錄010203mHSPC臨床治療面臨的挑戰(zhàn)雄激素驅(qū)動(dòng)下的前列腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展及中國(guó)初診轉(zhuǎn)移性前列腺癌的比例高2013年，在美國(guó)診斷為新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的患者比例為4.0%，而我國(guó)同期該比例為30%1。骨和淋巴結(jié)是前列腺癌主要初始轉(zhuǎn)移部位2。通過對(duì)北上廣三個(gè)中心前列腺癌患者臨床資料分析，54%的患者在確診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移3。2015年華山論技前列腺癌高峰論壇會(huì)議內(nèi)容簡(jiǎn)介.現(xiàn)代泌尿生殖腫瘤雜志.2015;7(1):63.MaxwellOmabe,etal.GeneExpressionProfile,AndrogenIndependenceandProstateCancer.JournalofCancerTherapy,2012,3,637-644.

馬春光等.前列腺癌的流行病學(xué)特征及晚期一線內(nèi)分泌治療分析.中華外科雜志.2008;46(12):921-925.中國(guó)初診轉(zhuǎn)移性前列腺癌的比例高2013年，在美國(guó)診斷為新發(fā)轉(zhuǎn)隨著新型影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步PSA不高的患者也能診斷出遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移Bach-GansmoT,etal.MultisiteExperienceoftheSafety,DetectionRateandDiagnosticPerformanceofFluciclovine(18F)PositronEmissionTomography/ComputerizedTomographyImagingintheStagingofBiochemicallyRecurrentProstateCancer.J

Urol.

2017;197(3Pt1):676-683.AdamJ.Gadzinski,etal.DetectionofprostatecancerlesionsusingGallium-68PSMA-11PETinmenwithbiochemicalrecurrencefollowingradicalprostatectomy.ASCO2018.abstract236.隨著新型影像學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步PSA不高的患者也能診斷出遠(yuǎn)端前列腺癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是疾病變化的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)ScherHIetal.JClinOncol.2016;34(12):1402-1418.NCCN2018V3.前列腺癌疾病進(jìn)展模式1前列腺癌初次診斷局限性生化復(fù)發(fā)nmCRPC進(jìn)展性mHSPC新診斷mHSPCmCRPC死亡非轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移局部治療手術(shù)或放療“激素敏感性（HSPC）”是指患者疾病進(jìn)展時(shí)未接受ADT治療。NCCN前列腺癌委員會(huì)所指的“激素敏感性（HSPC）”還包括以ADT作為放療新輔助、聯(lián)用或輔助方案后恢復(fù)睪丸功能的患者2。前列腺癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是疾病變化的重要轉(zhuǎn)折點(diǎn)ScherHI5轉(zhuǎn)移性前列腺癌約16個(gè)月進(jìn)展為去勢(shì)抵抗，5年生存率僅為30%RossRW,etal.Cancer

2008;112(6):1247-53.NationalCancerInstitute.StatFacts:ProstateCancer.Availableat:/statfacts/html/prost.html.AccessedAugust17,2018.L?ffelerS,etal.ScandJUrol.

2015:1-6.

SEER182008-2014,所有種族，基于SEER2000年階段性總結(jié)報(bào)告納入553例HSPC患者，其中270例為mPC、283例為未轉(zhuǎn)移PC，比較ADT治療轉(zhuǎn)移或未轉(zhuǎn)移HSPC的至ADT治療進(jìn)展時(shí)間。ADT治療進(jìn)展的端點(diǎn)：接受ADT治療后患者需要PSA高于最低點(diǎn)有兩次上升，兩次升高不需要連續(xù)，但第一次要高于PSA最低點(diǎn)+0.02ng/mL,第二次要高于第一次。每次升高需要至少一周的間隔。P<0.0001轉(zhuǎn)移性前列腺癌約16個(gè)月進(jìn)展為去勢(shì)抵抗，5年生存率僅為30%風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后不太好的中危患者T2b-T2c或Gleason評(píng)分3+4=7/第2組或Gleason評(píng)分4+3=7/第3組或PSA10-20ng/mL高危T3a或Gleason評(píng)分8/第4組或Gleason評(píng)分4+5=9/第5組或PSA>20ng/mL極高危T3b-T4或原發(fā)Gleason模式5或>4個(gè)針芯Gleason評(píng)分8-10/第4或5組局域性任何T，N1，M0轉(zhuǎn)移性任何T，任何N，M1藥物或手術(shù)ADTADT是轉(zhuǎn)移性前列腺癌的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology：prostatecancerversion3.2018.風(fēng)險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后不太好的中?；颊逿2b-T2c或高危T3a或mHSPC的部分預(yù)后不良因素：同時(shí)有骨和軟組織轉(zhuǎn)移高Gleason評(píng)分年齡較低體能狀態(tài)較差高基線PSA值JamesND,etal.EurUrol.

