肝移植術(shù)后的免疫抑制治療

肝移植術(shù)后免疫抑制治療南方醫(yī)院肝膽外科林建華第1頁(yè)主要內(nèi)容1.為何術(shù)后需要免疫抑制治療？2.主要免疫抑制劑介紹。3.主要治療方案。第2頁(yè)為何肝移植術(shù)后需要免疫抑制治療？自限性識(shí)別理論：機(jī)體免疫反應(yīng)主要在胚胎發(fā)育晚期形成，此期間內(nèi)所接觸抗原均會(huì)被冠以自體標(biāo)識(shí)而被耐受，而沒(méi)有冠以此種自體標(biāo)識(shí)抗原，均會(huì)被以為是異己而激活免疫反應(yīng)。取得性免疫耐受：

在此期間若導(dǎo)入任何外來(lái)抗原都將誘導(dǎo)特異性免疫耐受，出生后不再會(huì)對(duì)該抗原發(fā)生免疫反應(yīng)。排斥反應(yīng)：

肝移植排斥反應(yīng)是由于受者免疫系統(tǒng)識(shí)別供肝同種異體抗原所引發(fā)一系列免疫反應(yīng)，最后造成移植肝功能喪失。第3頁(yè)超急性排斥反應(yīng)慢性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)排斥反應(yīng)類型第4頁(yè)超急性排斥反應(yīng)

超急性排斥反應(yīng)可在移植術(shù)后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生，有人稱之為“手術(shù)臺(tái)上排斥反應(yīng)”，一般是由于受者體內(nèi)存在針對(duì)供者特異性抗原預(yù)存抗體。移植肝再灌注后，抗原抗體迅速結(jié)合，激活補(bǔ)體，引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成移植肝微血管系統(tǒng)內(nèi)廣泛血栓形成，移植肝迅速被破壞。第5頁(yè)急性排斥反應(yīng)急性排斥反應(yīng)（多數(shù)在術(shù)后5～15天）是受者T淋巴細(xì)胞識(shí)別了供者同種異體抗原，T淋巴細(xì)胞發(fā)生活化、增殖、分化，引發(fā)一系列免疫反應(yīng)及效應(yīng)機(jī)制，最后破壞移植肝。急性排斥反應(yīng)主要損害肝臟Glisson鞘內(nèi)構(gòu)造，即其靶細(xì)胞主要為肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞及肝內(nèi)肝動(dòng)脈和門靜脈分支血管內(nèi)皮細(xì)胞。

病理學(xué)體現(xiàn)主要有：1、匯管區(qū)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；2、門靜脈或中央靜脈內(nèi)皮細(xì)胞下炎癥；3、膽管炎癥和損傷。急性排斥反應(yīng)主要損害血管內(nèi)皮及膽管上皮細(xì)胞一般解釋是膽管上皮及血管內(nèi)皮等靶細(xì)胞表面富含MHC（主要組織相容性復(fù)合物）Ⅰ和MHCⅡ類抗原分子，而肝細(xì)胞表面只體現(xiàn)少許MHCⅠ類分子，而無(wú)MHCⅡ類分子體現(xiàn)。T細(xì)胞反抗原識(shí)別主要依賴于MHCⅡ類分子/抗原肽/TCR（受者T細(xì)胞受體）三聚體形成，因此早期多累及血管內(nèi)皮及膽管上皮細(xì)胞。第6頁(yè)慢性排斥反應(yīng)

慢性排斥反應(yīng)可由于數(shù)次急性排斥反應(yīng)所致，也可與急性排斥反應(yīng)無(wú)關(guān)，通用名稱是“膽管消失綜合征”或“膽管消失排斥反應(yīng)”。主要體現(xiàn)為進(jìn)行性肝內(nèi)小膽管破壞，尚有肝動(dòng)脈二、三級(jí)分支內(nèi)膜下泡沫樣巨噬細(xì)胞進(jìn)行性浸潤(rùn)，從而造成泡沫細(xì)胞型或阻塞性動(dòng)脈炎。第7頁(yè)CsA在回腸部位遲緩地被吸取，吸取不完全，需膽汁乳糜使其自載體中分離出來(lái)。

