現(xiàn)代制藥工藝學(xué)名詞解釋

1?制藥工藝學(xué)（PharmaceuticalTechnology）:是研究各類藥物生產(chǎn)制備的一門學(xué)科；它是藥物研究、開發(fā)和生產(chǎn)中的重要組成部分，它是研究、設(shè)計和選擇最安全、和選擇最安全、產(chǎn)途徑和方法的一門學(xué)科。2?化學(xué)制藥工藝學(xué)：化學(xué)制藥工藝學(xué)是藥物研究、開發(fā)和生產(chǎn)中的重要組成部分，是研究藥物的合成路線、合成原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實現(xiàn)生產(chǎn)最優(yōu)化的一般途徑和方法。它是研究、設(shè)計和選擇最安全、最經(jīng)濟、最簡便和先進的藥物工業(yè)生產(chǎn)途徑和方法的一門學(xué)科。3?制劑工藝學(xué)：是綜合應(yīng)用藥劑學(xué)、物理化學(xué)、藥物化學(xué)、應(yīng)用化學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科的知識，研究藥物劑型的生產(chǎn)工藝、設(shè)備及質(zhì)量控制，按照不同的臨床醫(yī)療要求，設(shè)計、制造不同的藥物劑型。4．新藥研發(fā)：新藥研究與開發(fā)應(yīng)包括新藥從實驗室研究到生產(chǎn)上市，擴大臨床應(yīng)用的整個過程，是制藥工藝學(xué)研究的一個基本內(nèi)容。制藥工業(yè)是一個以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。5．清潔技術(shù)：制藥工業(yè)中的清潔技術(shù)就是用化學(xué)原理和工程技術(shù)來減少或消除造成環(huán)境污染的有害原輔材料、催化劑、溶劑、副產(chǎn)物；設(shè)計并采用更有效、更安全、對環(huán)境無害的生產(chǎn)工藝和技術(shù)。其主要研究內(nèi)容有：（1原料的綠色化（2催化劑或溶劑的綠色化（3）化學(xué)反應(yīng)綠色化（4）研究新合成方法和新工藝路線6全合成制藥：是指由化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的化工產(chǎn)品為起始原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成反應(yīng)和物理處理過程制得的藥物。由化學(xué)全合成工藝生產(chǎn)的藥物稱為全合成藥物。半合成制藥：是指由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得的藥物。這些天然產(chǎn)物可以是從天然原料中提取或通過生物合成途徑制備。手性制藥：具有手性分子的藥物藥物的工藝路線：具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。倒推法或逆向合成分析(retrosynthesis analysis):從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法、逆合成分析法。類型反應(yīng)法:是指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行藥物合成設(shè)計的思考方法。包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機合成物的通用合成法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護的合成反應(yīng)單元等等。對于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點和功能基的化合物，常常采用此種方法進行設(shè)計。Sandmeyer反應(yīng)： 重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴:+-C詠Ar-N3X Ar-XX=ClfBrMannich反應(yīng)：含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich堿。o 一oIVC-( 十H(HO十 CC1LCllji.Mannichnt14．“一勺燴”或“一鍋煮”：對于有些生產(chǎn)工藝路線長，工序繁雜，占用設(shè)備多的藥物生產(chǎn)。若一個反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對下一步反應(yīng)影響不大時，往往可以將幾步反應(yīng)合并，在一個反應(yīng)釜內(nèi)完成，中間體無需純化而合成復(fù)雜分子，生產(chǎn)上習(xí)稱為“一勺燴”或“一鍋煮”。改革后的工藝可節(jié)約設(shè)備和勞動力，簡化了后處理。分子對稱法：一些藥物或中間體的分子結(jié)構(gòu)具對稱性，往往可采用一種主要原料經(jīng)縮合偶聯(lián)法合成，這種方法稱為分子對稱法。基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)。非基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子經(jīng)過若干步，即若干個基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)。