2015;67(6):1028-1038.STAMPEDE研究中917名新診斷轉(zhuǎn)移性前列腺癌mHSPC對(duì)照組患者資料分析。有ADT背景治療。平均隨訪20個(gè)月。具有危險(xiǎn)因素的mHSPC患者疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高mHSPC的部分預(yù)后不良因素：JamesND,etal傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療mHSPC，中位進(jìn)展時(shí)間不到1年JamesND,etal.EurUrol.

2015;67(6):1028-1038.<60歲STAMPEDE研究中917名新診斷轉(zhuǎn)移性前列腺癌mHSPC對(duì)照組患者資料分析。有ADT背景治療，平均隨訪20個(gè)月。Gleason評(píng)分分層體能狀態(tài)分層轉(zhuǎn)移病灶分層年齡分層體能評(píng)分1和2Gleason評(píng)分

8骨&軟組織轉(zhuǎn)移傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療mHSPC，中位進(jìn)展時(shí)間不到1年JamesNCAB方案（ADT+傳統(tǒng)抗雄）相比單純ADT獲益有限薈萃分析：CABvs單純抑制雄激素的5年生存獲益2.9%127項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析，比較CAB與抑制雄激素（如手術(shù)或藥物）納入8275例患者，88%轉(zhuǎn)移，12%局部進(jìn)展ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroup.Lancet.2000;355:1491-8.AkazaH,etal2009.Cancer2009;3437-45ProportionsurvivingTime(years)Log-rank

test:P=.8335StageD2CABwithbicalutamide80mg(n=43)LHRH-Amonotherapy(n=44)Whitmore-Jewett分期:StageD2=M1Proportionalive(%)6500menin20trlasOfnilutamideorflutamideTreatmentbetterby2.9%(SE1.3)Logrank2p=0.005Timesincerandomization(years)AndrogensuppressiononlyAndrogensuppression+nilutamide/flutamideIII期、多中心、雙盲、隨機(jī)研究，

205例日本患者患者群：既往未治療、進(jìn)展性前列腺癌（StageC,D1,D2)M058%M142%體能狀態(tài)

0-2基線PSA≥10ng/ml預(yù)期壽命

≥3個(gè)月比卡魯胺CABvsADT：進(jìn)展性前列腺癌OS無顯著性差異2CAB方案（ADT+傳統(tǒng)抗雄）相比單純ADT獲益有限薈萃分析mHSPC臨床治療面臨的挑戰(zhàn)雄激素驅(qū)動(dòng)下的前列腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展及干預(yù)策略以澤珂?為基礎(chǔ)的新型內(nèi)分泌治療方案對(duì)mHSPC患者的獲益目錄010203mHSPC臨床治療面臨的挑戰(zhàn)雄激素驅(qū)動(dòng)下的前列腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展及CharlesHuggins報(bào)告了去勢(shì)治療對(duì)晚期前列腺癌男性的獲益1。SamuelR.Denmeade,JohnT.Isaacs.NatRevCancer.2002;2(5):389–396.Mostaghel&Nelson,BestPractResClinEndocrinolMetab,2008;22:243-258歷史性研究成果：前列腺癌與雄激素密切相關(guān)雄激素的生物合成發(fā)生在睪丸、腎上腺以及前列腺癌腫瘤組織2。CharlesHuggins報(bào)告了去勢(shì)治療對(duì)晚期前列腺癌男以手術(shù)或藥物的方式去除雄激素，兩種去勢(shì)治療的生存預(yù)后相當(dāng)（HR

1.262，95%CI0.915-1.386)2睪丸睪酮(95%)前列腺腎上腺素雄激素(5%)腎上腺負(fù)反饋控制下丘腦負(fù)反饋控制脈沖式

GnRH釋放LHACTH垂體雌激素LHRH受體激動(dòng)劑/GnRH拮抗劑睪丸切除抗雄激素藥物雄激素受體傳統(tǒng)內(nèi)分泌療法治療前列腺癌1Drudge-Coates.IntJUrolNurs2009;3:85-92.SeidenfeldJ,etal.AnnInternMed.

