藥物相互作用

許盈福建醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系2023年3月第十二章藥物相互作用第1頁概述藥品互相作用（druginteraction，DI）

指兩種或兩種以上藥品同步或先后應(yīng)用，引發(fā)療效變化或產(chǎn)生不良反應(yīng)。

促變藥(precipitant)或作用藥(interactingdrug)

受變藥(objectdrug)或批示藥(indexdrug)同步或先后相同或不一樣給藥途徑第2頁概述–廣義藥品互相作用廣義藥品互相作用：食物、煙、酒和其他

藥品-藥品互相作用(drug-druginteractions,DDIs)

藥品-食物互相作用(drug-foodinteractions)藥品-飲料互相作用(drug-beverageinteractions)化學(xué)藥-中藥互相作用(drug-herbinteractions)藥品-疾病互相作用(drug-diseaseinteractions)……第3頁概述–藥品互相作用產(chǎn)生原因

①體內(nèi)作用干擾；②體外性質(zhì)變化體現(xiàn)形式

量變與質(zhì)變①藥效/毒性作用增強或削弱；②作用發(fā)生加快或減慢；③作用維持時間延長或縮短；④產(chǎn)生新藥理作用或不良反應(yīng)。第4頁Harmful

EffectsUnknownEffectsSynergistic/BeneficialEffects成果第5頁概述–利用與避免藥品互相作用臨床盼望得到藥品互相作用(clinicallydesirabledruginteraction)①提升療效；②減少不良反應(yīng)；③延緩耐藥性。

合理聯(lián)適用藥

利用協(xié)同作用增效減毒

不良藥品互相作用(adversedruginteraction)①減少療效；②增加不良反應(yīng)；③誘導(dǎo)耐藥性。

不當(dāng)聯(lián)適用藥

增毒減效嚴重，甚至致死第6頁概述–嚴重不良藥品互相作用體現(xiàn)高血壓危象嚴重低血壓反應(yīng)心律失常出血呼吸麻痹低血糖反應(yīng)嚴重骨髓抑制聽力反應(yīng)腎臟毒性死亡不良藥品互相作用狹義藥品互相作用第7頁概述–藥品互相作用典型事件1993日本索立夫定和5-氟尿嘧啶事件

上市1個月撤市；1998米貝地爾與β受體阻斷藥心動過緩

上市11個月羅氏藥廠撤市；1998特非那定致死性心動過速；1999息斯敏（阿司咪唑）楊森撤市；2023西沙必利室性心律不齊楊森撤市；2023拜斯亭（西力伐他汀）與吉非貝齊拜耳撤市；……第8頁概述–關(guān)注1998歐洲醫(yī)藥評價署/專利藥品委員會(EMEA/CPMP)《藥品互相作用研究指導(dǎo)標準》；1999美國FDA《體內(nèi)藥品代謝和藥品互相作用研究指導(dǎo)標準》；2023修正草案《藥品開發(fā)過程中藥品代謝/藥品互相作用研究；體外研究》。第9頁概述–藥品互相作用現(xiàn)狀發(fā)生率2.2%～70.3%有臨床癥狀DI發(fā)生率為11.1%①多種代謝途徑，代償；②藥品治療窗廣，藥源性損害不顯著；③ADR掩蓋，漏報；④疾病癥狀掩蓋；⑤回憶性研究第10頁合并用藥數(shù)量與DI發(fā)生率關(guān)系概述–藥品互相作用現(xiàn)狀合并用藥種類發(fā)生率（%）2～54.26～107.411～1524.216～2040＞2145第11頁概述–研究藥品互相作用意義

ADI也許產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)臨床藥理學(xué)主要研究內(nèi)容指導(dǎo)合理用藥；避免嚴重不良反應(yīng)；節(jié)省醫(yī)藥成本。第12頁概述–藥品互相作用分類藥代動力學(xué)方面藥品互相作用；藥效學(xué)方面藥品互相作用；體外藥品互相作用；中西藥之間互相作用。第13頁第一節(jié)藥動學(xué)互相作用

