抗血小板藥物講解

抗血小板藥品概述

第1頁纖維蛋白原激活Gpllb/llla血小板脂核膠原Gpla/lla粘附vonWillebrandvonWillebrand因子/Gplb粘附凝血酶ADP5羥色胺血栓素A21324血小板4因子CD40配體thrombospondin組織生長因子β血小板粘附血小板聚集血小板釋放、分泌血小板凝塊血小板生理功能2文檔之家-/第2頁血栓形成能夠促進血小板聚集物質(zhì)，如腎上腺素、凝血酶、5-HT和膠原等與血小板膜對應受體如凝血酶受體、ADP受體、5羥色胺受體等結(jié)合可激活血小板，使血小板形成并釋放TXA2、ADP、5羥色胺。它們都可使血小板聚集。血小板激活后，其膜糖蛋白Ib-Ⅸ復合物和Ⅱb/Ⅲa復合物與各自配基vWF和纖維蛋白原結(jié)合而發(fā)生血小板黏附和聚集。第3頁血管內(nèi)皮損傷激活內(nèi)源性ADP釋放TXA2花生四烯酸磷脂酶血小板膜磷脂纖維蛋白原血小板聚集粘附于內(nèi)皮下膠原纖維VWF血小板膜糖蛋白Ⅰb（GPⅠb）血小板膜糖蛋白Ⅱb、Ⅲa形成復合物（GPⅡb/Ⅲa）纖維蛋白受體血小板凝血酶系統(tǒng)血管收縮內(nèi)源性5-HT多巴胺腎上腺素血栓形成阿司匹林(—)潘生丁(—)力抗栓Ⅱb/Ⅲa(—)阿司匹林(—)第4頁抗血小板藥就是通過封閉血小板膜上受體或血小板內(nèi)TXA2合成途徑等使血小板不被激活，從而抑制血小板黏附和聚集。第5頁抑制作用促進作用PGI2PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導血小板聚集引發(fā)血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑第6頁抗血小板藥品分類常根據(jù)其作用機制將其分為：（1）抑制血小板花生四烯酸代謝藥品，包括環(huán)氧酶抑制劑、磷酸二脂酶抑制劑、TXA2合成酶抑制劑，TP（TXA2/PGH2）受體拮抗劑等；（2）妨礙ADP介導血小板活化藥品；（3）血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑；（4）凝血酶抑制劑；（5）其他。第7頁1、環(huán)氧酶抑制劑—阿司匹林（Aspirin）阿司匹林是最早被應用于抗栓治療抗血小板藥品，作用原理是阿司匹林通過與環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)中COX-1活性部位多肽鏈529位絲氨酸殘基羥基發(fā)生不可逆乙?；?，造成COX失活，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2(TXA2)途徑。環(huán)氧合酶(COX)：是花生四烯酸代謝限速酶，具有環(huán)氧合酶和過氧化物酶功能雙重酶。目前COX有兩個亞型，即COX-1和COX-2。第8頁

花生四烯酸

PG過氧化物TXA2環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹林（－）PGI2PGI2合成酶platelet內(nèi)皮細胞藥理作用：1、抑制環(huán)氧化酶1（COX-I），妨礙AA演變成TXA2。（COX-I能將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2，血小板和血管內(nèi)皮素又將之轉(zhuǎn)化為前列腺素和血栓素A2。）2、抑制PG合成酶，從而減少PGI2與TXA2合成;3、抑制血小板釋放腎上腺素、膠原、凝血酶。抑制內(nèi)源性ADP、5-HT等釋放。第9頁2、磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶(PDE)：具有水解細胞內(nèi)第二信使（cAMP,環(huán)磷酸腺苷或cGMP,環(huán)磷酸鳥苷）功能，降解細胞內(nèi)cAMP或cGMP，從而終止這些第二信使所傳導生化作用。***cAMP濃度調(diào)整主要由腺苷酸環(huán)化酶(AC)合成和磷酸二酯酶(PDE)水解作用之間平衡決定。第10頁抑制作用促進作用PGI2PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導血小板聚集引發(fā)血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑第11頁1、雙嘧達莫（dipyridamole，DPM）又名潘生?。≒ersantin）藥理作用：（1）通過抑制血小板內(nèi)磷酸二酯酶（PDE）活性和抑制腺苷酸攝取，進而激活血小板腺苷酸環(huán)化酶使cAMP濃度增高，而cAMP又可抑制和制止血小板內(nèi)TXA2生成。cAMP5’-AMP磷酸二酯酶雙嘧達莫