2000;132(7):566-77.

LHRH，促黃體激素釋放激素；GnRH，促性腺激素釋放激素；ACTH，促腎上腺皮質(zhì)激素；LH，黃體激素。內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的基本策略以手術(shù)或藥物的方式去除雄激素，兩種去勢(shì)治療的生存預(yù)后相當(dāng)睪丸治療方法研究樣本描述治療后睪酮水平，ng/dLADTPerachinoM,etal.BJUInt

2010;105(5):648-51.129例既往未接受ADT治療的僅骨轉(zhuǎn)移的新診斷前列腺癌患者6個(gè)月時(shí)平均值：40ng/dL中位值：29ng/dLADTWangY,etal.AsianJAndrol

2017;19(2):178-183.mPC，n=2061個(gè)月時(shí)中位值：26ng/dLADT+比卡魯胺YasudaY,etal.IntJUrol

2015;22(1):132-3.mPC，n=69例中位值：15ng/dLADT+氟他胺/比卡魯胺QinX,etal.Andrology

2013;1(3):512-6.105例mPC患者分為3組：HSPCn=58；一線內(nèi)分泌治療失敗n=27CRPCn=20未治療mPC對(duì)照組n=36平均值TNPC：407ng/dLHSPC：15ng/dL然而，傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療無法完全清除血清睪酮1.PerachinoM,etal.BJUInt

2010;105(5):648-51.2.WangY,etal.AsianJAndrol

2017;19(2):178-183.3.YasudaY,etal.IntJUrol

2015;22(1):132-3.4.QinX,etal.Andrology

2013;1(3):512-6.治療方法研究樣本描述治療后睪酮水平，ng/dLADTPera傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療不能切斷睪丸外的雄激素生成

為前列腺癌疾病進(jìn)展留下“后患”去勢(shì)治療后，前列腺癌體內(nèi)仍有殘留睪酮。DHT是前列腺內(nèi)雄激素的主要類型，相比未治療患者仍有約39%殘留，提示有睪丸外雄激素來源。LabrieF.JSteroidBiochemMolBiol.

2015;145:144-56.血漿睪酮水平殘留~3%雄激素代謝產(chǎn)物總體水平殘留~41%前列腺內(nèi)DHT殘留~39%去勢(shì)治療對(duì)雄激素水平的影響傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療不能切斷睪丸外的雄激素生成為前列腺癌疾病進(jìn)展前列腺癌腫瘤細(xì)胞對(duì)雄激素的敏感性增高，且能自身合成雄激素前列腺癌腫瘤細(xì)胞通常對(duì)微環(huán)境中的雄激素敏感性增高，即使少量雄激素也可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)1。此外，前列腺癌腫瘤細(xì)胞還可通過轉(zhuǎn)化或自身合成雄激素2-4。ChenCD,etal.NatMed.

2004

Jan;10(1):33-9

StanbroughM,etal.CancerRes.

2006;66(5):2815-25.LockeJA,etal.CancerRes.

2008;68(15):6407-15.MontgomeryRB,etal.CancerRes.

2008;68(11):4447-54.低水平睪酮雄激素受體前列腺腫瘤細(xì)胞內(nèi)前列腺癌腫瘤細(xì)胞對(duì)雄激素的敏感性增高，且能自身合成雄激素前列與原發(fā)灶相比，前列腺癌轉(zhuǎn)移灶內(nèi)雄激素合成通路更活躍，生成睪酮更多MontgomeryRB,etal.CancerRes.

2008;68(11):4447-54.BP：benignprostateCP：cancerprostateMETS：metastatictumorsamples研究表明，前列腺癌轉(zhuǎn)移灶的睪酮水平是原發(fā)灶的3倍以上。前列腺癌轉(zhuǎn)移灶中，雄激素合成關(guān)鍵酶——CYP17酶的基因表達(dá)是原發(fā)灶的16.9倍（P=0.005）*倍數(shù)差值是通過樣本組之間不同基因平均Ct值的開方數(shù)進(jìn)行計(jì)算的P值通過兩兩樣本之間的t測(cè)驗(yàn)導(dǎo)出的轉(zhuǎn)移灶vs原發(fā)灶中雄激素合成通路中關(guān)鍵酶的相對(duì)表達(dá)與原發(fā)灶相比，前列腺癌轉(zhuǎn)移灶內(nèi)雄激素合成通路更活躍，生成睪酮睪酮促進(jìn)前列腺癌腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲研究顯示，睪酮以濃度依賴的方式提高腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲能力。與低睪酮水平組相比，高睪酮水平組中較多大鼠發(fā)生（微）轉(zhuǎn)移。vanderSluisTM,etal.WorldJUrol