藥動學(xué)方面互相作用是指一種藥品使另一種并用藥品發(fā)生藥動學(xué)變化，使后一種藥品在作用部位濃度增減而致藥效增強或削弱。藥品代謝動力學(xué)（簡稱藥動學(xué)）體內(nèi)過程：吸取、分布、代謝、排泄速率過程藥時曲線第14頁第一節(jié)藥動學(xué)互相作用藥動學(xué)方面互相作用-類別根據(jù)發(fā)生部位和機制不一樣：影響藥品吸取互相作用；影響藥品分布互相作用；影響藥品代謝互相作用；影響藥品排泄互相作用。第15頁一、影響藥品吸取互相作用吸?。核幤窂挠盟幉课蝗胙^程發(fā)生部位：給藥部位消化道為主成果：多數(shù)妨礙吸取，少數(shù)促進吸取口服吸取復(fù)雜

取決于藥品理化特性機體方面原因第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第16頁影響藥品吸取互相作用-方式離子作用；吸附作用；pH影響；食物影響；胃腸道運動影響；腸吸取功能；其他。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第17頁離子作用含2價或3價金屬離子化合物與受變藥互相作用；離子交換樹脂藥品與受變藥互相作用；成果：上述促變藥均減少受變藥吸取第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第18頁離子作用-11.含2價或3價金屬離子化合物與受變藥互相作用含2價或3價金屬離子藥品受變藥互相作用方式鐵劑硫糖鋁抗酸藥四環(huán)素類喹諾酮類H2受體阻斷藥抗癲癇藥等絡(luò)合反應(yīng)螯合反應(yīng)沉淀反應(yīng)難溶復(fù)合物吸取↓預(yù)防：避免聯(lián)用；如需適用，間隔給藥，>2h第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第19頁離子作用-能與鐵劑絡(luò)合藥品四環(huán)素類諾氟沙星環(huán)丙沙星甲狀腺素水楊酸對乙酰氨基酚吲哚美辛葉酸第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用米諾地爾氨芐西林青霉胺卡托普利乙胺丁醇葉酸左旋多巴卡比多巴第20頁離子作用-22.離子交換樹脂藥品與受變藥互相作用離子交換樹脂藥品受影響藥品互相作用方式膽汁酸結(jié)合樹脂（考來烯胺、考來替泊）陰離子交換樹脂酸性藥品（如華法林、阿司匹林、洋地黃毒苷、地高辛、甲狀腺素等）絡(luò)合反應(yīng)難溶復(fù)合物減少吸取第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第21頁影響藥品吸取互相作用-方式離子作用；吸附作用；pH影響；食物影響；胃腸道運動影響；腸吸取功能；其他。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第22頁吸附作用影響吸附劑活性炭、白陶土、氫氧化鋁吸附作用減少聯(lián)用藥品吸取第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第23頁影響藥品吸取互相作用-方式離子作用；吸附作用；

pH影響；食物影響；胃腸道運動影響；腸吸取功能；其他。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第24頁胃腸液pH值影響藥品轉(zhuǎn)運方式被動擴散脂溶擴散為主；影響轉(zhuǎn)運效率原因：藥品溶解性、解離性；大多數(shù)藥品屬弱酸/堿性化合物

藥品酸性環(huán)境堿性環(huán)境解離度脂溶性解離度脂溶性弱酸性藥品低高高低弱堿性藥品高低低高變化pH值藥品影響弱酸/堿性藥品吸取第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第25頁變化pH值影響弱酸/堿藥品吸取方式促變藥受變藥作用方式變化pH藥品：抗酸藥H2受體阻斷藥質(zhì)子泵抑制藥抗膽堿藥弱酸藥弱堿藥影響藥品解離度影響藥品溶解度第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第26頁影響藥品吸取互相作用-方式離子作用；吸附作用；pH影響；食物影響；胃腸道運動影響；腸吸取功能；其他。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第27頁食物影響一般延遲或減少藥品吸取原因：①食物減慢胃排空②藥品被稀釋或吸附在食物上③變化pH值例：四環(huán)素空腹服用C血=3~8×飯后30min服用C血但有藥品在進食情況下吸取增加

