腫瘤病人抗生素的合理應(yīng)用

腫瘤患者抗菌藥物的合理應(yīng)用南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳璿瑛內(nèi)容一腫瘤病人感染的特點(diǎn)二NCCN指南推薦藥物的特點(diǎn)三預(yù)防及經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物四、小結(jié)

一腫瘤病人感染的特點(diǎn)宿主的易感因素主要的病原學(xué)類型癌癥并發(fā)感染的臨床特點(diǎn)宿主易感因素(1)與原發(fā)惡性腫瘤相關(guān)的免疫缺陷(2)中性粒細(xì)胞減少(3)生理性局部屏障防御的破壞(4)骨髓造血功能低下(5)皮質(zhì)激素和其它淋巴毒性藥物(6)脾切除和功能性無(wú)脾癌癥并發(fā)感染的臨床特點(diǎn)(1)臨床表現(xiàn)不典型,炎癥反應(yīng)不完全,發(fā)熱常為惟一表現(xiàn)(2)診斷困難,多次血液、體液等標(biāo)本培養(yǎng)致病菌的陽(yáng)性率不一致(3)感染的常見(jiàn)部位是呼吸道、口腔、(4)感染易擴(kuò)散,敗血癥的發(fā)生率、死亡率高病原學(xué)特點(diǎn)60s,70s:以G-菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開(kāi)始有上升的趨勢(shì)原因?yàn)椋簭V泛應(yīng)用留置靜脈導(dǎo)管廣泛采用抗G-菌藥物預(yù)防等G+主要有金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）、α溶血性鏈球菌屬、腸球菌等G-菌依然主導(dǎo)：大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬等真菌感染：主要致病菌為念珠菌，曲霉菌耐藥菌增多：綠膿桿菌和腸桿菌對(duì)第三代頭孢菌素的耐藥率均達(dá)到9%～16%，個(gè)別甚至達(dá)30%以上混合感染多內(nèi)容一腫瘤病人感染的特點(diǎn)二NCCN指南推薦藥物的特點(diǎn)三預(yù)防及經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物四、小結(jié)

二NCCN指南推薦藥物特點(diǎn)?內(nèi)酰胺類：抗假單胞菌青霉素，頭孢三、四代，碳青霉烯類氟喹諾酮類:環(huán)丙沙星等糖肽類：萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧氨基糖苷類：阿米卡星、依替米星、異帕米星等其他：利奈唑胺，替加環(huán)素等抗假單胞菌青霉素品種：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林

特點(diǎn)：廣譜，對(duì)部分腸桿菌科細(xì)菌，銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬，部分G+，厭氧菌有效

推薦：本類藥物聯(lián)合氨基糖甙類/環(huán)丙沙星可用于粒缺伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)治療

各代頭孢菌素抗菌譜頭孢三代的藥理特點(diǎn)抗菌譜：G+弱，G-強(qiáng)，部分有抗厭氧菌作用，如頭孢哌酮、頭孢曲松無(wú)腎毒性對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對(duì)ESBLs（超廣譜β-

內(nèi)酰胺酶）不穩(wěn)定三代頭孢頭孢他定（復(fù)達(dá)欣）頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）頭孢曲松（羅氏芬）頭孢地嗪(高德）頭孢克肟(世福素）等

頭孢他啶Ceftazidime對(duì)G+菌的抗菌作用差對(duì)銅綠假單胞菌具強(qiáng)抗菌活性頭孢他啶對(duì)G-桿菌的耐藥性增加，達(dá)到30%以上，目前已較少用。頭孢哌酮特點(diǎn)：抗G-強(qiáng)，耐藥率低，可引起凝血功能障礙凝血障礙機(jī)制：1.含有甲硫四氮唑基團(tuán)，與谷氨酸分子結(jié)構(gòu)相似，與VitK競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合谷氨酸-羧化酶，使得依賴VitK的凝血因子生成障礙。2.抑制了腸道中合成VitK的菌群，造成VitK缺乏凝血障礙治療：停用頭孢哌酮，應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物，補(bǔ)充VitK，輸注新鮮冰凍血漿以補(bǔ)充凝血因子頭孢四代品種：頭孢吡肟(馬斯平)

