抗生素合理應(yīng)用-

抗生素合理應(yīng)用

內(nèi)蒙古北方醫(yī)院呼吸科

主要內(nèi)容一、北方醫(yī)院細(xì)菌耐藥分析二、抗生素合理應(yīng)用三、G-菌耐藥現(xiàn)狀及抗生素選用北方醫(yī)院細(xì)菌耐藥情況分析細(xì)菌室對2011年1-3月份送檢的細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)分析

1-3月份共送檢各種標(biāo)本468份，培養(yǎng)陽性標(biāo)本數(shù)為156例，陽性率為33.33%。送檢痰和咽拭子培養(yǎng)

送檢痰和咽拭子培養(yǎng)281例，培養(yǎng)陽性110例，陽性率為39.1%，痰培養(yǎng)110株細(xì)菌分布常用藥物對腸桿菌科細(xì)菌敏感性分析數(shù)據(jù)分析痰標(biāo)本中念珠菌陽性檢出率最高，其次是大腸桿菌和肺炎克雷伯菌和綠膿桿菌。金黃色葡萄球菌、糞腸球菌以及不動(dòng)桿菌屬中的鮑曼不動(dòng)桿菌在痰標(biāo)本中檢出率低，但它們的耐藥性很高。另外，本地區(qū)肺部感染的微生物主要是革蘭陰性桿菌，以綠膿桿菌、大腸桿菌和肺炎克雷伯菌為主。綠膿桿菌產(chǎn)生金屬酶，大腸桿菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn)生超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLS），導(dǎo)致耐藥性高，檢出率高。其他標(biāo)本分析送檢前列腺液標(biāo)本55例，培養(yǎng)陽性36例。前列腺液標(biāo)本中檢出的細(xì)菌主要以金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌為主，占總檢出細(xì)菌數(shù)的九成以上。三、送檢血培養(yǎng)標(biāo)本22例，陽性5例，陽性率為22%。我室使用法國生物梅里埃進(jìn)口血培養(yǎng)瓶，培養(yǎng)陽性率有明顯提高。送檢尿液培養(yǎng)標(biāo)本28例，培養(yǎng)陽性12例，陽性率為42.7%，主要以大腸桿菌和肺炎克雷伯菌為主。常用抗生素的分類常用抗菌藥物分類一、β-內(nèi)酰胺類二、氨基糖苷類三.大環(huán)內(nèi)酯類四.喹諾酮類五.糖肽類六.抗真菌藥物一.β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類青霉素類頭孢菌素類非典型β-內(nèi)酰胺類天然青霉素半合成耐酶青霉素廣譜青霉素第一代第二代第三代第四代碳青霉烯類單環(huán)類頭霉素類β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑青霉素類青霉素類天然青霉素半含成耐酶青霉素廣譜青霉素甲氧西林苯唑西林雙氯西林氯唑西林青霉素鈉氨芐西林阿莫西林替卡西林哌拉西林美洛西林阿洛西林羧芐西林磺芐西林頭孢菌素類頭孢菌素類第一代第二代第三代頭孢噻吩頭孢唑啉頭孢拉定頭孢硫脒頭孢噻啶頭孢羅齊頭孢呋辛頭孢孟多頭孢尼西頭孢替安頭孢雷特頭孢噻肟頭孢曲松頭孢他啶頭孢哌酮頭孢唑肟頭孢咪唑第四代頭孢吡肟頭孢匹羅非典型β-內(nèi)酰胺類非典型β-內(nèi)酰胺類單環(huán)類頭霉素類β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑碳青霉烯類氨曲南頭孢西丁頭孢美唑阿莫西林/棒酸替卡西林/棒酸氨芐西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦亞胺培南/西司他丁美羅培南帕尼培南二.氨基糖苷類

鏈霉素慶大霉素妥布霉素奈替米星

西索米星阿米卡星三.大環(huán)內(nèi)酯類

紅霉素克拉霉素羅紅霉素阿奇霉素氟紅霉素地紅霉素四.喹諾酮類萘啶酸吡哌酸諾氟沙星（氟哌酸）依諾沙星（氟啶酸）洛美沙星諾氟沙星氧氟沙星環(huán)丙沙星左氧氟沙星曲伐沙星司帕沙星帕珠沙星莫西沙星加替沙星五.糖肽類萬古霉素替考拉寧多粘菌素桿菌肽六.抗真菌藥物真菌靶位 抗真菌藥物細(xì)胞膜(干擾固醇合成) 多烯類(二性霉素B,制霉菌素)吡咯類－氟康唑－伊曲康唑－伏立康唑抗代謝藥物:(干擾DNA和RNA合成) 氟胞嘧啶細(xì)胞壁 棘白菌素類－葡聚糖合成酶抑制劑