(－)第12頁（2）另外它還可增強內(nèi)源性PGI2活性，亦可誘發(fā)血管內(nèi)膜釋放PGI2以減少血小板聚集。

**前列環(huán)素(PGI2)：具有抗血小板和舒張血管作用，故可避免血栓形成。前者作用機制也許在于激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，而使血小板內(nèi)cAMP濃度上升所致。（3）它還能抑制紅細胞和血管內(nèi)皮對腺苷攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。第13頁抑制作用促進作用PGI2PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE雙嘧達莫Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導血小板聚集引發(fā)血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑第14頁藥理作用：西洛他唑是磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制劑，可抑制PDE活性妨礙環(huán)磷酸腺苷(cAMP)降解及轉(zhuǎn)化，它抑制血小板聚集和直接舒張血管。能夠使游離鈣更多地變成鈣儲存顆粒，使血小板惰性化抑制了血小板一次聚集。另外，cAMP增多能夠使血小板內(nèi)TXA2生成減少，使ADP和5HT釋放減少，從而使血小板二次聚集量減少。

2、西洛他唑(Cilostazol)第15頁抑制作用促進作用PGI2PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導血小板聚集引發(fā)血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑第16頁TXA2合成酶抑制劑--奧扎格雷Ozagrel藥理作用：本品為血栓烷（TX）合酶抑制劑，能妨礙前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2（TXA2），促使血小板所衍生PGH2轉(zhuǎn)向內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞用以合成PGI2，從而改善TXA2與前列腺素PGI2平衡異常。能抑制血小板聚集和擴張血管作用。

奧扎格雷花生四烯酸PG過氧化物TXA2環(huán)氧化酶TXA2合成酶PGI2PGI2合成酶內(nèi)皮細胞（－）第17頁抑制作用促進作用PGI2PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導血小板聚集引發(fā)血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑奧扎格雷第18頁3、ADP受體拮抗劑

1、主要通過與血小板ADP受體（P2Y1和P2Y12受體）特異性結(jié)合，抑制血小板膜ADP受體體現(xiàn)、結(jié)合及其活性。 2、能夠削弱其他激活劑（膠原和凝血酶等）通過血小板釋放ADP途徑引發(fā)血小板聚集。 3、抑制由切變應力引發(fā)血小板聚集，對已形成血小板血栓能夠產(chǎn)生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用強而持久，一般停藥后仍連續(xù)7-10天。臨床評價：A抗血小板作用等于或略大于阿司匹林

B起效慢第19頁ADP受體1、人類血小板包括三種不一樣ADP受體：

P2Y1、P2Y12、P2X12、P2Y1、P2Y12、是ADP作用受體，也是ADP受體阻滯劑作用靶點。、P2Y1受體是ADP誘導血小板聚集反應中主要受體。ADP與P2Y1受體結(jié)合后，造成Ca2+從細胞外流入細胞內(nèi)，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高引發(fā)血小板聚集。、P2Y12受體，ADP與P2Y12受體結(jié)合抑制血小板腺苷酸環(huán)化酶活化，減少了血小板中CAMP水平，誘發(fā)血小板聚集。第20頁抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體P2Y1和P2Y12結(jié)合及繼發(fā)ADP介導糖蛋白GPllb/llla復合物活化第21頁C)、磷脂酶C(PLC)：催化PIP2分解產(chǎn)生1,4,5-肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）兩個第二信號分子。是存在于胞漿膜上一種關鍵酶。D)、磷脂酰肌醇(PIP2):在G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導過程中起作用，在信號通路中胞外信號分子與細胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上磷脂酶C（PLC-β），使質(zhì)膜上磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―AG）兩個第二信使，使胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號。第22頁E)、蛋白激酶C(PKC)：蛋白激酶C是G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)中效應物,在非活性狀態(tài)下是水溶性，游離存在于胞質(zhì)溶膠中，激活后成為膜結(jié)合酶。蛋白激酶C激活是脂依賴性，需要膜脂DAG存在，同步又是Ca2+依賴性，需要胞質(zhì)溶膠中Ca2+濃度升高。當DAG在質(zhì)膜中出現(xiàn)時，胞質(zhì)溶膠中蛋白激酶C被結(jié)合到質(zhì)膜上，然后在Ca2+作用下被激活。第23頁第24頁1、噻氯匹定（TCPD，ticlopidine，力抗栓）藥理作用：