、頭孢匹羅特點(diǎn)：對(duì)G－菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌有活性有較強(qiáng)抗G+菌作用，對(duì)耐藥肺炎球菌、化膿性鏈球菌、金葡菌作用強(qiáng)厭氧菌推薦：中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療

耐藥肺鏈炎球菌感染多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染碳青霉烯類

注射用比阿培南(天冊(cè))注射用美羅培南(美平)帕尼培南/倍他米隆(克倍寧)亞胺培南/西司他丁鈉(泰能)

藥理特點(diǎn)：1.抗菌譜極廣：對(duì)G+、G-、厭氧菌均有較強(qiáng)作用。2.對(duì)產(chǎn)ESBLs株及高產(chǎn)AMPc酶的菌株有效；適應(yīng)證：1.多種耐藥G-感染；2.兩種以上復(fù)數(shù)菌感染；3.需氧和厭氧混合感染；4.病原菌未明的免疫缺陷者中重癥感染的經(jīng)驗(yàn)治療碳青霉烯類美羅培南亞胺培南帕尼培南美平泰能克倍寧G++~++++++~+++腸桿菌科+++++++++~++++綠膿桿菌+++++~+++++厭氧菌+++++++++中樞毒性++++比阿培南抗菌活性與亞胺培南相似，對(duì)G-略強(qiáng)注意事項(xiàng)不用于治療輕癥感染和預(yù)防性用藥，易引起耐藥亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可能引起癲癇、肌陣攣、意識(shí)障礙等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

ESBLs(＋)菌株的治療建議ESBLs：“ExtendedSpectrumBeta-

Lactamases”G-需氧菌產(chǎn)生如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，滅活青霉素類，頭孢菌素類；不滅活碳青霉

烯類和頭霉素類可被酶抑制劑克拉維酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制

ESBLs(＋)菌株的治療建議加酶抑制劑的復(fù)合藥：阿莫西林/克拉維酸哌拉西林鈉/三唑巴坦(特治星，康得力）頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深），頭孢哌酮/他唑巴坦（凱斯）頭霉素類：頭孢美唑(先鋒美他醇），頭孢米諾嚴(yán)重感染碳青霉烯類：美羅培南，亞胺培南喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷類：阿米卡星，依替米星

氟喹諾酮類藥物的新分類方法藥理特點(diǎn)：1.抗菌譜廣，尤其對(duì)G-桿菌活性強(qiáng)；對(duì)結(jié)核桿菌，傷寒桿菌有效，對(duì)軍團(tuán)菌、沙門(mén)菌、支原體、衣原體等作用良好；2.體內(nèi)分布廣，痰、膽汁、前列腺等濃度高；３.半衰期較長(zhǎng)，每日給藥次數(shù)少；４.口服生物利用度高，可用于序貫治療喹諾酮類Quinolones不良反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：失眠、頭暈、頭痛較嚴(yán)重：幻覺(jué)、煩躁、焦慮、抽搐、癲癇樣發(fā)作肌肉骨骼系統(tǒng)：不用于<18歲兒童其他：肝腎功能損害、光敏反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)等常用品種左氧氟沙星（可樂(lè)必妥，左克）乳酸環(huán)丙沙星注射液(西普樂(lè))葡萄糖酸依諾沙星注射液(諾佳)甲磺酸帕珠沙星氯化鈉

莫西沙星（拜復(fù)樂(lè)）左氧氟沙星抗菌譜：對(duì)G-菌和不典型病菌（如軍團(tuán)桿菌）有較好活性，抗G+活性比環(huán)丙沙星強(qiáng)推薦：用于中性粒細(xì)胞減少病人的預(yù)防有關(guān)經(jīng)驗(yàn)性治療用于發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少病人的研究有限

環(huán)丙沙星抗菌譜：對(duì)G-菌和不典型病菌強(qiáng)，對(duì)G+差指南推薦：可用于粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的低危病人的口服抗生素治療（加阿莫西林/克拉維酸或克林霉素）；對(duì)高危病人，與抗綠膿桿菌青霉素聯(lián)合使用

