現(xiàn)代制藥工藝學(xué)名詞解釋

1?制藥工藝學(xué)（PharmaceuticalTechnology）:是研究各類藥物生產(chǎn)制備的一門學(xué)科；它是藥物研究、開發(fā)和生產(chǎn)中的重要組成部分，它是研究、設(shè)計(jì)和選擇最安全、和選擇最安全、產(chǎn)途徑和方法的一門學(xué)科。2?化學(xué)制藥工藝學(xué)：化學(xué)制藥工藝學(xué)是藥物研究、開發(fā)和生產(chǎn)中的重要組成部分，是研究藥物的合成路線、合成原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)最優(yōu)化的一般途徑和方法。它是研究、設(shè)計(jì)和選擇最安全、最經(jīng)濟(jì)、最簡(jiǎn)便和先進(jìn)的藥物工業(yè)生產(chǎn)途徑和方法的一門學(xué)科。3?制劑工藝學(xué)：是綜合應(yīng)用藥劑學(xué)、物理化學(xué)、藥物化學(xué)、應(yīng)用化學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)等學(xué)科的知識(shí)，研究藥物劑型的生產(chǎn)工藝、設(shè)備及質(zhì)量控制，按照不同的臨床醫(yī)療要求，設(shè)計(jì)、制造不同的藥物劑型。4．新藥研發(fā)：新藥研究與開發(fā)應(yīng)包括新藥從實(shí)驗(yàn)室研究到生產(chǎn)上市，擴(kuò)大臨床應(yīng)用的整個(gè)過程，是制藥工藝學(xué)研究的一個(gè)基本內(nèi)容。制藥工業(yè)是一個(gè)以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。5．清潔技術(shù)：制藥工業(yè)中的清潔技術(shù)就是用化學(xué)原理和工程技術(shù)來減少或消除造成環(huán)境污染的有害原輔材料、催化劑、溶劑、副產(chǎn)物；設(shè)計(jì)并采用更有效、更安全、對(duì)環(huán)境無害的生產(chǎn)工藝和技術(shù)。其主要研究內(nèi)容有：（1原料的綠色化（2催化劑或溶劑的綠色化（3）化學(xué)反應(yīng)綠色化（4）研究新合成方法和新工藝路線6全合成制藥：是指由化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的化工產(chǎn)品為起始原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成反應(yīng)和物理處理過程制得的藥物。由化學(xué)全合成工藝生產(chǎn)的藥物稱為全合成藥物。半合成制藥：是指由具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)改造和物理處理過程制得的藥物。這些天然產(chǎn)物可以是從天然原料中提取或通過生物合成途徑制備。手性制藥：具有手性分子的藥物藥物的工藝路線：具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。倒推法或逆向合成分析(retrosynthesis analysis):從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)進(jìn)行尋源的思考方法稱為追溯求源法，又稱倒推法、逆合成分析法。類型反應(yīng)法:是指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行藥物合成設(shè)計(jì)的思考方法。包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機(jī)合成物的通用合成法，功能基的形成、轉(zhuǎn)換、保護(hù)的合成反應(yīng)單元等等。對(duì)于有明顯類型結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和功能基的化合物，常常采用此種方法進(jìn)行設(shè)計(jì)。Sandmeyer反應(yīng)： 重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴:+-C詠Ar-N3X Ar-XX=ClfBrMannich反應(yīng)：含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，結(jié)果一個(gè)a-活潑氫被胺甲基取代，此反應(yīng)又稱為胺甲基化反應(yīng)，所得產(chǎn)物稱為Mannich堿。o 一oIVC-( 十H(HO十 CC1LCllji.Mannichnt14．“一勺燴”或“一鍋煮”：對(duì)于有些生產(chǎn)工藝路線長，工序繁雜，占用設(shè)備多的藥物生產(chǎn)。若一個(gè)反應(yīng)所用的溶劑和產(chǎn)生的副產(chǎn)物對(duì)下一步反應(yīng)影響不大時(shí)，往往可以將幾步反應(yīng)合并，在一個(gè)反應(yīng)釜內(nèi)完成，中間體無需純化而合成復(fù)雜分子，生產(chǎn)上習(xí)稱為“一勺燴”或“一鍋煮”。改革后的工藝可節(jié)約設(shè)備和勞動(dòng)力，簡(jiǎn)化了后處理。分子對(duì)稱法：一些藥物或中間體的分子結(jié)構(gòu)具對(duì)稱性，往往可采用一種主要原料經(jīng)縮合偶聯(lián)法合成，這種方法稱為分子對(duì)稱法?；磻?yīng)：反應(yīng)物分子在碰撞中一步直接轉(zhuǎn)化為生成物分子的反應(yīng)。非基元反應(yīng)：反應(yīng)物分子經(jīng)過若干步，即若干個(gè)基元反應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生成物的反應(yīng)。簡(jiǎn)單反應(yīng)：由一個(gè)基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。