簡單反應(yīng)：由一個基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)：由兩個以上基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。又可分為可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)。質(zhì)量作用定律:當(dāng)溫度不變時，反應(yīng)速度與該瞬間反應(yīng)物濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)。可逆反應(yīng)：屬于復(fù)雜反應(yīng)，兩個方向相反的反應(yīng)同時進行，其特點為：正反應(yīng)速度隨時間逐漸減小，逆反應(yīng)速度隨時間逐漸增大，直到兩個反應(yīng)速度相等，反應(yīng)物和生成物濃度不再隨時間而發(fā)生變化。對于正向反應(yīng)和逆向反應(yīng)，質(zhì)量作用定律都適合。平行反應(yīng)（競爭性反應(yīng)）:平行反應(yīng)又稱競爭性反應(yīng)，屬于復(fù)雜反應(yīng)。即一反應(yīng)系統(tǒng)中同時進行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余的稱為副反應(yīng)。質(zhì)子性溶劑：質(zhì)子性溶劑含有易取代的氫原子，既可與含負(fù)離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合產(chǎn)生溶劑化作用，也可與負(fù)離子的孤電子對配位，或與中性分子中的氧原子（或氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。質(zhì)子性溶劑有水、醇類、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-氟化銻（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化銻（FS03H—SbF3）、三氟醋酸（CF3COOH）以及氨或胺類化合物等。非質(zhì)子性溶劑：非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。非質(zhì)子溶劑又分為非質(zhì)子極性溶劑和非質(zhì)子非極性溶劑（或惰性溶劑）。非質(zhì)子性極性溶劑有醚類（乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等）、鹵素化合物（氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等）、酮類（丙酮、甲乙酮等）、含氮烴類（硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亞砜類（二甲基亞砜）、酰胺類（甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）。芳烴類（氯苯、苯、甲苯、二甲苯等）和脂肪烴類（正已烷、庚烷、環(huán)己烷和各種沸程的石油醚）一般又稱為惰性溶劑。正交設(shè)計：正交設(shè)計是在全面試驗點中挑選出最有代表性的點做試驗，挑選的點在其范圍內(nèi)具有“均勻分散”和“整齊可比”的特點。正交設(shè)計就是利用已經(jīng)造好了的表格——正交表一一安排試驗并進行數(shù)據(jù)分析的一種方法。正交設(shè)計適用于影響因素較多，水平數(shù)較小的實驗設(shè)計。25催化劑：某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速率，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)并無變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑（catalyst）。催化反應(yīng)：有催化劑參與的反應(yīng)稱為催化反應(yīng)。當(dāng)催化劑的作用是加快反應(yīng)速率時，稱為正催化作用；減慢反應(yīng)速率時稱為負(fù)催化作用。在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用，稱為自動催化作用。催化劑的活性：催化劑的活性又叫催化能力，是反映催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)物能力的大小。在工業(yè)上，常用單位時間內(nèi)單位重量（或單位比表面積）的催化劑在指定條件下催化生成的產(chǎn)品量來表示（又叫催化劑的負(fù)荷）。催化劑的選擇性：催化劑對復(fù)雜反應(yīng)（平行或串聯(lián)反應(yīng)）有選擇地發(fā)生催化作用的性能，稱為催化劑的選擇性。助催化劑（或促進劑）：在催化劑的制備過程中或催化反應(yīng)中往往加入少量物質(zhì)（一般少于催化劑用量的10％），雖然這種物質(zhì)本身對反應(yīng)的催化活性很小或無催化作用，卻能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性，這種物質(zhì)稱為助催化劑。助催化劑所起到的加速反應(yīng)等作用稱為助催化作用。催化劑中毒：在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。