－卡泊芬凈（caspofungin）普那米星（Pradimicins）尼柯霉素（Nikkomycins）抗菌藥物的特性抗菌藥物的特性

抗菌譜組織濃度藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)持續(xù)效應(yīng)毒副作用青霉素類抗菌藥物G＋G－假單孢菌厭氧菌青霉素＋＋＋－－＋＋半合成耐酶青霉素*＋＋＋－－－廣譜青霉素＃＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋*：對產(chǎn)青霉酶的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌有效。＃：氨芐青霉素不耐酶、對銅綠假單胞菌無效；抗假單孢菌活性：哌拉西林>替卡西林>羧芐西林TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：52頭孢菌素類抗菌藥物G＋G－假單孢菌金葡菌＃第一代＋＋＋＋＋－＋＋＋第二代＋＋＋＋＋－＋＋＋第三代＋＋＋＋＋＋＋＋*＋第四代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋氨曲南－＋＋＋＋＋＋＋－*:限于頭孢他啶、頭孢哌酮；＃：甲氧西林敏感金葡菌TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：53三種酶抑制劑的抑菌作用比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強(qiáng)度穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生作用他唑巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋克拉維酸＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋舒巴坦＋＋＋＋＋＋＋＋＋碳青霉烯類

泰能、美平：不能覆蓋的微生物：

耐甲氧西林金葡菌（MRSA）嗜麥芽窄食單孢菌屎腸球菌軍團(tuán)菌衣原體肺炎支原體TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：52氨基糖苷類覆蓋大部分的G-菌與青霉素有協(xié)同作用糞腸球菌李斯特氏菌不能覆蓋的G-菌淋病奈瑟氏菌腦膜炎奈瑟氏菌蔥頭伯克氏菌嗜麥芽窄食單孢菌不動(dòng)桿菌TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54喹諾酮類抗菌藥物G＋G－假單孢菌衣原體支原體軍團(tuán)菌環(huán)丙沙星

＋

＋＋＋氧氟沙星

＋

＋＋＋洛美沙星-＋

---左氧氟沙星＋＋

＋＋＋加替沙星＋＋

＋＋＋莫西沙星＋＋

＋＋＋在我國，環(huán)丙沙星體外藥敏試驗(yàn)對大腸桿菌的耐藥率超過70%

新一代喹諾酮類藥物對非典型致病菌有肯定療效1.TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：522.WangH（王輝）,ChenMC（陳民鈞）.DiagnMicrobiolinfectDis,2005;51:201-208.大環(huán)內(nèi)酯類覆蓋：G+菌軍團(tuán)菌衣原體支原體不覆蓋G-菌葡萄球菌糞腸球菌屎腸球菌TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54糖肽類萬古霉素、替考拉寧全部G+菌

艱難梭菌G-無效TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：54抗真菌藥物抗菌藥物的特性

抗菌譜

組織濃度藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)持續(xù)效應(yīng)毒副作用有效組織濃度——肺/支氣管

幾乎各類抗菌藥物氨基糖苷類：在呼吸道分泌物中易被滅活

----單獨(dú)使用時(shí)，臨床療效低于藥敏試驗(yàn)有效組織濃度——腦脊液青霉素氯霉素磺胺類頭孢呋辛頭孢曲松頭孢噻肟頭孢他啶頭孢吡肟美羅培南萬古霉素氟康唑TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：58-61有效組織濃度——膽道系統(tǒng)亞胺培南美洛培南哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉維酸頭孢曲松頭孢哌酮/舒巴坦TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：10有效組織濃度——泌尿系統(tǒng)