2013;31(2):261-6.CRPC大鼠模型的腫瘤細(xì)胞遷移侵襲試驗(yàn)。R1881：美曲勃龍，對(duì)雄激素受體具有高親和力的非代謝性合成雄激素。在雄激素作用下的腫瘤細(xì)胞移行和侵襲力變化睪酮濃度越高,腫瘤遷移和侵襲能力越強(qiáng)（p<0.0005）睪酮濃度，nM細(xì)胞遷移（%）149%濃度，nM細(xì)胞侵襲（%）175%睪酮睪酮促進(jìn)前列腺癌腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲研究顯示，睪酮以濃度依賴的前列腺癌腫瘤組織可自主轉(zhuǎn)移、廣泛擴(kuò)散基于“種子與土壤”理論，原發(fā)腫瘤的亞細(xì)胞株已演化出了自主轉(zhuǎn)移的潛力。轉(zhuǎn)移性前列腺癌通常在遠(yuǎn)處病灶之間發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移，而不是從原發(fā)腫瘤的擴(kuò)散。A–左肱骨骨髓D–儲(chǔ)精囊C–前列腺E–左腎上腺F–右腎上腺G–膀胱H–盆腔淋巴結(jié)I–左盆腔淋巴結(jié)J–右盆腔淋巴結(jié)K–左盆腔淋巴結(jié)L–左縱隔淋巴結(jié)GundemGetal.Nature.2015;520(7547):353-357.轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移前列腺癌腫瘤組織可自主轉(zhuǎn)移、廣泛擴(kuò)散基于“種子與土壤”理論，澤珂?通過抑制CYP17酶，有效阻斷睪丸、腎上腺、腫瘤內(nèi)來源的雄激素生成1,2睪丸腎上腺前列腺癌腫瘤細(xì)胞ChenY,etal.LancetOncol,2009;10(10):981-991.AttardG,etal.JClinOncol.

2008;26(28):4563-71.阿比特龍抑制雄激素合成的關(guān)鍵機(jī)制膽固醇孕烯醇酮醛固酮皮質(zhì)醇睪酮雄烯二酮17-OH孕烯醇酮DHEACYP1717-羥化酶CYP1717-羥化酶阿比特龍阿比特龍DHT澤珂?通過抑制CYP17酶，有效阻斷睪丸、腎上腺、腫瘤內(nèi)來源澤珂?完全抑制血液及骨髓中的睪酮水平，持續(xù)清除前列腺癌腫瘤進(jìn)展“燃料”澤珂?充分抑制雄激素的合成，使前列腺癌患者血液和骨髓中的睪酮水平降至檢測(cè)下限，且持續(xù)維持至治療結(jié)束時(shí)。EfstathiouE,etal.JClinOncol.

2012;30(6):637-43.血液中睪酮濃度骨髓中睪酮濃度澤珂?完全抑制血液及骨髓中的睪酮水平，持續(xù)清除前列腺癌腫瘤進(jìn)mHSPC臨床治療面臨的挑戰(zhàn)雄激素驅(qū)動(dòng)下的前列腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展及干預(yù)策略以澤珂?為基礎(chǔ)的新型內(nèi)分泌治療方案對(duì)mHSPC患者的獲益目錄010203mHSPC臨床治療面臨的挑戰(zhàn)雄激素驅(qū)動(dòng)下的前列腺癌轉(zhuǎn)移進(jìn)展及在2017年6月5日，LATITUDE研究結(jié)果在ASCO會(huì)議上發(fā)表2017年LATITUDE研究結(jié)果公布，標(biāo)志著mHSPC的臨床治療開啟全新時(shí)代在2017年6月5日，LATITUDE研究結(jié)果在ASCO會(huì)議LATITUDE研究：