第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第28頁影響藥品吸取互相作用-方式離子作用；吸附作用；pH影響；食物影響；胃腸道運動影響；腸吸取功能；其他。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第29頁胃腸運動影響大多數(shù)藥品在小腸上部吸取胃排空、腸蠕動速率→藥品達到小腸吸取部位和小腸內(nèi)滯留時間→起效和持效時間影響胃腸運動藥品可引發(fā)DI。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第30頁胃腸運動影響促變藥受變藥互相作用增加胃腸道運動藥甲氧氯普胺西沙必利瀉藥聯(lián)用藥品加快胃排空，縮短小腸滯留時間；起效快，吸取不全削弱胃腸道運動藥抗膽堿藥（阿托品、溴丙胺太林等）去甲丙咪嗪聯(lián)用藥品起效慢，吸取完全第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第31頁影響藥品吸取互相作用-方式離子作用；吸附作用；pH影響；食物影響；胃腸道運動影響；腸吸取功能；其他。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第32頁促變藥：損害腸粘膜吸取功能藥品如阿司匹林、環(huán)磷酰胺、新霉素等器質(zhì)性損傷受變藥：聯(lián)用藥品例：阿司匹林可使適用利福平血藥濃度減少二分之一。削弱腸吸取機能影響第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第33頁影響藥品吸取互相作用-方式離子作用；吸附作用；pH影響；食物影響；胃腸道運動影響；腸吸取功能；其他。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第34頁抗生素+口服抗凝藥

抗生素抑制腸道菌群，減少VitK合成，增強口服抗凝藥作用。間接作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第35頁影響藥品吸取互相作用-方式離子作用；吸附作用；pH影響；食物影響；胃腸道運動影響；腸吸取功能；其他。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用口服給藥途徑第36頁例：局麻藥普魯卡因+腎上腺素

腎上腺素使皮膚粘膜血管收縮，普魯卡因吸取減少，相對地延長局麻作用。其他給藥途徑影響第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第37頁小結(jié)影響藥品吸取互相作用離子作用；吸附作用；pH影響；食物影響；胃腸道運動影響；腸吸取功能；其他。體現(xiàn)：吸取增加/減少，速率加快/減慢。成果：藥效/毒性增強或削弱。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品吸取互相作用第38頁第一節(jié)藥動學(xué)互相作用藥動學(xué)方面互相作用-類別根據(jù)發(fā)生部位和機制不一樣：影響藥品吸取互相作用；影響藥品分布互相作用；影響藥品代謝互相作用；影響藥品排泄互相作用。第39頁競爭血漿蛋白結(jié)合部位變化組織分布量二、影響藥品分布互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第40頁競爭血漿蛋白結(jié)合部位結(jié)合型、游離型結(jié)合型：①無藥理活性；②不能透過BBB；③不被肝代謝失活；④不被腎排泄。藥品與血漿蛋白結(jié)合是決定藥品作用強度及作用維持時間主要原因。血漿結(jié)合率高、Vd小藥品易發(fā)生DI。促變藥受變藥互相作用血漿蛋白親和力更高藥品血漿蛋白結(jié)合率高藥品競爭置換第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品分布互相作用第41頁靶位血漿游離藥品AB白蛋白藥品競爭蛋白結(jié)合部位A單獨給甲藥B甲藥+乙藥游離藥品受變藥甲促變藥乙更高血漿蛋白結(jié)合率第42頁血漿蛋白結(jié)合率變化后果血漿蛋白結(jié)合率大于85%不良反應(yīng)后果嚴重血漿蛋白結(jié)合率不大于85%不良反應(yīng)后果相對較輕分布容積小，引發(fā)嚴重不良反應(yīng)幾率高，如華法林分布容積大，引發(fā)嚴重不良反應(yīng)幾率相對較小，如苯妥因鈉第43頁競爭血漿蛋白結(jié)合部位變化組織分布量二、影響藥品分布互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第44頁變化組織分布量組織血流量影響藥品在組織中分布作用于心血管系統(tǒng)藥品能變化組織血流量，變化聯(lián)用藥品分布，引發(fā)DI。例：去甲腎上腺素+利多卡因異丙腎上腺素+利多卡因（見下頁圖）第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品分布互相作用第45頁利多卡因血濃度g/ml利多卡因血濃度g/ml利多卡因滴注100g/min去甲腎上腺素利多卡因滴注100g/min異丙腎上腺素分析靜滴NA和異丙腎上腺素對利多卡因血藥濃度影響100200300min100200300min2.01.51.00.50.04.03.02.01.00.0第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品分布互相作用第46頁變化肝血流量原因增加血流量高血糖素異丙腎上腺素酚妥拉明苯巴比妥前列腺素仰臥位高蛋白膳食病毒性肝炎減少血流量普萘洛爾拉貝洛爾去甲腎上腺素麻醉藥直立位血容量不足充血性心力衰竭肝硬化第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品分布互相作用第47頁競爭血漿蛋白結(jié)合部位變化組織分布量小結(jié)影響藥品分布互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品分布互相作用第48頁第一節(jié)藥動學(xué)互相作用藥動學(xué)方面互相作用-類別根據(jù)發(fā)生部位和機制不一樣：影響藥品吸取互相作用；影響藥品分布互相作用；影響藥品代謝互相作用；影響藥品排泄互相作用。第49頁代謝性藥品-藥品互相作用（Metabolism-Baseddrug-druginteractions)發(fā)生率占藥動學(xué)DI40%，主要臨床意義1995年至今，案例報道增加10倍以上1980-1998年美國撤出市場13種新藥中5種與之有關(guān)。三、影響藥品代謝互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品代謝互相作用第50頁引發(fā)廣泛關(guān)注！第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品代謝互相作用第51頁藥品代謝酶（藥酶）肝藥酶細胞色素P450酶系(CYP)