復(fù)雜反應(yīng)：由兩個(gè)以上基元反應(yīng)組成的化學(xué)反應(yīng)。又可分為可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)和連續(xù)反應(yīng)。質(zhì)量作用定律:當(dāng)溫度不變時(shí)，反應(yīng)速度與該瞬間反應(yīng)物濃度的乘積成正比，并且每種反應(yīng)濃度的指數(shù)等于反應(yīng)式中各反應(yīng)物的系數(shù)?？赡娣磻?yīng)：屬于復(fù)雜反應(yīng)，兩個(gè)方向相反的反應(yīng)同時(shí)進(jìn)行，其特點(diǎn)為：正反應(yīng)速度隨時(shí)間逐漸減小，逆反應(yīng)速度隨時(shí)間逐漸增大，直到兩個(gè)反應(yīng)速度相等，反應(yīng)物和生成物濃度不再隨時(shí)間而發(fā)生變化。對(duì)于正向反應(yīng)和逆向反應(yīng)，質(zhì)量作用定律都適合。平行反應(yīng)（競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)）:平行反應(yīng)又稱競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，屬于復(fù)雜反應(yīng)。即一反應(yīng)系統(tǒng)中同時(shí)進(jìn)行幾種不同的化學(xué)反應(yīng)。在生產(chǎn)上將需要的反應(yīng)稱為主反應(yīng)，其余的稱為副反應(yīng)。質(zhì)子性溶劑：質(zhì)子性溶劑含有易取代的氫原子，既可與含負(fù)離子的反應(yīng)物發(fā)生氫鍵結(jié)合產(chǎn)生溶劑化作用，也可與負(fù)離子的孤電子對(duì)配位，或與中性分子中的氧原子（或氮原子）形成氫鍵，或由于偶極矩的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。質(zhì)子性溶劑有水、醇類、乙酸、硫酸、多聚磷酸、氫氟酸-氟化銻（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化銻（FS03H—SbF3）、三氟醋酸（CF3COOH）以及氨或胺類化合物等。非質(zhì)子性溶劑：非質(zhì)子性溶劑不含易取代的氫原子，主要靠偶極矩或范德華力的相互作用而產(chǎn)生溶劑化作用。非質(zhì)子溶劑又分為非質(zhì)子極性溶劑和非質(zhì)子非極性溶劑（或惰性溶劑）。非質(zhì)子性極性溶劑有醚類（乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等）、鹵素化合物（氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等）、酮類（丙酮、甲乙酮等）、含氮烴類（硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙腈、喹啉）、亞砜類（二甲基亞砜）、酰胺類（甲酰胺、二甲酰胺、N-甲基吡咯酮、二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等）。芳烴類（氯苯、苯、甲苯、二甲苯等）和脂肪烴類（正已烷、庚烷、環(huán)己烷和各種沸程的石油醚）一般又稱為惰性溶劑。正交設(shè)計(jì)：正交設(shè)計(jì)是在全面試驗(yàn)點(diǎn)中挑選出最有代表性的點(diǎn)做試驗(yàn)，挑選的點(diǎn)在其范圍內(nèi)具有“均勻分散”和“整齊可比”的特點(diǎn)。正交設(shè)計(jì)就是利用已經(jīng)造好了的表格——正交表一一安排試驗(yàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的一種方法。正交設(shè)計(jì)適用于影響因素較多，水平數(shù)較小的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。25催化劑：某一種物質(zhì)在化學(xué)反應(yīng)系統(tǒng)中能改變化學(xué)反應(yīng)速率，而其本身在反應(yīng)前后化學(xué)性質(zhì)并無變化，這種物質(zhì)稱之為催化劑（catalyst）。催化反應(yīng)：有催化劑參與的反應(yīng)稱為催化反應(yīng)。當(dāng)催化劑的作用是加快反應(yīng)速率時(shí)，稱為正催化作用；減慢反應(yīng)速率時(shí)稱為負(fù)催化作用。在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用，稱為自動(dòng)催化作用。催化劑的活性：催化劑的活性又叫催化能力，是反映催化劑轉(zhuǎn)化反應(yīng)物能力的大小。在工業(yè)上，常用單位時(shí)間內(nèi)單位重量（或單位比表面積）的催化劑在指定條件下催化生成的產(chǎn)品量來表示（又叫催化劑的負(fù)荷）。催化劑的選擇性：催化劑對(duì)復(fù)雜反應(yīng)（平行或串聯(lián)反應(yīng)）有選擇地發(fā)生催化作用的性能，稱為催化劑的選擇性。助催化劑（或促進(jìn)劑）：在催化劑的制備過程中或催化反應(yīng)中往往加入少量物質(zhì)（一般少于催化劑用量的10％），雖然這種物質(zhì)本身對(duì)反應(yīng)的催化活性很小或無催化作用，卻能顯著提高催化劑的活性、穩(wěn)定性或選擇性，這種物質(zhì)稱為助催化劑。助催化劑所起到的加速反應(yīng)等作用稱為助催化作用。催化劑中毒：在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。阻化現(xiàn)象：在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。Rosenmund反應(yīng)：被硫毒化后活性降低的鈀，可以還原酰鹵基使之停留在醛基形式的階段，即Rosenmund反應(yīng)。Lindler催化劑：將鈀附著在碳酸鈣（或硫酸鋇）上，加少量的醋酸鉛和喹啉使之部分中毒，所得的催化劑即為Lindler催化劑。