CsA在下列情況吸取減少：胃排空減慢、膽汁分流、胃腸蠕動(dòng)增加或胰腺外分泌減少。CsA生物利用度差異很大，一般為5％～90％，平均40％，平均血藥濃度達(dá)峰值時(shí)間為3.8小時(shí)（1～8小時(shí)）。環(huán)孢素A第8頁(yè)環(huán)孢素ACsA大部分分布在血液外組織中。CsA在血液中，血漿含33％～47％紅細(xì)胞含41％～59％淋巴細(xì)胞含4％～9％粒細(xì)胞含5％～10％血漿中，90％藥品與血漿蛋白結(jié)合，其中大部分為脂蛋白。因此，在監(jiān)測(cè)CsA濃度時(shí)應(yīng)注意區(qū)分全血濃度和血漿濃度。第9頁(yè)CsA主要經(jīng)膽汁和糞便排泄，很少經(jīng)尿排出（<6%），幾乎所有藥品都以生物轉(zhuǎn)化代謝物形式排泄，很少以主藥形式排泄。代謝物可經(jīng)腸肝循環(huán)再吸取，主藥再吸取甚少。CsA排泄半衰期為6.4～8.7小時(shí)。環(huán)孢素A第10頁(yè)環(huán)孢素A腎毒性：主要發(fā)生于腎移植病人中，肝移植中較為少見。肝毒性：發(fā)生率為10％～50％，肝對(duì)CsA較腎更為敏感，22％病人在接收CsA靜滴后立即產(chǎn)生肝毒性。內(nèi)分泌系統(tǒng)影響：少數(shù)病例可造成高血糖，但不伴有酮癥及酮尿癥。正常劑量CsA對(duì)胰島細(xì)胞功能不會(huì)產(chǎn)生顯著影響，因此，不會(huì)引發(fā)糖尿病。循環(huán)系統(tǒng)影響：少數(shù)可引發(fā)高血壓，其程度隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸削弱。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：最常見是雙手震顫、手足麻木和刺痛。第11頁(yè)FK506（普樂(lè)可復(fù)）吸?。褐饕〔课辉谛∧c，吸取過(guò)程與CsA相同，不過(guò)，F(xiàn)K506吸取并不依賴膽汁。分布：體內(nèi)分布濃度從高至低依次為肺、肝、心、腎、胰和脾。其濃度均超出血漿濃度。排泄：代謝主要場(chǎng)所在肝臟，只有不到1％藥品以原型排出，主要經(jīng)膽汁和尿液排泄。半衰期為3.5～40.5小時(shí)，平均為8.7小時(shí)。第12頁(yè)FK506（普樂(lè)可復(fù)）腎毒性：與CsA腎毒性十分相同。肝毒性：較少。個(gè)別可引發(fā)原發(fā)性膽汁性肝硬化，伴血清膽紅素升高，組織病理學(xué)檢查顯示有膽管壞死和肉芽腫反應(yīng)。致糖尿病作用：原理尚不清楚。伴隨用量減少病情可逐漸減輕。神經(jīng)系統(tǒng)毒性：可引發(fā)頭痛、震顫、癲癇、失眠等?？偘l(fā)生率高于CsA。第13頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素是臨床上最常用免疫抑制劑。臨床應(yīng)用劑型有：強(qiáng)地松、強(qiáng)地松龍、氫化可松、甲基強(qiáng)松龍等。可松、強(qiáng)地松只有在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫化可松和強(qiáng)地松龍方可生效。因此，肝臟功能不全患者宜使用氫化可松和強(qiáng)地松龍。甲基強(qiáng)松龍也必須經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化才能生，不過(guò)，它有多種代謝產(chǎn)物具有生物活性，從而延長(zhǎng)了甲基強(qiáng)松龍半衰期。第14頁(yè)腎上腺皮質(zhì)激素效價(jià)比：20mg氫化可松相稱于5mg強(qiáng)地松龍（或強(qiáng)地松）、4mg甲基強(qiáng)松龍。

免疫抑制機(jī)理：糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫反應(yīng)許多步驟都有抑制作用。常見并發(fā)癥：①、腎上腺皮質(zhì)激素功能亢進(jìn)癥：包括水、鈉儲(chǔ)留，糖、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂等。②、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性升高：可體現(xiàn)為欣快、激動(dòng)、失眠等。③、影響傷口愈合及誘發(fā)或加重消化道潰瘍。第15頁(yè)驍悉（MMF，霉酚酸酯）是一種高效、選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶抑制劑，可一種鳥嘌呤核柑酸典型合成途徑。替代了硫唑嘌呤治療。

口服不受食物影響，不需濃度監(jiān)測(cè)。

無(wú)肝腎毒性，無(wú)骨髓抑制，不引發(fā)高血壓和糖尿病。第16頁(yè)抗淋巴細(xì)胞球蛋白多克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白：抗淋巴細(xì)胞球蛋白ALG、抗胸腺細(xì)胞球蛋白ATG、抗T細(xì)胞球蛋白ATG、抗胸腺細(xì)胞血清ATS。單克隆抗淋巴細(xì)胞球蛋白：OKT3第17頁(yè)以CsA為主聯(lián)合方案驍悉(MMF)：3-6月后可考慮停用。腫瘤患者驍悉使用時(shí)間可合適縮短。第18頁(yè)術(shù)后早期以靜脈連續(xù)輸注為主，5mg/kg/d（根據(jù)血藥濃度調(diào)整用量），血藥濃度谷值（口服前）保持在500-600ng/ml。改為口服后10mg/kg/d（根據(jù)血藥濃度調(diào)整用量）各期血藥濃度谷值：術(shù)后1月內(nèi)400ng/ml；術(shù)后1-3月300-400ng/ml；術(shù)后3-6月250-300ng/mg；術(shù)后6月-1年150-200ng/ml；術(shù)后1年后來(lái)100-150ng/kg。另外，目前也提倡C2（即服藥后兩小時(shí)血藥濃度）檢測(cè)，術(shù)后前6個(gè)月為1000ng/ml，6-12個(gè)月800ng/ml，12個(gè)月后600ng/ml。第19頁(yè)以FK506為主聯(lián)適用藥方案驍悉(MMF)：3