60%處方藥經(jīng)CYP代謝；90%以上藥品代謝性藥品互相作用與之有關(guān)。CYP3A4,CYP2D6,CYP2C9,CYP2C19,CYP1A2酶誘導(dǎo)劑、酶抑制劑酶促作用、酶抑作用影響藥品代謝互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品代謝互相作用第52頁酶促作用增強肝藥酶活性作用；一般酶促作用使藥品作用削弱；作用強度不變；如可待因、麻黃堿作用加強；如百浪多息毒性增加。如異煙肼、對乙酰氨基酚常見誘導(dǎo)劑：苯巴比妥、卡馬西平、苯妥英鈉……200多種第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品代謝互相作用第53頁苯巴比妥對雙香豆素血藥濃度及抗凝血作用影響凝血酶原時間血藥濃度苯巴比妥第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品代謝互相作用血藥濃度凝血酶原時間第54頁小結(jié)酶促作用增強肝藥酶活性；一般酶促作用削弱受變藥作用，造成治療失敗，聯(lián)用應(yīng)增加受變藥劑量；注意預(yù)防停藥反跳現(xiàn)象，停促發(fā)藥及時減少受變藥劑量。也也許對受變藥不產(chǎn)生影響。也也許加重受變藥作用與毒性，應(yīng)減少聯(lián)用受變藥劑量。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品代謝互相作用第55頁酶抑作用引發(fā)肝藥酶活性作用削弱作用；一般酶抑作用使藥品作用增強；常見抑制劑：氯霉素、異煙肼、紅霉素……酶抑作用臨床意義大于酶促作用。酶抑機制：競爭性、不可逆性、非選擇性第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品代謝互相作用第56頁小結(jié)酶抑作用削弱肝藥酶活性；臨床意義重大；一般酶抑作用加強受變藥作用與毒性，應(yīng)注意減少聯(lián)用受變藥劑量，停用促發(fā)藥時應(yīng)增加受變藥劑量。但受變藥為前藥時，酶抑作用也許造成其治療失敗，應(yīng)注意增加聯(lián)用受變藥劑量。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品代謝互相作用第57頁

酶抑制劑作用后果取決于受變藥毒性與治療窗大小

酮康唑抑制CYP3A4造成特非那定代謝障礙，引發(fā)QT間期延長和扭轉(zhuǎn)性室速其他代謝途徑代償程度第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品代謝互相作用第58頁最具臨床意義藥動學(xué)DI。酶促作用酶抑作用小結(jié)影響藥品代謝互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品分布互相作用第59頁第一節(jié)藥動學(xué)互相作用藥動學(xué)方面互相作用-類別根據(jù)發(fā)生部位和機制不一樣：影響藥品吸取互相作用；影響藥品分布互相作用；影響藥品代謝互相作用；影響藥品排泄互相作用。第60頁