澤珂?聯(lián)合潑尼松+ADTvs單用ADT治療新診斷高危mHSPC患者篩查28天治療

直到疾病進(jìn)展、撤回知情同意或出現(xiàn)不可接受的毒性a隨訪

每4個(gè)月一次，為期60個(gè)月療效終點(diǎn)次要:距離后續(xù)前列腺癌治療的時(shí)間距離開始化療的時(shí)間療效終點(diǎn)主要:總生存期影像學(xué)無進(jìn)展生存期次要:距離下次骨骼相關(guān)事件出現(xiàn)的時(shí)間PSA進(jìn)展時(shí)間阿比特龍

1,000mg

+潑尼松5mgQD

+ADT安慰劑

1,000mg+安慰劑5mgQD

+ADT隨機(jī)分組1:1患者新診斷

(≤3個(gè)月)高危mHSPC患者高風(fēng)險(xiǎn)定義為至少以下2項(xiàng)Gleason評(píng)分≥8骨掃描診斷出≥3處病變內(nèi)臟轉(zhuǎn)移分組因素出現(xiàn)內(nèi)臟（是/否）ECOG體力狀態(tài)評(píng)分(0,1vs2)N=1,270FizaziK,etal.NEnglJMed.2017;377:352-60全球34個(gè)國(guó)家235個(gè)中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)ECOGPS,東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)；P，強(qiáng)的松；rPFS，放射線檢測(cè)無進(jìn)展生存期；OS，總生存期；PSA，前列腺特異性抗原。a在期中分析和最終分析時(shí)，當(dāng)療效界限被跨越時(shí)，被分入安慰劑+去勢(shì)治療單一療法（ADT）組的患者可以交叉入選ABI+P+ADT組。安慰劑組10%（60例）患者交叉接受了澤珂?治療LATITUDE研究：

澤珂?聯(lián)合潑尼松+ADTvs單用時(shí)間（月）mHSPC患者的至PSA進(jìn)展時(shí)間的Kaplan–Meier曲線阿比特龍組中位33.2個(gè)月安慰劑組中位7.4個(gè)月無PSA進(jìn)展患者比例（%）LATITUDE研究：全球34個(gè)國(guó)家235個(gè)中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)KarimFizazi,etal.NEnglJMed2017;377:352-60.澤珂?為基礎(chǔ)的mHSPC起始治療方案顯著延緩中位PSA進(jìn)展至33.2個(gè)月，降低PSA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)70%時(shí)間（月）mHSPC患者的至PSA進(jìn)展時(shí)間的Kaplan–MFizaziK,etal.NEnglJMed.2017;377:352-60.澤珂?聯(lián)合潑尼松+ADT顯著延長(zhǎng)高危mHSPC患者中位rPFS至33個(gè)月

亞洲患者腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低近七成020406080100Progression-FreeSurvival(%)0481216242028323640MonthsNo.atriskADT+AAP59753346440035331625117710251216024883672892141681278141177No.ofevents

ADT+AAP:239ADT+placebos:354Hazardratio,0.47(95%CI,0.39-0.55)P<0.0001ADT+AAP,33.0moADT+placebos,14.8moADT+placebosLATITUDE研究：rPFSADT+AAP對(duì)于不同亞組高危mHSPC患者均有一致的PFS生存獲益，亞洲人群可降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)68%全球34個(gè)國(guó)家235個(gè)中心1199例高危mCSPC患者的多中心、3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)AAP，阿比特龍+潑尼松;ADT，雄激素剝奪治療；rPFS，無影像學(xué)進(jìn)展生存FizaziK,etal.NEnglJMed.26FizaziK,etal.NEnglJMed.2017;377:352-60.2.PresentedbyKarimFizaziatASCO2018.澤珂?聯(lián)合潑尼松+ADT

顯著延長(zhǎng)高危mHSPC患者的總生存期，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)38%00612182430364220406080100MonthsOverallSurvival(%)No.atriskADT+AAP597565529479388233939602564504432332172572Hazardratio,0.62(95%CI,0.51-0.76)，P<0.0001ADT+AAP,notreachedADT+placebos,34.7moADT+placebosOSrateat3years:

ADT+AAP:66%ADT+placebos:49%No.ofevents:406(48%of852)ADT+AAP:169ADT+placebos:237Medianfollow-up:30.4months1LATITUDE研究：總生存全球34個(gè)國(guó)家235個(gè)中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)AAP，阿比特龍+潑尼松;ADT，雄激素剝奪治療；rPFS，無影像學(xué)進(jìn)展生存FizaziK,etal.NEnglJMed.FizaziK,etal.NEnglJMed.2017;377:352-60.兩組總體不良事件發(fā)生率相當(dāng)：ADT+AAP相比單獨(dú)ADT的3/4級(jí)不良事件較多(27%vs.20%)3級(jí)特殊不良事件(AAPvs安慰劑):高血壓