可以使炔烴的氫化停留在烯烴階段，具有較好的選擇性還原能力。相轉(zhuǎn)移催化劑：相轉(zhuǎn)移催化劑的作用是由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進(jìn)行反應(yīng)。它實(shí)質(zhì)上是促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。常用的相轉(zhuǎn)移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類等三大類。酶（生物催化劑）：酶是生物體活細(xì)胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱為生物催化劑。固定化酶：固定化酶又稱水不溶性酶，它是將水溶性的酶或含酶細(xì)胞固定在某種載體上，成為不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。自動(dòng)催化作用：在某些反應(yīng)中，反應(yīng)產(chǎn)物本身即具有加速反應(yīng)的作用，稱為自動(dòng)催化作用。38：載體（擔(dān)體）把催化劑負(fù)載于某種惰性物質(zhì)之上，這種惰性物質(zhì)稱為載體。常用的載體有石棉、活性炭、硅藻土、氧化鋁、硅酸等。使用載體可以使催化劑分散，增大有效面積，不僅可以提高催化劑活性、節(jié)約用量，同時(shí)還可以增加催化劑的機(jī)械強(qiáng)度防止活性組分在高溫下發(fā)生熔結(jié)而影響其使用壽中試放大：中試放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采用該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。中試放大的目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。放大系數(shù)：在放大過程中，放大后的試驗(yàn)（或生產(chǎn)）規(guī)模與放大前規(guī)模之比稱為放大系數(shù)。比較的基準(zhǔn)可以是每小時(shí)投料量、每批投料量或年產(chǎn)量等等。放大效應(yīng)：在未充分認(rèn)識(shí)放大規(guī)律之前，由于過程規(guī)模變大造成指標(biāo)不能重復(fù)的現(xiàn)象稱為“放大現(xiàn)象”。一般來說，放大效應(yīng)多指放大后反應(yīng)狀況惡化、轉(zhuǎn)化率下降、選擇性下降、造成收率下降或產(chǎn)品質(zhì)量劣化的現(xiàn)象。冷模試驗(yàn)：使用水、空氣、砂等情性物料代替實(shí)際化學(xué)品在各種實(shí)物模型或工業(yè)裝置上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)稱為冷模試驗(yàn)。返混:具有不同停留時(shí)間(不同時(shí)刻進(jìn)入反應(yīng)器)物料的混合稱為返混。物料衡算：工藝設(shè)計(jì)中，物料衡算是在工藝流程確定后進(jìn)行的。目的是根據(jù)原料與產(chǎn)品之間的定量轉(zhuǎn)化關(guān)系，計(jì)算原料的消耗量，各種中間產(chǎn)品、產(chǎn)品和副產(chǎn)品的產(chǎn)量，生產(chǎn)過程中各階段的消耗量以及組成，進(jìn)而為熱量衡算、其他工藝計(jì)算及設(shè)備計(jì)算打基礎(chǔ)。物料衡算是以質(zhì)量守恒定律為基礎(chǔ)對(duì)物料平衡進(jìn)行計(jì)算。物料平衡是指“在單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)入系統(tǒng)(體系)的全部物料質(zhì)量必定等于離開該系統(tǒng)的全部物料質(zhì)量再加上損失掉的和積累起來的物科質(zhì)量”45原子經(jīng)濟(jì)性(Atomeconomy)反應(yīng)：“原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)"是綠色化學(xué)的指導(dǎo)思想，其主要內(nèi)容是在獲取新物質(zhì)的過程中充分利用每個(gè)原料原子，使原料中的每一個(gè)原子都轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品，不產(chǎn)生任何廢棄物和副產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)“零排放”，不僅充分利用資源，而且不產(chǎn)生污染。綠色制藥生產(chǎn)工藝：是在綠色化學(xué)的基礎(chǔ)上開發(fā)的從源頭上消除污染的生產(chǎn)工藝。這類工藝最理想的方法是采用“原子經(jīng)濟(jì)反應(yīng)”，綠色化學(xué)的研究主要是圍繞化學(xué)反應(yīng)、原料、催化劑、溶劑和產(chǎn)品的綠色化而開展的。生化需氧量(BiochemicalOxygenDemand.簡(jiǎn)稱BOD):生化需氧量(BOD)是指在一定條件下微生物分解水中有機(jī)物時(shí)所需的氧量，單位為mg/L。微生物分解有機(jī)物的速度與程度和時(shí)間有直接的關(guān)系。在實(shí)際工作中，常在20°C的條件下，將廢水培養(yǎng)5日，然后測(cè)定單位體積廢水中溶解氧的減少量，即5日生化需氧量，常用B0D5表示。BOD反映了廢水中可被微生物分解的有機(jī)物的總量，其值越大，表示水中有機(jī)物越多，水體被污染的程度越高?；瘜W(xué)需氧量(ChemicalOxygenDemand.簡(jiǎn)稱COD)：化學(xué)需氧量(COD)，是指在一定條件下用強(qiáng)氧化劑(K2Cr2O7或KMnO4)氧化廢水中的污染物所消耗的氧量，單位為mg/L。標(biāo)記CODCr或CODMn,我國的廢水檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定以重鉻酸鉀作氧化劑，一般為CODCr?！