氨基糖苷類Aminoglycosides特點(diǎn)：抗菌譜廣主要作用于G-菌，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌有效對(duì)葡萄球菌有一定作用，對(duì)溶鏈、肺球作用不強(qiáng)對(duì)厭氧菌無(wú)作用胃腸道吸收差；不易透過(guò)血腦屏障具有耳腎毒性和神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用硫酸慶大霉素（片，緩釋片，注射液）硫酸阿米卡星注射液硫酸依替米星氯化鈉注射液硫酸依替米星（悉能）硫酸異帕米星注射液(依克沙)常用品種：適應(yīng)癥：用于各種G-菌感染與抗綠膿桿菌青霉素+/-β內(nèi)酰胺酶抑制劑或廣譜頭孢菌素聯(lián)合使用，可用于粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)治療

糖肽類Glycopeptides

品種萬(wàn)古霉素Vancomycin去甲萬(wàn)古霉素Norvancomycin替考拉寧Teicoplanin特點(diǎn)窄譜強(qiáng)效：主要作用于各種G＋菌，特別是MRSA、MRCNS（甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌）、PRSP及腸球菌，難辨梭狀芽孢菌萬(wàn)古及去甲萬(wàn)古有明顯耳毒性和一定腎毒性糖肽類Glycopeptides萬(wàn)古霉素（穩(wěn)可信）&去甲萬(wàn)古霉素（萬(wàn)訊）適應(yīng)證耐藥G+菌及腸球菌所致各種感染粒細(xì)胞缺乏者感染口服治療難辨梭狀芽孢菌所致偽膜性腸炎替考拉寧（他格適）抗菌譜與萬(wàn)古相似，可用于各種耐藥G+菌感染粒細(xì)胞缺乏者的革蘭陽(yáng)性菌感染毒性較萬(wàn)古小，不良反應(yīng)少見(jiàn)噁唑烷酮類（oxazolidinones）利奈唑胺（Linezolid）(斯沃)對(duì)G+包括MRSA、VRE、PRSP具良好抗菌作用適用于：用于各種耐藥G+菌引起的感染，包括醫(yī)院及社區(qū)獲得性肺炎，皮膚軟組織感染嚴(yán)重感染，VRE(萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌感染）等粒細(xì)胞缺乏者的革蘭陽(yáng)性菌感染不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、頭痛、失眠、皮疹，血膽紅素升高、肌酐升高等利奈唑胺NCCN指出，不應(yīng)常規(guī)用于中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)治療，防止出現(xiàn)耐藥。長(zhǎng)期使用（>14d)利奈唑胺與骨髓毒性有關(guān),最常見(jiàn)的是血小板減少（0.3-10%）

替加環(huán)素廣譜抗菌，對(duì)G-，厭氧菌，臨床相關(guān)性耐藥G+菌（包括VRE和MRSA）有效；其對(duì)復(fù)雜軟組織和腹內(nèi)感染有效。

NCCN指南推薦的抗真菌藥物1）三唑類：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑2）棘白球菌素類：卡泊芬凈（科賽斯），米卡芬凈（米開(kāi)民）3）兩性霉素B：兩性霉素B脂質(zhì)體L-Amb（鋒克松），兩性霉素B膽固醇脂質(zhì)復(fù)合體ABCD（安浮特克）氟康唑Fluconazole

（大扶康，唯力佳）主要抗菌作用

1.深部念珠菌病、侵襲性念珠菌病的預(yù)防和治療，急性隱球菌性腦膜炎、對(duì)多數(shù)新生隱球菌有抗菌作用。2.對(duì)曲霉耐藥。適應(yīng)癥：IDSA指南推薦用于念珠菌感染的預(yù)防或經(jīng)驗(yàn)性治療一線用藥

伊曲康唑（Itraconazole）主要抗菌作用對(duì)白念、組織胞漿菌、曲霉、新生隱球菌均具有抗菌作用。

適應(yīng)證

1.適應(yīng)于粒細(xì)胞缺乏患者懷疑真菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療。2.不能耐受兩性霉素B或兩性霉素B治療無(wú)效的曲霉病。伏立康唑（Voriconazole）抗菌譜1.抗菌譜廣，幾乎覆蓋所有真菌（毛霉菌外）2.對(duì)曲霉屬有殺菌作用，對(duì)臨床難治煙曲霉有較好療效。3.對(duì)念珠菌屬、隱球菌屬的活性比氟康唑高8-130倍，對(duì)氟康唑耐藥菌依然有效;適應(yīng)證主要適應(yīng)于治療免疫功能減退患者威脅生命的感染。侵襲性曲霉菌的首選標(biāo)準(zhǔn)治療