與ADP受體P2Y12發(fā)生不可逆結(jié)合而競爭性抑制ADP所誘導血小板聚集，還能夠抑制由A-A、膠原等所引發(fā)血小板聚集和釋放，其最后作用是干擾血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板激活。第25頁藥理作用：選擇性不可逆地修飾血小板ADP受體，抑制二磷酸腺苷（ADP）與受體結(jié)合及繼發(fā)ADP介導糖蛋白GPlllb/llla復合物活化，因此可抑制血小板聚集。還能通過阻斷由釋放ADP引發(fā)血小板活化擴增，抑制其他激動劑誘導血小板聚集。2、氯吡格雷（Clopidogrel，波立維）第26頁抑制作用促進作用PGI2PGE1促進腺苷酸環(huán)化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca貯藏顆粒釋放ADP，5－羥色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2(H2)TXA2二次聚集誘導血小板聚集引發(fā)血管收縮血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林環(huán)氧化酶纖維蛋白原GPIIb/IIIa受體拮抗劑第27頁藥理作用：可逆性作用于P2Y12ADP受體，不發(fā)生構(gòu)象變化，以抑制ADP介導血小板活化和聚集。與氯吡格雷區(qū)分：替格瑞洛為非前體藥，無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12ADP受體可逆性結(jié)合。3、替格瑞洛（Ticagrelor）第28頁4、GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑GPⅡb／Ⅲa受體：

是血小板膜上一種質(zhì)膜糖蛋白，其能在血小板激活后能夠和纖維蛋白原及vw因子等結(jié)合，使相鄰血小板之間形成聯(lián)結(jié)，從而引發(fā)血小板聚集。***無論引發(fā)血小板聚集激活劑是什么，最后都必須通過GPⅡb／Ⅲa受體才能使相鄰血小板經(jīng)配體連接起來。GPⅡb／Ⅲa受體是血小板聚集最后共同通路。第29頁第30頁血小板IIb/IIIa受體拮抗劑藥理作用：阻斷血小板IIb/IIIa受體與纖維蛋白原等配體特異性結(jié)合，有效抑制多種血小板激活劑誘導血小板聚集，避免血栓形成，從而達成抗血栓目標。臨床評價：直接抑制血栓形成關鍵和唯一通路，作用最強，最直接，最昂貴抗血小板制劑。其抑制血小板聚集作用顯著，對避免血栓形成、溶栓治療、預防血管內(nèi)再閉塞有顯著治療作用。因其口服制劑出現(xiàn)較多副作用，現(xiàn)均為靜脈給藥。第31頁血小板IIb/IIIa受體拮抗劑

單克隆抗體：ReoPro（abciximab阿昔單抗）肽類：KGD環(huán)肽Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽類衍生物：Tirofiban（替羅非班）分類第32頁阿昔單抗阿昔單抗是一種血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體單克隆抗體一種片段，屬第3代抗血小板藥品。主要抑制凝血因子I（纖維蛋白原）與血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體間結(jié)合，為血小板聚集終末步驟抑制劑，抗血小板作用強。其特點是：①具有抗原性，可引發(fā)免疫反應；②與血小板結(jié)合是不可逆；③選擇性差，可與其他受體結(jié)合，其耐受性和安全性均不及替羅非班和拉米非班，第33頁凝血酶抑制劑-水蛭素（hirudin）水蛭素及其衍生物是凝血酶直接抑制劑。水蛭素與凝血酶活性中央可識別位點牢靠結(jié)合，甚至在活性中央外廣泛區(qū)域，二者都有緊密接觸，形成高度穩(wěn)定非共價結(jié)合復合體，可抑制凝血酶產(chǎn)生血小板聚集和分泌作用，從而削弱凝血酶對纖維蛋白原和交聯(lián)蛋白形成血小板聚集物穩(wěn)定作用，使其易于溶解。第34頁抗血小板藥品抵抗也許機制治療反應性下降依從性差/劑量不足藥品互相作用血小板更新過快旁路途徑活化基因多態(tài)性臨床危險原因第35頁抗血小板藥品應用標準注意長期應用低劑量標準：長期應用選擇最低有效劑量：心腦血管病二級預防，阿司匹林100mg/d，氯吡格雷75mg/d；心腦血管病一級預防，阿司匹林75mg/d。第36頁抗血小板藥品個體化應用1、抗血小板藥品不良反應影響原因主要有：消化道潰瘍或潰瘍并發(fā)癥史（尤其是幽門螺桿菌感染）；年紀＞65歲；使用大劑量阿司匹林；同步服用皮質(zhì)類固醇；同步服用其他抗栓藥品（多種抗血小板藥品聯(lián)用，與抗凝藥或非甾體抗炎藥聯(lián)用）；存在其他嚴重疾病如肝腎功能不全等。2