扒逦邸狈至鳎核^的“清污”分流是指將清水(一般包括冷卻水、雨水、生活用水等)、廢水(包括藥物生產(chǎn)過程排出的各種廢水)分別經(jīng)過各自的管路或渠道進(jìn)行排泄和貯留，以利于清水的套用和廢水的處理。活性污泥：活性污泥是一種絨絮狀小泥粒，它是由好氧微生物(包括細(xì)菌、微型動(dòng)物和其他微生物)及其代謝的和吸附的有機(jī)物和無機(jī)物組成的生物絮凝體。生物膜：生物膜是由廢水中的膠體、細(xì)小懸浮物、溶質(zhì)物質(zhì)及大量微生物所組成。這些微生物包括大量細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物、藻類和后生動(dòng)物，但生物膜主要是由菌膠團(tuán)及絲狀菌組成。微生物群體所形成的一層粘膜狀物即生物膜，附于載體表面，一般厚約1~3mm,經(jīng)歷一個(gè)初生、生長、成熟及老化剝落的過程。生物膜法：生物膜法是依靠生物膜吸附和氧化廢水中的有機(jī)物并同廢水進(jìn)行物質(zhì)交換，從而使廢水得到凈化的另一類好氧生物處理法。53反應(yīng)：是N-芳基羥胺在強(qiáng)酸水溶液作用下重排為對(duì)氨基苯酚的反應(yīng)。54全合成：全合成其實(shí)就是有機(jī)合成的一個(gè)分支，其產(chǎn)生和發(fā)展都是服務(wù)于社會(huì)的需求；試圖通過簡(jiǎn)單易得的原材料，通過化學(xué)反應(yīng)，來獲得某種有用的、結(jié)構(gòu)復(fù)雜又難以用其他途徑獲得的化合物。全合成的原料通常是容易從自然界中取得的化學(xué)物質(zhì)，如糖類、石油化工產(chǎn)品等；而目標(biāo)分子通常是具有特定藥效的天然產(chǎn)物，或在理論上有意義的分子。55半合成：從自然界提取得到關(guān)鍵中間體，然后通過后續(xù)的化學(xué)修飾完成的全合成稱為半全合成。比如很多甾醇類激素都是用從薯蕷里提取的薯蕷皂甙做原料合成的。再比如工業(yè)化的紫杉醇生產(chǎn)也是通過半全合成得到的。56Oppenauer（沃氏）氧化反應(yīng)：也譯作歐芬腦爾氧化，是二級(jí)醇與丙酮（或甲乙酮、環(huán)己酮）在堿存在下一起反應(yīng)，醇被氧化為酮，同時(shí)丙酮被還原為異丙醇的反應(yīng)。Oppenauer氧化反應(yīng)能選擇性的把羥基氧化為酮，而不影響分子結(jié)構(gòu)中其他易被氧化的部分。常用的氧化劑為酮類如環(huán)己酮或丙酮．催化劑為異丙醇鋁或叔丁醇鋁。Oppenauer氧化反應(yīng)是Meerwein-Ponndorf-Verley還原反應(yīng)的逆反應(yīng)，屬于可逆反應(yīng)，適用于含不飽和鍵或?qū)λ岵环€(wěn)定的二級(jí)醇。1.制藥工業(yè)的特殊性主要表現(xiàn)在哪幾方面？答：（1）藥品質(zhì)量要求特別嚴(yán)格。藥品質(zhì)量必須符合中華人民共和國藥典規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)和GMP要求。（2）生產(chǎn)過程要求高。在藥品生產(chǎn)中，經(jīng)常遇到易燃、易爆及有毒、有害的溶劑、原料和中間體，因此，對(duì)于防火、防爆、安全生產(chǎn)、勞動(dòng)保護(hù)、操作方法、工藝流程設(shè)備等均有特殊要求。（3）藥品供應(yīng)時(shí)間性強(qiáng)。社會(huì)需求往往有突發(fā)性（如災(zāi)情、疫情和戰(zhàn)爭(zhēng)），這就決定了醫(yī)藥生產(chǎn)要具有超前性和必要的儲(chǔ)備。（4）品種多、更新快。2.制藥工業(yè)的特點(diǎn)有哪幾方面？答：（1）高度的科學(xué)性、技術(shù)性（2）生產(chǎn)分工細(xì)致、質(zhì)量要求嚴(yán)格（3）生產(chǎn)技術(shù)復(fù)雜、品種多、劑型多（4）生產(chǎn)的比例性、連續(xù)性（5）高投入、高產(chǎn)出、高效益3．新藥研發(fā)的內(nèi)容是什么？答：（1）新藥研究與開發(fā)是一項(xiàng)較復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥劑學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)等各學(xué)科，經(jīng)歷新藥設(shè)計(jì)、工藝制備、藥理篩選、安全評(píng)價(jià)、臨床研究、質(zhì)量控制和中試放大等較多步驟。（2）新藥研究與開發(fā)應(yīng)包括新藥從實(shí)驗(yàn)室研究到生產(chǎn)上市，擴(kuò)大臨床應(yīng)用的整個(gè)過程，是制藥工藝學(xué)研究的一個(gè)基本內(nèi)容。（3）創(chuàng)新藥物的研究開發(fā)是一項(xiàng)多學(xué)科、跨行業(yè)、投資高、周期長、風(fēng)險(xiǎn)大、回報(bào)頗豐的技術(shù)密集型系統(tǒng)工程,必須以大的制藥企業(yè)為背景才能持續(xù)下去。新藥研發(fā)的特點(diǎn)（1）高投入（2）高風(fēng)險(xiǎn)（3）高利潤（4）周期長（5）競(jìng)爭(zhēng)激烈（6）專利保護(hù)嚴(yán)密（7）品種更新迅速（8）發(fā)展?jié)摿薮?．我國制藥工業(yè)的發(fā)展方向有哪些？（1）化學(xué)制藥工業(yè)應(yīng)向創(chuàng)制新藥和改進(jìn)生產(chǎn)工藝方向發(fā)展（2）開發(fā)新劑型，改造老劑型（3）制藥工業(yè)是一個(gè)以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。5．針對(duì)當(dāng)前我國化學(xué)藥品生產(chǎn)所面臨的問題，如何提高我國醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)能力？答：（1）仿制創(chuàng)新是必經(jīng)階段。