亞胺培南

呋喃妥因三代頭孢哌拉西林/他唑巴坦替卡西林/克拉維酸氨芐西林慶大霉素（？）/阿米卡星美洛培南

氟喹諾酮TheSanfordguidetoantimicrobialtherapy，2004：23抗菌藥物的特性

抗菌譜

組織濃度

藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)持續(xù)效應(yīng)毒副作用PK/PD（藥動(dòng)-藥效）與抗菌藥物活性根據(jù)PK/PD的關(guān)系，將抗菌藥物分為2種類型濃度依賴型（concentration-dependency）

（峰）濃度依賴型（peak/MIC-dependency）曲線下面積和（峰）濃度依賴型（AUC/MICandpeak/MIC-dependency）時(shí)間依賴型（time-dependency）時(shí)間依賴型抗菌藥物藥物β-內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素除外）克林霉素氟胞嘧啶目標(biāo)T>MIC%至少達(dá)到40~50%以上方案Q6h、Q8h、至少Q(mào)12h給藥（頭孢曲松除外）峰濃度依賴型抗菌藥物藥物氨基糖苷類目標(biāo)Peak/MIC8~10方案Qd給藥曲線下面積和（峰）濃度依賴型抗菌藥物藥物阿奇霉素喹諾酮類糖肽類兩性霉素B目標(biāo)根據(jù)MIC，保證24小時(shí)內(nèi)藥物濃度和單次給藥濃度方案Qd、Bid給藥，同時(shí)保證單次給藥濃度氟喹諾酮：兼顧峰濃度和曲線下面積24h-AUC/MIC必須12524h給藥劑量維持適宜的AUC調(diào)整每日用藥量Peak/MIC必須10單次給藥劑量保證適宜的Peak

調(diào)整單次用藥量抗菌藥物的特性

抗菌譜

組織濃度藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)

持續(xù)效應(yīng)毒副作用抗菌藥物的后效應(yīng)（PAE）

這一概念在20世紀(jì)70年代中期提出，是指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍受到抑制的效應(yīng)。我們所熟悉的傳統(tǒng)的用藥方案是使體內(nèi)藥物獲得穩(wěn)態(tài)且大于最低有效濃度的劑量。采用以PAE+維持有效濃度時(shí)間為給藥間隔，優(yōu)化了傳統(tǒng)給藥方案，不僅能降低藥費(fèi)開支，而且能充分發(fā)揮機(jī)體的免疫功能，有效地降低藥害事件的發(fā)生。PAE的機(jī)制各種抗菌藥物均可產(chǎn)生PAE，但PAE準(zhǔn)確機(jī)制尚不清楚。

1.β-內(nèi)酰胺類，是藥物與細(xì)菌細(xì)胞膜上細(xì)胞壁合成所必需的酶的結(jié)合，破壞了細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)菌形成無細(xì)胞壁的球狀體，PAE代表了細(xì)菌再合成細(xì)胞壁所需時(shí)間。2.大環(huán)內(nèi)脂類，是藥物與細(xì)菌核糖體不斷可逆性結(jié)合，生成細(xì)菌蛋白合成抑制及細(xì)菌非致死性損傷。PAE是藥物消除后，細(xì)菌蛋白得以恢復(fù)合成的過程。PAE的機(jī)制3.喹諾酮類，是通過與細(xì)菌的DNA回旋酶亞基A結(jié)合，抑制酶的切割與連結(jié)功能，阻止了DNA的復(fù)制。藥物清除后，酶功能的恢復(fù)尚需一段時(shí)間而呈現(xiàn)PAE。

影響PAE的因素1.細(xì)菌種類、抗生素種類抗生素對G+球菌產(chǎn)生的PAE，以氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類的最長，氟喹諾酮類的次之，β-內(nèi)酰胺類及葉酸抑制劑磺胺類的最短;對G-桿菌，氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類具有顯著的PAE，β-內(nèi)酰胺類則產(chǎn)生很短甚至負(fù)值的PAE。影響PAE的因素2.聯(lián)合使用抗生素抗生素聯(lián)用對PAE的影響不一，對不同菌屬致病菌也有區(qū)別。公認(rèn)的是β-內(nèi)酰胺類與氨基苷類聯(lián)用PAE可顯著的延長。3.