阻化現(xiàn)象：在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。Rosenmund反應(yīng)：被硫毒化后活性降低的鈀，可以還原酰鹵基使之停留在醛基形式的階段，即Rosenmund反應(yīng)。Lindler催化劑：將鈀附著在碳酸鈣（或硫酸鋇）上，加少量的醋酸鉛和喹啉使之部分中毒，所得的催化劑即為Lindler催化劑?？梢允谷矡N的氫化停留在烯烴階段，具有較好的選擇性還原能力。相轉(zhuǎn)移催化劑：相轉(zhuǎn)移催化劑的作用是由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進行反應(yīng)。它實質(zhì)上是促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類等三大類。酶（生物催化劑）：酶是生物體活細胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱為生物催化劑。固定化酶：固定化酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。自動催化作用：在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用，稱為自動催化作用。38：載體（擔(dān)體）把催化劑負(fù)載于某種惰性物質(zhì)之上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。常用的載體有石棉、活性炭、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量，同時還可以增加催化劑的機械強度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)而影響其使用壽中試放大：中試放大是在實驗室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進行的工藝研究，以驗證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時工藝的一致性。中試放大的目的是驗證、復(fù)審和完善實驗室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。放大系數(shù)：在放大過程中，放大后的試驗（或生產(chǎn)）規(guī)模與放大前規(guī)模之比稱為放大系數(shù)。比較的基準(zhǔn)可以是每小時投料量、每批投料量或年產(chǎn)量等等。放大效應(yīng)：在未充分認(rèn)識放大規(guī)律之前，由于過程規(guī)模變大造成指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象稱為“放大現(xiàn)象”。一般來說，放大效應(yīng)多指放大后反應(yīng)狀況惡化、轉(zhuǎn)化率下降、選擇性下降、造成收率下降或產(chǎn)品質(zhì)量劣化的現(xiàn)象。冷模試驗：使用水、空氣、砂等情性物料代替實際化學(xué)品在各種實物模型或工業(yè)裝置上進行的實驗稱為冷模試驗。返混:具有不同停留時間(不同時刻進入反應(yīng)器)物料的混合稱為返混。物料衡算：工藝設(shè)計中，物料衡算是在工藝流程確定后進行的。目的是根據(jù)原料與產(chǎn)品之間的定量轉(zhuǎn)化關(guān)系，計算原料的消耗量，各種中間產(chǎn)品、產(chǎn)品和副產(chǎn)品的產(chǎn)量，生產(chǎn)過程中各階段的消耗量以及組成，進而為熱量衡算、其他工藝計算及設(shè)備計算打基礎(chǔ)。物料衡算是以質(zhì)量守恒定律為基礎(chǔ)對物料平衡進行計算。物料平衡是指“在單位時間內(nèi)進入系統(tǒng)(體系)的全部物料質(zhì)量必定等于離開該系統(tǒng)的全部物料質(zhì)量再加上損失掉的和積累起來的物科質(zhì)量”45原子經(jīng)濟性(Atomeconomy)反應(yīng)：“原子經(jīng)濟反應(yīng)"是綠色化學(xué)的指導(dǎo)思想，其主要內(nèi)容是在獲取新物質(zhì)的過程中充分利用每個原料原子，使原料中的每一個原子都轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，不產(chǎn)生任何廢棄物和副產(chǎn)品，實現(xiàn)“零排放”，不僅充分利用資源，而且不產(chǎn)生污染。綠色制藥生產(chǎn)工藝：是在綠色化學(xué)的基礎(chǔ)上開發(fā)的從源頭上消除污染的生產(chǎn)工藝。這類工藝最理想的方法是采用“原子經(jīng)濟反應(yīng)”，綠色化學(xué)的研究主要是圍繞化學(xué)反應(yīng)、原料、催化劑、溶劑和產(chǎn)品的綠色化而開展的。生化需氧量(BiochemicalOxygenDemand.簡稱BOD):生化需氧量(BOD)是指在一定條件下微生物分解水中有機物時所需的氧量，單位為mg/L。微生物分解有機物的速度與程度和時間有直接的關(guān)系。在實際工作中，常在20°C的條件下，將廢水培養(yǎng)5日，然后測定單位體積廢水中溶解氧的減少量，即5日生化需氧量，常用B0D5表示。BOD反映了廢水中可被微生物分解的有機物的總量，其值越大，表示水中有機物越多，水體被污染的程度越高?；瘜W(xué)需氧量(ChemicalOxygenDemand.簡稱COD)：化學(xué)需氧量(COD)，是指在一定條件下用強氧化劑(K2Cr2O7或KMnO4)氧化廢水中的污染物所消耗的氧量，單位為mg/L。