針對(duì)當(dāng)前我國化學(xué)藥品生產(chǎn)所面臨的新形勢(shì)，首先在戰(zhàn)略上要把化學(xué)藥品研究從仿制為主轉(zhuǎn)變到以創(chuàng)新為主的軌道上來。（2）改進(jìn)創(chuàng)新是主要途徑。目前非專利化學(xué)原料藥國際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日趨劇烈，要在這一市場(chǎng)上取得一席之地，必須提高勞動(dòng)生產(chǎn)率，擁有創(chuàng)新的先進(jìn)技術(shù)路線、生產(chǎn)工藝和高效率的生產(chǎn)線，具備經(jīng)濟(jì)合理的生產(chǎn)規(guī)模，才能立于不敗之地。（3）完全創(chuàng)新是發(fā)展方向。自主創(chuàng)新，發(fā)揮優(yōu)勢(shì)，有條件的領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)原始創(chuàng)新，有的是在引進(jìn)消化吸收基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)再創(chuàng)新，也包括用先進(jìn)技術(shù)改造傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)。6藥物工藝路線的設(shè)計(jì)要求有哪些？答：（1）合成途徑簡(jiǎn)易；（2）原材料易得；（3）中間體易分離；（4）反應(yīng)條件易控制；（5）設(shè)備條件不苛求；（6）“三廢”易治理；（7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離、純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化；（8）收率最佳、成本最低。7.藥物的結(jié)構(gòu)剖析原則有哪些？答：（1）藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)剖析包括分清主要部分（主環(huán)）和次要部分（側(cè)鏈），基本骨架與官能團(tuán)；（2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位；（3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法（4）官能團(tuán)的引入、轉(zhuǎn)換和消除，官能團(tuán)的保護(hù)與去保護(hù)等；（5）若系手性藥物，還必須考慮手性中心的構(gòu)建方法和整個(gè)工藝路線中的位置等問題。8．藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇的一般程序：答：（1）必須先對(duì)類似的化合物進(jìn)行國內(nèi)外文獻(xiàn)資料的調(diào)查和研究工作。（2）優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進(jìn)，操作條件切實(shí)可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。（3）寫出文獻(xiàn)總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對(duì)比試驗(yàn)）（4）確證其化學(xué)結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)和圖譜（紅外、紫外、核磁、質(zhì)譜等）；（5生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生或殘留的雜質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；（6穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)；（7）“三廢”治理的試驗(yàn)資料等等。9.藥物工藝路線設(shè)計(jì)的意義是什么？藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，主要是針對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，研究如何應(yīng)用制備藥物的理論和方法，設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。它的意義在于：①有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量甚微，不能滿足要求，在許多情況下需要進(jìn)行人工合成或半合成。②根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專利和進(jìn)行合成與工藝路線設(shè)計(jì)研究，以便新藥審批獲得新藥證書后，能夠盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)。③引進(jìn)的或正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或改變藥品質(zhì)量，都需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。因此，藥物的工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇是非常重要的，它將直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量。10.藥物工藝路線設(shè)計(jì)的主要方法有哪些？追溯求源法、類型反應(yīng)法、分子對(duì)稱法、模擬類推法、文獻(xiàn)歸納法、12．工藝路線的改造途徑有哪些？選用更好的反應(yīng)原輔料和工藝條件；修改合成路線，縮短反應(yīng)步驟；改進(jìn)操作技術(shù)，提高反應(yīng)收率；新反應(yīng)、新技術(shù)的應(yīng)用。