其它影響因素機(jī)體的病理生理狀態(tài)、免疫功能、感染部位及聯(lián)合用藥等都會(huì)對PAE產(chǎn)生影響。PAE的臨床意義

1.以前抗生素的藥效學(xué)指標(biāo)是最低抑菌濃度（MIC）和最低殺菌濃度（MBC）等。對PAE的研究，進(jìn)一步完善了藥效動(dòng)力學(xué)評價(jià)指標(biāo)。

2.為臨床設(shè)計(jì)最佳給藥方案。以往抗菌藥物給藥方案的設(shè)計(jì)強(qiáng)調(diào)維持血藥濃度高于MIC，當(dāng)血清和組織藥物濃度低于MIC時(shí)，由于PAE存在，細(xì)菌生長可持續(xù)受到抑制，故可延長給藥間隔。亞-MIC效應(yīng)（SME）抗菌藥物后效應(yīng)期亞抑菌濃度效應(yīng)指抗菌藥物給予以超抑制濃度的劑量，隨后獲得亞抑菌濃度可使PAE延長，使細(xì)胞長時(shí)間被抑制的現(xiàn)象。抗菌藥物的持續(xù)效應(yīng)

抗菌藥物的后效應(yīng)（PAE）指細(xì)菌在抗菌藥物作用后復(fù)蘇所需要的時(shí)間亞-MIC效應(yīng)（SME）

指抗菌藥物濃度降至MIC以下細(xì)菌生長仍被抑制或產(chǎn)生絲狀形態(tài)學(xué)改變

阿奇霉素的SME可達(dá)70小時(shí)以上抗菌藥物的特性

抗菌譜

組織濃度藥代學(xué)/藥效學(xué)

持續(xù)效應(yīng)

毒副作用肝功損害時(shí)慎用或不用減量慎用避免使用廣譜青霉素類紅霉素酯化物三代頭孢（頭孢他啶除外）利福平紅霉素四環(huán)素類克林霉素磺胺類甲硝唑氯霉素伊曲康唑酮康唑兩性霉素B《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》腎功損害時(shí)慎用或不用減量慎用避免使用一代頭孢氨基糖苷類頭孢呋辛糖肽類頭孢他啶、頭孢唑肟伊曲康唑注射液頭孢吡肟氟胞嘧啶亞胺培南、美羅培南四環(huán)素類氨曲南呋喃妥因氟喹諾酮類磺胺甲噁唑/甲氧芐啶氟康唑兩性霉素B*1.《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》*2.徐叔云主編,《實(shí)用臨床藥理學(xué)》,華夏出版社,1996,1ed,580抗生素相關(guān)性腹瀉（腸炎）表現(xiàn)腹瀉在抗菌藥物治療中或治療結(jié)束后1～10天出現(xiàn)廣譜青霉素或頭孢菌素類易于引發(fā)便常規(guī)檢查可以正常便查腸道菌群有良好提示多由艱難梭菌、真菌所致治療口服金雙岐、整腸生等調(diào)整腸道菌群藥物口服甲硝唑、替硝唑等抗厭氧菌藥物口服萬古霉素口服抗真菌藥物（如氟康唑）感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療感染性疾病的經(jīng)驗(yàn)性治療

經(jīng)驗(yàn)性用藥經(jīng)驗(yàn)性換藥（1）開始即使用廣譜抗生素，要求覆蓋所有可能的致病菌，不保留廣譜抗生素作為最后選擇——降階梯治療。（2）隨后根據(jù)微生物學(xué)檢查結(jié)果改用針對性強(qiáng)，相對窄譜抗生素，抗感染的經(jīng)驗(yàn)性治療方案2、優(yōu)化抗菌治療是近年國際抗菌治療的新趨勢強(qiáng)調(diào)：

A據(jù)感染類型和個(gè)體化給藥B在了解流行病學(xué)和病原菌分布基礎(chǔ)上用藥C據(jù)藥物特點(diǎn)和PK/PD-MIC選藥D減少定植菌，減少對醫(yī)療環(huán)境的影響3R原則

Righttime恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)

Rightpatient合適的患者

RightAntibiotic正確的抗菌藥物2RDM原則

Rightpatient

合適的患者

RightAntibiotic

正確的抗菌藥物

Dose\Duration劑量、療程

Minimatresistant盡可能低的耐藥起始充分治療(InitialAdequateTherapy)目標(biāo)：提高患者的生存率，降低細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性3.AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.Guidelinesforthemanagementofadultswithhospital-acquired,ventilator-associated,andhealthcare-associatedpneumonia.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.恰當(dāng)治療(Appropriate)起始充分治療(InitialAdequateTherapy)起始恰當(dāng)治療延誤(DIAT)≠充分治療(AT)不充分治療(Inadequatetherapy)不僅包括不恰當(dāng)治療（Inappropriatetherapy，IT，定義為不能覆蓋所有分離病原菌），還包括起始恰當(dāng)治療延誤（DIAT）。6.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158–164死亡率1.LunaCM,VujacichP,

etal.Chest1997;111(3):676–685.