(21%vs10%)低鉀血癥

(12%vs2%)肝毒性

(9%vs3%)心臟疾病(4%vs1%)液體潴留

(1%vs1%)全球34個(gè)國(guó)家235個(gè)中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。AAP，阿比特龍+潑尼松;ADT，雄激素剝奪治療；rPFS，無影像學(xué)進(jìn)展生存LATITUDE研究：澤珂

聯(lián)合潑尼松+ADT長(zhǎng)期治療并不增加高危mHSPC患者總體安全性風(fēng)險(xiǎn)FizaziK,etal.NEnglJMed.澤珂?聯(lián)合潑尼松一線治療高危mHSPC的獲益是否能夠延續(xù)？ChiK.N,etal.PosterpresentedatASCO2018.Abstract5028.EMAguidelineontheevaluationofanticancermedicinalproductsinman.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137128.在臨床研究中，處于臨床及經(jīng)濟(jì)因素考慮，OS無法長(zhǎng)期跟進(jìn)時(shí)，PFS2可以替代OS作為可測(cè)量的終點(diǎn)分析指標(biāo)1stPFS2ndPFS……PFS2OSDeathmHSPC治療mCRPC一線治療澤珂?聯(lián)合潑尼松一線治療高危mHSPC的獲益是否能夠延續(xù)？CLATITUDE研究的PFS2分析：

澤珂?聯(lián)合潑尼松+ADT一線治療是轉(zhuǎn)移性前列腺癌贏得長(zhǎng)期生存獲益的重要起點(diǎn)ChiK.N,etal.PosterpresentedatASCO2018.Abstract5028.全球34個(gè)國(guó)家235個(gè)中心1199例高危mHSPC患者的多中心、3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。AAP，阿比特龍+潑尼松;ADT，雄激素剝奪治療；rPFS，無影像學(xué)進(jìn)展生存AAP+ADTmCRPC一線治療ADTmCRPC一線治療1strPFS14.8mo2ndrPFS24.2morPFS2=39mo1st

rPFS33.0mo2ndrPFSNRRandomizationrPFS2尚未達(dá)到……DeathDeath后續(xù)治療后PFS的Kaplan-Meier生存曲線（PFS2，ITT人群）HR:0.618(95%CI:0.513,0.746)p<0.0001AA+P中位未達(dá)到安慰劑中位39個(gè)月無進(jìn)展患者比例（%）自隨機(jī)化時(shí)間（月）LATITUDE研究的PFS2分析：

澤珂?聯(lián)合潑尼松+AD自隨機(jī)化時(shí)間（月）無后續(xù)延長(zhǎng)生存治療的患者比例（%）AA+P中位未達(dá)到安慰劑中位29.6個(gè)月澤珂?聯(lián)合潑尼松+ADT一線治療mHSPC顯著推遲疾病進(jìn)展

從而顯著推遲啟動(dòng)后續(xù)延長(zhǎng)生存的治療及化療啟動(dòng)化療的患者比例：澤珂?聯(lián)合潑尼松+ADT組22.1%vs安慰劑+ADT組35.2%HR=0.471降低風(fēng)險(xiǎn)53%至啟動(dòng)化療的時(shí)間HR:0.47195%CI:0.378,0.586p<0.0001AA+P中位未達(dá)到安慰劑中位47.3個(gè)月至后續(xù)延長(zhǎng)生存的治療HR:0.39895%CI:0.326,0.486p<0.0001啟動(dòng)延長(zhǎng)生存治療的患者比例:澤珂?聯(lián)合潑尼松+ADT組26.0%vs安慰劑+ADT組44.5%HR=0.398降低風(fēng)險(xiǎn)60%ChiK.N,etal.PosterpresentedatASCO2018.Abstract5028.*后續(xù)有效治療包括化療、阿比特龍、恩雜魯胺、鐳-223自隨機(jī)化時(shí)間（月）未化療患者比例（%）自隨機(jī)化時(shí)間（月）無后續(xù)延長(zhǎng)生存治療的患者比例（%）AA+PAAP=abirateroneacetate+prednisone阿比特龍+潑尼松;ADT=and