13．制藥工業(yè)過程按照毒性大小溶劑分為幾類？選用原則是什么？根據(jù)有機(jī)溶劑對(duì)人體及環(huán)境可能造成的危害的程度，分為以下四種類型進(jìn)行研究：1）第一類溶劑及研究原則第一類溶劑是指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。因其具有不可接受的毒性或?qū)Νh(huán)境造成公害，在原料藥、輔料以及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用。當(dāng)根據(jù)文獻(xiàn)或其他相關(guān)資料確定合成路線，涉及到第一類溶劑的使用時(shí)，建議重新設(shè)計(jì)不使用第一類溶劑的合成路線，或者進(jìn)行替代研究。由于有機(jī)溶劑的選用是合成工藝中比較重要的一點(diǎn)，建議替代研究在工藝研究初期即開始進(jìn)行，這樣，有利于將由于溶劑替換對(duì)后續(xù)的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性考察的影響降至最低。但替代研究是一項(xiàng)比較復(fù)雜、耗時(shí)的工作，有時(shí)候由于條件、時(shí)間等的限制，替代研究工作在臨床研究前可能無法充分進(jìn)行。在嚴(yán)格控制殘留溶劑量的前提下，可使藥物進(jìn)入臨床研究。在臨床研究期間、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)試行期間、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正后，仍可進(jìn)一步進(jìn)行替代溶劑的研究工作。因?yàn)槿軇┑母淖兛赡軐?dǎo)致產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)以及質(zhì)量的改變，因此如發(fā)生溶劑的替代，則需要進(jìn)行溶劑改變前后的產(chǎn)品物理化學(xué)性質(zhì)、質(zhì)量的對(duì)比研究，必要時(shí)還需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)對(duì)比確證，以說明產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是否發(fā)生變化。如果工藝中不可避免的使用了第一類溶劑，則需要嚴(yán)格控制殘留量，無論任何步驟使用，均需進(jìn)行殘留量檢測(cè)。（2）第二類溶劑及研究原則第二類溶劑是指有非遺傳毒性致癌（動(dòng)物實(shí)驗(yàn)）、或可能導(dǎo)致其他不可逆毒性（如神經(jīng)毒性或致畸性）、或可能具有其他嚴(yán)重的但可逆毒性的有機(jī)溶劑。此類溶劑具有一定的毒性，但和第一類溶劑相比毒性較小，建議限制使用，以防止對(duì)病人潛在的不良影響?？紤]到第二類溶劑對(duì)人體的危害以及所使用的溶劑在終產(chǎn)品中殘留的可能性，建議對(duì)合成過程中所使用的全部第二類溶劑進(jìn)行殘留量研究，以使藥物研發(fā)者全面掌握產(chǎn)品質(zhì)量情況，為最終制定合理可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供數(shù)據(jù)支持。3）第三類溶劑及研究原則第三類溶劑是GMP或其他質(zhì)量要求限制使用，對(duì)人體低毒的溶劑。第三類溶劑屬于低毒性溶劑，對(duì)人體或環(huán)境的危害較小，人體可接受的粗略濃度限度為0.5%，因此建議可僅對(duì)在終產(chǎn)品精制過程中使用的第三類溶劑進(jìn)行殘留量研究。（4）尚無足夠毒性資料的溶劑及研究原則這類溶劑在藥物的生產(chǎn)過程中可能會(huì)使用，但目前尚無足夠的毒理學(xué)研究資料。建議藥物研發(fā)者根據(jù)生產(chǎn)工藝和溶劑的特點(diǎn)，必要時(shí)進(jìn)行殘留量研究。隨著對(duì)這類溶劑毒理學(xué)等研究的逐步深入，將根據(jù)研究結(jié)果對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的歸類。選用原則：一般應(yīng)選擇毒性較低的試劑，盡量避免使用第一類溶劑、限制（控制）使用第二類溶劑。14.選擇藥物合成工藝路線的一般原則有哪些？所選單元反應(yīng)不要干擾結(jié)構(gòu)中已有的取代基，使副反應(yīng)盡可能少，收率盡量高；盡量采用匯聚型合成工藝，如果只能采用直線型工藝，盡量把收率高的反應(yīng)步驟放在后面；原料應(yīng)價(jià)廉、供應(yīng)充足；反應(yīng)條件盡量溫和，操作宜簡(jiǎn)單；多步反應(yīng)時(shí)最好能實(shí)現(xiàn)“一鍋法”操作；盡量采用“平頂型”反應(yīng)，使操作彈性增大；三廢應(yīng)盡量少。15現(xiàn)代有機(jī)合成反應(yīng)特點(diǎn)有哪些？答：（1）反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)能在中性、常溫和常壓下進(jìn)行；（2）高選擇性（立體、對(duì)映體）；（3）需要少量催化劑（1%）；（4）無“三廢”或少“三廢”等16.反應(yīng)溶劑的作用有哪些？答：（1）溶劑具有不活潑性，不能與反應(yīng)物或生成物發(fā)生反應(yīng)。（2）溶劑是一個(gè)稀釋劑，有利于傳熱和散熱，并使反應(yīng)分子能夠分布均勻、增加分子間碰撞和接觸的機(jī)會(huì)，從而加速反應(yīng)進(jìn)程。（3）溶劑直接影響化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)品構(gòu)型等。17用重結(jié)晶法分離提純藥物或中間體時(shí)，對(duì)溶劑的選擇有哪些要求？