不充分治療可能比未接受起始治療的效果更差！??！一項(xiàng)對65例VAP患者的前瞻性研究顯示不充分治療可能比未接受起始治療的效果更差帶來的問題由于效果不佳，可能經(jīng)常要調(diào)換抗生素，導(dǎo)致耐藥菌出現(xiàn)，病情好轉(zhuǎn)后又惡化嚴(yán)重的病人導(dǎo)致治療時(shí)機(jī)延誤，甚至死亡病情早期迅速進(jìn)展，感染持續(xù)存在結(jié)果是患者生存率降低，即死亡率增加與不充分治療（不恰當(dāng)治療+起始恰當(dāng)治療延誤）相比，接受充分治療的患者死亡率明顯下降（29.2%vs63.5%，P=0.007）p=0.009p=0.007p=0.036死亡率6.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158–164起始充分治療不恰當(dāng)治療起始恰當(dāng)治療延誤不恰當(dāng)治療＋起始恰當(dāng)治療延誤起始充分治療能夠明顯降低死亡率一項(xiàng)在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊(duì)列研究顯示起始充分治療有效清除病原菌并降低死亡率5.LunaCM,VujacichP,etal.Chest1997;111(3):676–685.死亡率一項(xiàng)在阿根廷醫(yī)院65例VAP患者中進(jìn)行的前瞻性、觀察性隊(duì)列研究顯示7.MarinH.Kollef,etal.Chest2006;129:1210–1218死亡率ureidopenicillin/monobactam藥物使用率（%）喹諾酮頭孢吡肟碳青霉烯一項(xiàng)在美國20所ICU病房398例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性、隊(duì)列研究顯示對于接受起始治療的患者，降階梯治療組死亡率明顯降低；進(jìn)一步分析不同抗菌藥物的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高起始降階梯治療明顯降低死亡率；碳青霉烯類藥物在降階梯治療中的使用率最高8.GuyW.SooHoo,

Y.EugeniaWen,etal.Chest2005;128:2778–2787一項(xiàng)針對美國106例HAP/VAP患者的觀察性隊(duì)列研究顯示遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療可顯著提高HAP/VAP生存率P＜0.005P＜0.005遵循指南（以亞胺培南為基礎(chǔ)）的起始充分治療可顯著縮短中重度感染患者ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間一項(xiàng)對美國106例HAP/VAP患者的觀察性隊(duì)列研究顯示，8.GuyW.SooHoo,

Y.EugeniaWen,etal.Chest2005;128:2778–2787肺內(nèi)感染（經(jīng)驗(yàn)用藥）社區(qū)獲得（肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、支原體、軍團(tuán)菌）青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、一代頭孢、新喹諾酮類二代頭孢或三代頭孢單用，或聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類新喹諾酮類，或聯(lián)合一代頭孢－內(nèi)酰胺類/－內(nèi)酰胺酶抑制劑，或碳青霉烯類醫(yī)院獲得（金葡菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌、真菌）碳青霉烯類（泰能、美平）廣譜青霉素聯(lián)合氨基糖苷類，或萬古霉素（MRSA）抗假單孢廣譜青霉素及三代頭孢/酶抑制劑、四代頭孢抗真菌類根據(jù)患者的病情、狀態(tài)和基礎(chǔ)疾病選擇藥物中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志，1999，22：199－202腹腔感染（常見致病菌）常見致病菌大腸桿菌克雷伯菌腸桿菌屬（產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌）腸球菌屬厭氧菌美國外科感染協(xié)會(huì)(SurgicalInfectionSociety)

腹腔感染抗菌藥物治療指南單藥方案

亞胺培南/西司他丁，氨芐西林/舒巴坦，頭孢替坦，頭孢西丁，，美洛培南 哌拉西林/