標(biāo)記CODCr或CODMn,我國的廢水檢驗標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定以重鉻酸鉀作氧化劑，一般為CODCr?！扒逦邸狈至鳎核^的“清污”分流是指將清水(一般包括冷卻水、雨水、生活用水等)、廢水(包括藥物生產(chǎn)過程排出的各種廢水)分別經(jīng)過各自的管路或渠道進行排泄和貯留，以利于清水的套用和廢水的處理?；钚晕勰啵夯钚晕勰嗍且环N絨絮狀小泥粒，它是由好氧微生物(包括細菌、微型動物和其他微生物)及其代謝的和吸附的有機物和無機物組成的生物絮凝體。生物膜：生物膜是由廢水中的膠體、細小懸浮物、溶質(zhì)物質(zhì)及大量微生物所組成。這些微生物包括大量細菌、真菌、原生動物、藻類和后生動物，但生物膜主要是由菌膠團及絲狀菌組成。微生物群體所形成的一層粘膜狀物即生物膜，附于載體表面，一般厚約1~3mm,經(jīng)歷一個初生、生長、成熟及老化剝落的過程。生物膜法：生物膜法是依靠生物膜吸附和氧化廢水中的有機物并同廢水進行物質(zhì)交換，從而使廢水得到凈化的另一類好氧生物處理法。53反應(yīng)：是N-芳基羥胺在強酸水溶液作用下重排為對氨基苯酚的反應(yīng)。54全合成：全合成其實就是有機合成的一個分支，其產(chǎn)生和發(fā)展都是服務(wù)于社會的需求；試圖通過簡單易得的原材料，通過化學(xué)反應(yīng)，來獲得某種有用的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜又難以用其他途徑獲得的化合物。全合成的原料通常是容易從自然界中取得的化學(xué)物質(zhì)，如糖類、石油化工產(chǎn)品等；而目標(biāo)分子通常是具有特定藥效的天然產(chǎn)物，或在理論上有意義的分子。55半合成：從自然界提取得到關(guān)鍵中間體，然后通過后續(xù)的化學(xué)修飾完成的全合成稱為半全合成。比如很多甾醇類激素都是用從薯蕷里提取的薯蕷皂甙做原料合成的。再比如工業(yè)化的紫杉醇生產(chǎn)也是通過半全合成得到的。56Oppenauer（沃氏）氧化反應(yīng)：也譯作歐芬腦爾氧化，是二級醇與丙酮（或甲乙酮、環(huán)己酮）在堿存在下一起反應(yīng)，醇被氧化為酮，同時丙酮被還原為異丙醇的反應(yīng)。Oppenauer氧化反應(yīng)能選擇性的把羥基氧化為酮，而不影響分子結(jié)構(gòu)中其他易被氧化的部分。常用的氧化劑為酮類如環(huán)己酮或丙酮．催化劑為異丙醇鋁或叔丁醇鋁。Oppenauer氧化反應(yīng)是Meerwein-Ponndorf-Verley還原反應(yīng)的逆反應(yīng)，屬于可逆反應(yīng)，適用于含不飽和鍵或?qū)λ岵环€(wěn)定的二級醇。1.制藥工業(yè)的特殊性主要表現(xiàn)在哪幾方面？答：（1）藥品質(zhì)量要求特別嚴(yán)格。藥品質(zhì)量必須符合中華人民共和國藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和GMP要求。（2）生產(chǎn)過程要求高。在藥品生產(chǎn)中，經(jīng)常遇到易燃、易爆及有毒、有害的溶劑、原料和中間體，因此，對于防火、防爆、安全生產(chǎn)、勞動保護、操作方法、工藝流程設(shè)備等均有特殊要求。（3）藥品供應(yīng)時間性強。社會需求往往有突發(fā)性（如災(zāi)情、疫情和戰(zhàn)爭），這就決定了醫(yī)藥生產(chǎn)要具有超前性和必要的儲備。（4）品種多、更新快。2.制藥工業(yè)的特點有哪幾方面？答：（1）高度的科學(xué)性、技術(shù)性（2）生產(chǎn)分工細致、質(zhì)量要求嚴(yán)格（3）生產(chǎn)技術(shù)復(fù)雜、品種多、劑型多（4）生產(chǎn)的比例性、連續(xù)性（5）高投入、高產(chǎn)出、高效益3．新藥研發(fā)的內(nèi)容是什么？答：（1）新藥研究與開發(fā)是一項較復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等各學(xué)科，經(jīng)歷新藥設(shè)計、工藝制備、藥理篩選、安全評價、臨床研究、質(zhì)量控制和中試放大等較多步驟。（2）新藥研究與開發(fā)應(yīng)包括新藥從實驗室研究到生產(chǎn)上市，擴大臨床應(yīng)用的整個過程，是制藥工藝學(xué)研究的一個基本內(nèi)容。（3）創(chuàng)新藥物的研究開發(fā)是一項多學(xué)科、跨行業(yè)、投資高、周期長、風(fēng)險大、回報頗豐的技術(shù)密集型系統(tǒng)工程,必須以大的制藥企業(yè)為背景才能持續(xù)下去。新藥研發(fā)的特點（1）高投入（2）高風(fēng)險（3）高利潤（4）周期長（5）競爭激烈（6）專利保護嚴(yán)密（7）品種更新迅速（8）發(fā)展?jié)摿薮?．我國制藥工業(yè)的發(fā)展方向有哪些？（1）化學(xué)制藥工業(yè)應(yīng)向創(chuàng)制新藥和改進生產(chǎn)工藝方向發(fā)展（2）開發(fā)新劑型，改造老劑型（3）制藥工業(yè)是一個以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。5．針對當(dāng)前我國化學(xué)藥品生產(chǎn)所面臨的問題，如何提高我國醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)能力？