答：（1）溶劑必須是惰性的（2）溶劑的沸點(diǎn)不能高于被重結(jié)晶物質(zhì)的熔點(diǎn)（3）被重結(jié)晶物質(zhì)在該溶劑中的溶解度，在室溫時(shí)僅微溶，而在該溶劑的沸點(diǎn)時(shí)卻相當(dāng)易溶，其溶解度曲線相當(dāng)陡?？僧媹D表示。4）雜質(zhì)的溶解度或是很大（待重結(jié)晶物質(zhì)析出時(shí)，雜質(zhì)仍留在母液中）或是很?。ù亟Y(jié)晶物質(zhì)溶解在溶劑里，借過濾除去雜質(zhì)）。（5）溶劑的揮發(fā)性。低沸點(diǎn)溶劑，可通過簡(jiǎn)單的蒸餾回收，且析出結(jié)晶后，有機(jī)溶煤殘留很容易去除（6）容易和重結(jié)晶物質(zhì)分離。（7）重結(jié)晶溶劑的選擇還需要與產(chǎn)品的晶型相結(jié)18.根據(jù)溫度與反應(yīng)速度的關(guān)系，下列圖分別表示何類型的化學(xué)反應(yīng)？答：（1）較常見的化學(xué)反應(yīng)，符合Arrhenius定律（2）有爆炸極限的化學(xué)反應(yīng)（3）酶或催化劑催化的反應(yīng)（4）反常型。19.反應(yīng)終點(diǎn)的確定方法有哪些？TLC確定反應(yīng)終點(diǎn)的原則是什么？答：（1）反應(yīng)終點(diǎn)的控制，主要是控制主反應(yīng)的完成；測(cè)定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反應(yīng)的原料（或試劑）存在；或其殘存量是否達(dá)到一定的限度。（2）在工藝研究中常用薄層色譜（TLC）或紙色譜、氣相色譜或液相色譜等來監(jiān)測(cè)反應(yīng)。一般也可用簡(jiǎn)易快速的化學(xué)或物理方法，如測(cè)定其顯色、沉淀、酸堿度、相對(duì)密度、折光率等手段進(jìn)行監(jiān)測(cè)。（3）實(shí)驗(yàn)室中常采用薄層色譜（TLC）跟蹤檢測(cè)，判斷原料點(diǎn)是否消失或原料點(diǎn)幾乎不再變化，除了產(chǎn)物和原料外是否有新的雜質(zhì)斑點(diǎn)生成，這些信息可以決定是否終止反應(yīng)。①原料點(diǎn)消失說明原料反應(yīng)完全。②原料點(diǎn)幾乎不再變化，說明反應(yīng)達(dá)到平衡。③有新的雜質(zhì)斑點(diǎn)，說明有新的副反應(yīng)發(fā)生或產(chǎn)物發(fā)生分解。在藥物合成研究中，常發(fā)現(xiàn)反應(yīng)進(jìn)行到一定程度后，微量原料很難反應(yīng)完全，繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，則會(huì)出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點(diǎn)的現(xiàn)象。試驗(yàn)中一般在原料消失時(shí)或原料斑點(diǎn)幾乎不變而末出現(xiàn)新的雜質(zhì)斑點(diǎn)時(shí)停止反應(yīng)，進(jìn)行后處理。20.在進(jìn)行工藝路線的優(yōu)化過程中，如何確定反應(yīng)的配料比？合適的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以減少后處理負(fù)擔(dān)。選擇合適配料比首先要分析要進(jìn)行的化學(xué)反應(yīng)的類型和可能存在的副反應(yīng)，然后，根據(jù)不同的化學(xué)反應(yīng)類型的特征進(jìn)行考慮。一般可根據(jù)以下幾方面來進(jìn)行綜合考慮。(1)凡屬可逆反應(yīng)，可采用增加反應(yīng)物之一的濃度，通常是將價(jià)格較低或易得的原料的投料量較理論值多加5％~20％不等，個(gè)別甚至達(dá)二三倍以上，或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一以提高反應(yīng)速度和增加產(chǎn)物的收率。(2)當(dāng)反應(yīng)生成物的產(chǎn)量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則增加其配料比、最合適的配料比應(yīng)符合收率較高和單耗較低的要求。(3)若反應(yīng)中有一反應(yīng)物不穩(wěn)定，則可增加其用量，以保證有足夠的量參與主反應(yīng)。(4)當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，可利用這—差異，通過增加某一反應(yīng)物的用量，增強(qiáng)主反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)能力。(5)為了防止連續(xù)反應(yīng)(副反應(yīng))，有些反應(yīng)的配料比宜小于理論量，使反應(yīng)進(jìn)行到一定程度停止。21．在進(jìn)行工藝路線的優(yōu)化過程中，如何確定物料的加料次序？某些化學(xué)反應(yīng)要求物料按一定的先后次序加入，否則會(huì)加劇副反應(yīng)，降低收率；有些物料在加料時(shí)可一次投入，也有些則要分批慢慢加入。對(duì)一些熱效應(yīng)較小、無特殊副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序?qū)κ章实挠绊懖淮蟆Ｔ谶@種情況下，應(yīng)從加料便利、攪拌要求或設(shè)備腐蝕等方面來考慮，采用比較適宜的加料次序。對(duì)一些熱效應(yīng)較大同時(shí)也可能發(fā)生副反應(yīng)的反應(yīng)，加料次序則成為一個(gè)不容忽視的問題，因?yàn)樗苯佑绊懼章实母叩?。所以必須針?duì)引起副反應(yīng)的原因而采取適當(dāng)?shù)目刂品椒?，必須從使反?yīng)操作控制較為容易、副反應(yīng)較小、收率較高、設(shè)備利用率較高等方面綜合考慮，來確定適宜的加料次序。簡(jiǎn)述正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法的基本步驟？