藥品在腎臟轉(zhuǎn)運

腎小球濾過

腎小管分泌

腎小管積極重吸取

腎小管被動重吸取

尿中排瀉腎小管上皮細胞腎小管上皮細胞腎小管管腔血液血液

四、影響藥品排泄互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用第61頁干擾藥品從腎小管分泌干擾藥品腎小管重吸取四、影響藥品排泄互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品排泄互相作用影響藥品排泄互相作用對以原型排泄為主藥品影響較大！第62頁干擾藥品從腎小管分泌腎小管分泌為積極轉(zhuǎn)運過程，需要特殊轉(zhuǎn)運載體，即酸性藥品載體和堿性藥品載體當(dāng)兩種酸性藥品或兩種堿性藥品適用時，可互相競爭載體第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品排泄互相作用第63頁干擾藥品從腎小管分泌干擾藥品腎小管重吸取四、影響藥品排泄互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品排泄互相作用第64頁干擾藥品腎小管重吸取腎小管重吸取作用被動吸取藥品解離度尿液pH值弱酸性藥品在酸性尿液中，非離子型，易被腎小管重吸取，排出較少堿性尿液時，解離度增大，重吸取減少，排出增多第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品排泄互相作用變化pH值藥品影響弱酸/堿性藥品排泄第65頁干擾藥品腎小管重吸取促發(fā)藥影響尿液pH，變化受變藥排泄，造成受變藥血藥濃度變化。預(yù)防該變化也許產(chǎn)生治療失敗或毒性加大。利用該變化用于解毒：堿化尿液促進酸性藥品排泄；酸化尿液促進堿性藥品排泄。第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品排泄互相作用第66頁干擾藥品從腎小管分泌干擾藥品腎小管重吸取小結(jié)影響藥品排泄互相作用第一節(jié)藥動學(xué)互相作用影響藥品排泄互相作用第67頁藥品互相作用分類藥代動力學(xué)方面藥品互相作用；藥效學(xué)方面藥品互相作用；體外藥品互相作用；中西藥之間互相作用。第68頁第二節(jié)藥效學(xué)互相作用藥效學(xué)互相作用：指一種藥品增強或削弱另一種藥品藥理效應(yīng)，但對藥品藥動學(xué)指標無顯著影響。第二節(jié)藥效學(xué)互相作用第69頁藥效學(xué)互相作用-成果相加AB=A+B磺胺甲噁唑+甲氧芐啶協(xié)同/增強AB>A+Bβ-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類拮抗AB<A+B擬膽堿藥+抗膽堿藥第二節(jié)藥效學(xué)互相作用第70頁藥效學(xué)互相作用藥品活性方面互相作用受體部位互相作用第二節(jié)藥效學(xué)互相作用第71頁藥品活性方面互相作用作用靶點不一樣藥品適用藥品活性相同，產(chǎn)生相加或協(xié)同，增效減毒；

例：普萘洛爾+奎尼丁藥品活性相反，產(chǎn)生拮抗作用。例：利血平+麻黃堿普萘洛爾→β受體阻斷藥→抗心律失?？岫　c通道阻滯劑→抗心律失常利血平→耗竭NE→減少BP麻黃堿→促NE釋放→升高BP適用，利血平降壓作用削弱，甚至消失第二節(jié)藥效學(xué)互相作用第72頁藥效學(xué)互相作用藥品活性方面互相作用受體部位互相作用第二節(jié)藥效學(xué)互相作用第73頁受體部位互相作用受體學(xué)說遞質(zhì)合成、貯存、釋放、降解、重吸取受體靶細胞效應(yīng)第二節(jié)藥效學(xué)互相作用第74頁干擾遞質(zhì)互相作用例：三環(huán)類抗抑郁藥+腎上腺素→BP↑↑干擾受體互相作用①作用同一受體例：β-受體阻斷藥+腎上腺素→高血壓危象②增敏受體

例：氟烷+腎上腺素→心律失常受體部位互相作用第二節(jié)藥效學(xué)互相作用第75頁藥品互相作用分類藥代動力學(xué)方面藥品互相作用；藥效學(xué)方面藥品互相作用；體外藥品互相作用；中西藥之間互相作用。第76頁第三節(jié)體外藥品互相作用體外藥品互相作用：指藥品與藥品、藥品與溶劑、賦形劑之間發(fā)生物理化學(xué)反應(yīng)。1.配伍禁忌2.賦形劑與藥品發(fā)生作用第三節(jié)體外藥品互相作用第77頁配伍禁忌配伍