答：（1）仿制創(chuàng)新是必經(jīng)階段。針對當(dāng)前我國化學(xué)藥品生產(chǎn)所面臨的新形勢，首先在戰(zhàn)略上要把化學(xué)藥品研究從仿制為主轉(zhuǎn)變到以創(chuàng)新為主的軌道上來。（2）改進創(chuàng)新是主要途徑。目前非專利化學(xué)原料藥國際市場競爭日趨劇烈，要在這一市場上取得一席之地，必須提高勞動生產(chǎn)率，擁有創(chuàng)新的先進技術(shù)路線、生產(chǎn)工藝和高效率的生產(chǎn)線，具備經(jīng)濟合理的生產(chǎn)規(guī)模，才能立于不敗之地。（3）完全創(chuàng)新是發(fā)展方向。自主創(chuàng)新，發(fā)揮優(yōu)勢，有條件的領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)原始創(chuàng)新，有的是在引進消化吸收基礎(chǔ)上實現(xiàn)再創(chuàng)新，也包括用先進技術(shù)改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)。6藥物工藝路線的設(shè)計要求有哪些？答：（1）合成途徑簡易；（2）原材料易得；（3）中間體易分離；（4）反應(yīng)條件易控制；（5）設(shè)備條件不苛求；（6）“三廢”易治理；（7）操作簡便，經(jīng)分離、純化易達到藥用標(biāo)準(zhǔn)，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作，實現(xiàn)自動化；（8）收率最佳、成本最低。7.藥物的結(jié)構(gòu)剖析原則有哪些？答：（1）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)剖析包括分清主要部分（主環(huán)）和次要部分（側(cè)鏈），基本骨架與官能團；（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位；（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法（4）官能團的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團的保護與去保護等；（5）若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和整個工藝路線中的位置等問題。8．藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：答：（1）必須先對類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研究工作。（2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進，操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。（3）寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗）（4）確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和圖譜（紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜等）；（5生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生或殘留的雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（6穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)；（7）“三廢”治理的試驗資料等等。9.藥物工藝路線設(shè)計的意義是什么？藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容，主要是針對已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，研究如何應(yīng)用制備藥物的理論和方法，設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。它的意義在于：①有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量甚微，不能滿足要求，在許多情況下需要進行人工合成或半合成。②根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進行合成與工藝路線設(shè)計研究，以便新藥審批獲得新藥證書后，能夠盡快進入規(guī)模生產(chǎn)。③引進的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或改變藥品質(zhì)量，都需要在工藝路線上改進與革新。因此，藥物的工藝路線的設(shè)計和選擇是非常重要的，它將直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量。10.藥物工藝路線設(shè)計的主要方法有哪些？追溯求源法、類型反應(yīng)法、分子對稱法、模擬類推法、文獻歸納法、12．工藝路線的改造途徑有哪些？