答：正交設(shè)計(jì)就是利用已經(jīng)造好了的表格——正交表一一安排試驗(yàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的一種方法。正交表用Ln(tq)表示。L表示正交設(shè)計(jì)，t表示水平數(shù)，q表示因子數(shù)，n表示試驗(yàn)次數(shù)。因子數(shù)一般用A,B,C等表示，水平數(shù)一般用1,2,3等表示。正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法一般有以下五個(gè)步驟：(1)找出制表因子，確定水平數(shù)；(2)選取適合的正交表；(3)制定試驗(yàn)方案；(4)進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果；(5)試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算分析。反應(yīng)溶劑對(duì)化學(xué)反應(yīng)的影響有哪些？反應(yīng)速度、反應(yīng)方向、反應(yīng)深度、產(chǎn)品構(gòu)型等。影響藥物合成工藝的反應(yīng)條件和影響因素有哪些？配料比與反應(yīng)物濃度、溶劑、催化、能量的供給、反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)控、后處理、產(chǎn)品純化和檢驗(yàn)。何為催化劑？表征催化劑的性能指標(biāo)有哪些？作為工業(yè)催化劑的選擇原則是什么？答：能顯著改變反應(yīng)速率，而本身的質(zhì)量及化學(xué)性質(zhì)在反應(yīng)前后保持不變的物質(zhì)稱為催化劑(catalyst)。表征催化劑的性能指標(biāo)主要有（1）催化劑的活性；（2）催化劑的選擇性；（3）穩(wěn)定性；（4）價(jià)格.工業(yè)上選擇催化劑要從活性、選擇性、穩(wěn)定性及價(jià)格幾個(gè)方面統(tǒng)籌考慮，并不是活性越高越好，一般是：選擇性〉穩(wěn)定性〉活性〉價(jià)格什么叫毒化劑和抑制劑？有何區(qū)別？答：在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，使催化劑的活性大大降低或完全喪失，并難以恢復(fù)到原有活性，這種現(xiàn)象稱催化劑中毒。使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒化劑，有些催化劑對(duì)于毒物非常敏感，微量的毒化劑即可使催化劑活性減小甚至消失。在催化劑的制備或反應(yīng)過程中，由于引入少量雜質(zhì)，如果僅使其活性在某一方而受到抑制，但經(jīng)過活化處理可以再生，這種現(xiàn)象稱為阻化。使催化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑，它使催化劑部分中毒，從而降低了催化活性。毒化劑和抑制劑之間并無嚴(yán)格的界限。毒化現(xiàn)象有時(shí)表現(xiàn)為催化劑的部分活性消失，因而呈現(xiàn)出選擇性催化作用。何為相轉(zhuǎn)移催化劑，作為相轉(zhuǎn)移催化劑所需具備那幾個(gè)條件？答：相轉(zhuǎn)移催化劑是使反應(yīng)物由一相轉(zhuǎn)移到另一相中進(jìn)行反應(yīng)，它實(shí)質(zhì)上是促使一個(gè)可溶于有機(jī)溶劑的底物和一個(gè)不溶于此溶劑的離子型試劑兩者之間發(fā)生反應(yīng)。相轉(zhuǎn)移催化應(yīng)用于非極性溶劑中具有反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)速度快、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好等相轉(zhuǎn)移催化劑需具備的條件是：（1）相轉(zhuǎn)移催化劑必須具有正離子部分，以便同負(fù)離子結(jié)合形成活性有機(jī)離子對(duì)或能與反應(yīng)物形成絡(luò)離子；（2）必須具有足夠多的碳原子數(shù)，才能保證形成活性有機(jī)離子對(duì)轉(zhuǎn)入有機(jī)相，但碳原子數(shù)目不能太多，否則，不能轉(zhuǎn)入無機(jī)相。碳原子數(shù)目一般為12~20之間；（3）相轉(zhuǎn)移催化劑中的親油基的結(jié)構(gòu)位阻應(yīng)盡量小，一般為直鏈；（4）在反應(yīng)條件下，化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定且易回收。28相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)有何優(yōu)點(diǎn)？答：相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)與其他類型的反應(yīng)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）避免使用無水的或極性非質(zhì)子溶劑（2）縮短了反應(yīng)時(shí)間，降低了反應(yīng)溫度（3）使有些原來不能進(jìn)行的反應(yīng)，成為可能（4）改變了產(chǎn)品的比例和選擇性（5）處理簡(jiǎn)單（6）環(huán)境條件好29．什么叫酶？酶催化反應(yīng)具有哪些優(yōu)缺點(diǎn)？答：酶是生物體活細(xì)胞產(chǎn)生的具有特殊催化功能的一類蛋白質(zhì)，也被稱為生物催化劑（biologicalcatalyst）。酶具有一般催化劑的特性，即在一定條件下僅能影響化學(xué)反應(yīng)速率，而不改變化學(xué)反應(yīng)的平衡點(diǎn)，并在反應(yīng)前后數(shù)量和性質(zhì)不發(fā)生變化。優(yōu)點(diǎn)：①酶催化反應(yīng)一般是在常溫、常壓、中性pH范圍等條件下進(jìn)行的，因此效率較高且節(jié)省能