不良反應(yīng)可逆性視力損害消化道反應(yīng)一過(guò)性肝損害棘白菌素類卡泊芬凈（科賽斯），米卡芬凈（米開(kāi)民），阿尼芬凈1治療由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌病、胃腸道真菌病，對(duì)氟康唑和伊曲康唑耐藥的念珠菌有強(qiáng)效2對(duì)隱球菌屬無(wú)效3毒副反應(yīng)小卡泊芬凈（Caspofungin）科賽斯

適應(yīng)證主要用于粒細(xì)胞缺乏發(fā)燒患者的經(jīng)驗(yàn)治療。用法：70mgqd×1→50mgqd肝功不全維持量35mgqd注意事項(xiàng)：不用葡萄糖配制

兩性霉素B

1.廣譜，幾乎對(duì)所有真菌有活性，毛霉菌屬唯一可選藥物；2.不良反應(yīng)多：靜滴過(guò)程中發(fā)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐等；給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥腎損傷：幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，肝毒性少見(jiàn)。低血鉀癥，貧血等兩性霉素B含酯復(fù)合制劑

種類兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）兩性霉素B膽固醇復(fù)合體（ABCD）兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體（ABLC）抗菌作用同兩性霉素B

特點(diǎn)：不良反應(yīng)小，脂質(zhì)體制劑副作用明顯比兩性霉素B小，尤其是腎毒性和輸液反應(yīng)

適應(yīng)證1.不能耐受兩性霉素B的患者2.L-AmB適用于粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)熱疑為真菌感染的經(jīng)驗(yàn)治療

抗真菌藥注意事項(xiàng)1基本上大部分通過(guò)肝臟P450代謝，所以腎功不全時(shí)一般無(wú)需劑量調(diào)整（除兩性霉素B），而肝功不全時(shí)需調(diào)整2需較長(zhǎng)療程長(zhǎng)，癥狀消失后仍需繼續(xù)用藥。內(nèi)容一腫瘤病人感染的特點(diǎn)二NCCN指南推薦藥物的特點(diǎn)三預(yù)防及經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物四、小結(jié)

三預(yù)防及經(jīng)驗(yàn)性用藥1預(yù)防用藥2經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療3抗真菌治療是否需要預(yù)防用藥？ANC為一重要指標(biāo)ANC<500～1000/mm3時(shí)，感染的發(fā)生率為14%，ANC<100/mm3時(shí)，感染發(fā)生率將增加到24%～60%感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估低危大多數(shù)實(shí)體瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少<7d

中危淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤，CLL等預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少7-10d

高危急性白血病，淋巴毒性藥治療后等預(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞減少>10d

是否需要預(yù)防？無(wú)須預(yù)防氟喹諾酮類三唑類/棘白菌素可用氟喹諾酮或否氟康唑粒缺+發(fā)熱：宜使用廣譜抗生素發(fā)熱，無(wú)粒缺：病人高度免疫妥協(xié)，如接受大劑量皮質(zhì)激素、嘌呤類似物和阿侖單抗治療粒缺，無(wú)發(fā)熱：ANC減少以及有感染的癥狀和體征（如腹痛，嚴(yán)重粘膜炎，肛周疼痛），應(yīng)考慮有活動(dòng)性感染經(jīng)驗(yàn)性治療病原菌不明確：消化系、泌尿系感染經(jīng)驗(yàn)性選用喹諾酮類或氨基糖甙類；呼吸系及其他部位感染選用頭孢；病灶不明，抗生素應(yīng)選擇最大抗菌譜明確病原菌：對(duì)G-需氧桿菌和厭氧菌，多藥聯(lián)合應(yīng)用較單藥治療為好，尤其是聯(lián)合應(yīng)用β內(nèi)酰胺酶抑制劑，可減少耐藥菌株的出現(xiàn)對(duì)G+,克林霉素或萬(wàn)古霉素，療