選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件；修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟；改進操作技術(shù)，提高反應(yīng)收率；新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用。13．制藥工業(yè)過程按照毒性大小溶劑分為幾類？選用原則是什么？根據(jù)有機溶劑對人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，分為以下四種類型進行研究：1）第一類溶劑及研究原則第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機溶劑。因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用。當(dāng)根據(jù)文獻或其他相關(guān)資料確定合成路線，涉及到第一類溶劑的使用時，建議重新設(shè)計不使用第一類溶劑的合成路線，或者進行替代研究。由于有機溶劑的選用是合成工藝中比較重要的一點，建議替代研究在工藝研究初期即開始進行，這樣，有利于將由于溶劑替換對后續(xù)的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察的影響降至最低。但替代研究是一項比較復(fù)雜、耗時的工作，有時候由于條件、時間等的限制，替代研究工作在臨床研究前可能無法充分進行。在嚴(yán)格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進入臨床研究。在臨床研究期間、注冊標(biāo)準(zhǔn)試行期間、注冊標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后，仍可進一步進行替代溶劑的研究工作。因為溶劑的改變可能導(dǎo)致產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)以及質(zhì)量的改變，因此如發(fā)生溶劑的替代，則需要進行溶劑改變前后的產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量的對比研究，必要時還需要進行結(jié)構(gòu)對比確證，以說明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴(yán)格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進行殘留量檢測。（2）第二類溶劑及研究原則第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動物實驗）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對病人潛在的不良影響?？紤]到第二類溶劑對人體的危害以及所使用的溶劑在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議對合成過程中所使用的全部第二類溶劑進行殘留量研究，以使藥物研發(fā)者全面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況，為最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持。3）第三類溶劑及研究原則第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬于低毒性溶劑，對人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%，因此建議可僅對在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進行殘留量研究。（4）尚無足夠毒性資料的溶劑及研究原則這類溶劑在藥物的生產(chǎn)過程中可能會使用，但目前尚無足夠的毒理學(xué)研究資料。建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點，必要時進行殘留量研究。隨著對這類溶劑毒理學(xué)等研究的逐步深入，將根據(jù)研究結(jié)果對其進行進一步的歸類。選用原則：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，盡量避免使用第一類溶劑、限制（控制）使用第二類溶劑。14.選擇藥物合成工藝路線的一般原則有哪些？所選單元反應(yīng)不要干擾結(jié)構(gòu)中已有的取代基，使副反應(yīng)盡可能少，收率盡量高；盡量采用匯聚型合成工藝，如果只能采用直線型工藝，盡量把收率高的反應(yīng)步驟放在后面；原料應(yīng)價廉、供應(yīng)充足；反應(yīng)條件盡量溫和，操作宜簡單；多步反應(yīng)時最好能實現(xiàn)“一鍋法”操作；盡量采用“平頂型”反應(yīng)，使操作彈性增大；三廢應(yīng)盡量少。15現(xiàn)代有機合成反應(yīng)特點有哪些？答：（1）反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)能在中性、常溫和常壓下進行；（2）高選擇性（立體、對映體）；（3）需要少量催化劑（1%）；（4）無“三廢”或少“三廢”等16.反應(yīng)溶劑的作用有哪些？答：（1）溶劑具有不活潑性，不能與反應(yīng)物或生成物發(fā)生反應(yīng)。（2）溶劑是一個稀釋劑，有利于傳熱和散熱，并使反應(yīng)分子能夠分布均勻、增加分子間碰撞和接觸的機會，從而加速反應(yīng)進程。（3）溶劑直接影響化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)品構(gòu)型等。17用重結(jié)晶法分離提純藥物或中間體時，對溶劑的選擇有哪些要求？答：（1）溶劑必須是惰性的（2）溶劑的沸點不能高于被重結(jié)晶物質(zhì)的熔點（3）被重結(jié)晶物質(zhì)在該溶劑中的溶解度，在室溫時僅微溶，而在該溶劑的沸點時卻相當(dāng)易溶，其溶解度曲線相當(dāng)陡?？僧媹D表示。4）雜質(zhì)的溶解度或是很大（待重結(jié)晶物質(zhì)析出時，雜質(zhì)仍留在母液中）或是很?。ù亟Y(jié)晶物質(zhì)溶解在溶劑里，借過濾除去雜質(zhì)）。（5）溶劑的揮發(fā)性。低沸點溶劑，可通過簡單的蒸餾回收，且析出結(jié)晶后，有機溶煤殘留很容易去除（6）容易和重結(jié)晶物質(zhì)分離。（7）重結(jié)晶溶劑的選擇還需要與產(chǎn)品的晶型相結(jié)18.根據(jù)溫度與反應(yīng)速度的關(guān)系，下列圖分別表示何類型的化學(xué)反應(yīng)？答：（1）較常見的化學(xué)反應(yīng)，符合Arrhenius定律（2）有爆炸極限的化學(xué)反應(yīng)（3）酶或催化劑催化的反應(yīng)（4）反常型。19.反應(yīng)終點的確定方法有哪些？TLC確定反應(yīng)終點的原則是什么？答：（1）反應(yīng)終點的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成；測定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達到一定的限度。（2）在工藝研究中常用薄層色譜（TLC）或紙色譜、氣相色譜或液相色譜等來監(jiān)測反應(yīng)。一般也可用簡易快速的化學(xué)或物理方法，如測定其顯色、沉淀、酸堿度、相對密度、折光率等手段進行監(jiān)測。（3）實驗室中常采用薄層色譜（TLC）跟蹤檢測，判斷原料點是否消失或原料點幾乎不再變化，除了產(chǎn)物和原料外是否有新的雜質(zhì)斑點生成，這些信息可以決定是否終止反應(yīng)。①原料點消失說明原料反應(yīng)完全。②原料點幾乎不再變化，說明反應(yīng)達到平衡。③有新的雜質(zhì)斑點，說明有新的副反應(yīng)發(fā)生或產(chǎn)物發(fā)生分解。在藥物合成研究中，常發(fā)現(xiàn)反應(yīng)進行到一定程度后，微量原料很難反應(yīng)完全，繼續(xù)延長反應(yīng)時間，則會出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點的現(xiàn)象。試驗中一般在原料消失時或原料斑點幾乎不變而末出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點時停止反應(yīng)，進行后處理。20.在進行工藝路線的優(yōu)化過程中，如何確定反應(yīng)的配料比？合適的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以減少后處理負(fù)擔(dān)。選擇合適配料比首先要分析要進行的化學(xué)反應(yīng)的類型和可能存在的副反應(yīng)，然后，根據(jù)不同的化學(xué)反應(yīng)類型的特征進行考慮。一般可根據(jù)以下幾方面來進行綜合考慮。(1)凡屬可逆反應(yīng)，可采用增加反應(yīng)物之一的濃度，通常是將價格較低或易得的原料的投料量較理論值多加5％~20％不等，個別甚至達二三倍以上，或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。(2)當(dāng)反應(yīng)生成物的產(chǎn)量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時，則增加其配料比、最合適的配料比應(yīng)符合收率較高和單耗較低的要求。(3)若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。(4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，可利用這—差異，通過增加某一反應(yīng)物的用量，增強主反應(yīng)的競爭能力。(5)為了防止連續(xù)反應(yīng)(副反應(yīng))，有些反應(yīng)的配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進行到一定程度停止。21．在進行工藝路線的優(yōu)化過程中，如何確定物料的加料次序？某些化學(xué)反應(yīng)要求物料按一定的先后次序加入，否則會加劇副反應(yīng)，降低收率；有些物料在加料時可一次投入，也有些則要分批慢慢加入。對一些熱效應(yīng)較小、無特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序?qū)κ章实挠绊懖淮?。在這種情況下，應(yīng)從加料便利、攪拌要求或設(shè)備腐蝕等方面來考慮，采用比較適宜的加料次序。對一些熱效應(yīng)較大同時也可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序則成為一個不容忽視的問題，因為它直接影響著收率的高低。所以必須針對引起副反應(yīng)的原因而采取適當(dāng)?shù)目刂品椒?，必須從使反?yīng)操作控制較為容易、副反應(yīng)較小、收率較高、設(shè)備利用率較高等方面綜合考慮，來確定適宜的加料次序。簡述正交試驗設(shè)計法的基本步驟？答：正交設(shè)計就是利用已經(jīng)造好了的表格——正交表一一安排試驗并進行數(shù)據(jù)分析的一種方法。正交表用Ln(tq)表示。L表示正交設(shè)計，t表示水平數(shù)，q表示因子數(shù)，n表示試驗次數(shù)。因子數(shù)一般用A,B,C等表示，水平數(shù)一般用1,2,3等表示。正交試驗設(shè)計法一般有以下五個步驟：(1)找出制表因子，確定水平數(shù)；(2)選取適合的正交表；(3)制定試驗方案；(4)進行試驗并記錄結(jié)果；(5)試驗結(jié)果的計算分析。反應(yīng)溶劑對化學(xué)反應(yīng)的影響有哪些？反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)品構(gòu)型等。影響藥物合成工藝的反應(yīng)條件和影響因素有哪些？配料比與反應(yīng)物濃度、溶劑、催化、能量的供給、反應(yīng)時間及反應(yīng)終點的監(jiān)控、后處理、產(chǎn)品純化和檢驗。何為催化劑？表征催化劑的性能指標(biāo)有哪些？作為工業(yè)催化劑的選擇原則是什么？答：能顯著改變反應(yīng)速率，而本身的質(zhì)量及化學(xué)性質(zhì)在反應(yīng)前后保持不變的物質(zhì)稱為催化劑(catalyst)。表征催化劑的性能指標(biāo)主要有（1）催化劑的活性；（2）催化劑的選擇性；（3）穩(wěn)定性；（4）價格.工業(yè)上選擇催化劑要從活性、選擇性、穩(wěn)定性及價格幾個方面統(tǒng)籌考慮，并不是活性越高越好，一般是：選擇性〉穩(wěn)定性〉活性〉價格什么叫毒化劑和抑制劑？有何區(qū)別？答：在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒化劑，有些催化劑對于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，如果僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。使催化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑，它使催化劑部分中毒，從而降低了催化活性。毒化劑和抑制劑之間并無嚴(yán)格的界限。毒化現(xiàn)象有時表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失，因而呈現(xiàn)出選擇性催化作用。何為相轉(zhuǎn)移催化劑，作為相轉(zhuǎn)移催化劑所需具備那幾個條件？答：相轉(zhuǎn)移催化劑是使反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進行反應(yīng)，它實質(zhì)上是促使一個可溶于有機溶劑的底物和一個不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。相轉(zhuǎn)移催化應(yīng)用于非極性溶劑中具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速度快、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等相轉(zhuǎn)移催化劑需具備的條件是：（1）相轉(zhuǎn)移催化劑必須具有正離子部分，以便同負(fù)離子結(jié)合形成活性有機離子對或能與反應(yīng)物形成絡(luò)離子；（2）必須具有足夠多的碳原子數(shù)，才能保證形成活性有機離子對轉(zhuǎn)入有機相，但碳原子數(shù)目不能太多，否則，不能轉(zhuǎn)入無機相。碳原子數(shù)目一般為12~20之間；（3）相轉(zhuǎn)移催化劑中的親油基的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡量小，一般為直鏈；（4）在反應(yīng)條件下，化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定且易回收。28相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)有何優(yōu)點？答：相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)與其他類型的反應(yīng)相比，具有以下優(yōu)點：（1）避免使用無水的或極性非質(zhì)子溶劑（2）縮短了反應(yīng)時間，降低了反應(yīng)溫度（3）使有些原來不能進行的反應(yīng)，成為可能（4）改變了產(chǎn)品的比例和選擇性（5）處理簡單（6）環(huán)境條件好29．什么叫酶？酶催化反應(yīng)具有哪些優(yōu)缺點？答：酶是生物體活細胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱為生物催化劑（biologicalcatalyst）。酶具有一般催化劑的特性，即在一定條件下僅能影響化學(xué)反應(yīng)速率，而不改變化學(xué)反應(yīng)的平衡點，并在反應(yīng)前后數(shù)量和性質(zhì)不發(fā)生變化。優(yōu)點：①酶催化反應(yīng)一般是在常溫、常壓、中性pH范圍等條件下進行的，因此效率較高且節(jié)省能