第三代新型抗組胺課件

第三代新型抗組胺藥

鹽酸非索非那定第三代新型抗組胺藥

鹽酸非索非那定1變態(tài)反應

變態(tài)反應又稱過敏反應，現代醫(yī)學將此反應稱為抗原．抗體反應，揭示了此類反應的本質。變態(tài)反應分為4型，臨床最常見的是I型，又稱速發(fā)型過敏反應。

組胺是I型過敏反應的重要介質之一。變態(tài)反應變態(tài)反應又稱過敏反應，現代醫(yī)學將此反應2一、組胺histamine組胺（histamine）是廣泛存在于人體組織的自身活性物質。組織中的組胺主要含于肥大細胞及嗜堿細胞中。因此，含有較多肥大細胞的皮膚、支氣管粘膜和腸粘膜中組胺濃度較高，腦脊液中也有較高濃度。肥大細胞顆粒中的組胺常與蛋白質結合，物理或化學等刺激能使肥大細胞脫顆粒，導致組胺釋放。組胺與靶細胞上特異受體結合，產生生物效應；一、組胺histamine組胺（histamine）是廣3一、組胺histamine來源：體內的組胺是組氨酸脫羧基而成。藥用是人工合成，2-(4-咪唑)乙基胺。組胺受體有三種亞型：H1、H2、H3H1效應：興奮支氣管、胃腸道、子宮平滑肌，血管擴張，增加毛細血管通透性，減慢心房和房室結傳導，增強收縮力。一、組胺histamine來源：體內的組胺是組氨酸脫羧基4H2效應：刺激胃酸分泌，擴張血管，興奮心臟（正性肌力和正性頻率作用）。H3效應：存在于中樞和外周神經末稍，負反饋性調節(jié)組胺合成與釋放。其中H1受體分布在支氣管和胃腸道平滑肌，它可引起血管舒張、毛細血管滲透性強，嚴重時導致支氣管平滑肌痙攣，以致呼吸困難。H2效應：刺激胃酸分泌，擴張血管，興奮心H3效應：存在于中5

變態(tài)反應性疾病范圍比較廣泛，其主要包括：變應性鼻炎、支氣管哮喘、過敏性結膜炎、蕁麻疹等。隨著環(huán)境大氣污染的嚴重，變態(tài)反應性疾病的發(fā)病率也在不斷的上升，也逐漸被人們關注并視為嚴重影響人類健康的問題。在許多國家，變態(tài)反應性疾病的發(fā)病率已高達40％。因此，世界衛(wèi)生組織和世界變態(tài)反應組織也非常關注變態(tài)反應性疾病，已把過敏性疾病列為21世紀需重點研究和防治的三大疾病之一

流行病學回顧流行病學回顧6流行病學回顧我國過敏性疾病的發(fā)病率高達37.3％。過敏性皮膚病的發(fā)病率在3%左右，濕疹、蕁麻疹等患過敏性鼻炎的病人已經達1%～2%，個別省份最高可以達到4%；流行病學回顧我國過敏性疾病的發(fā)病率高達37.3％。7非索非那定片

適應癥知識的回顧非索非那定片

適應癥知識的回顧8

季節(jié)性過敏性鼻炎，又稱花粉性鼻炎?？砂l(fā)生于任何年齡，但以青年人較為常見。發(fā)病有顯著季節(jié)性是季節(jié)性鼻炎的臨床特點患者每到花粉播散季節(jié)便開始發(fā)病。發(fā)病時眼癢，結膜充血嚴重者水腫，以致誤診為常見結膜炎。奧邦?氯雷他定膠囊

季節(jié)性過敏性鼻炎季節(jié)性過敏性鼻炎，又稱花粉性鼻炎。9食物性過敏源大豆花生雞蛋野味牛奶海鮮

致病原因

食物性過敏源大豆花生雞蛋野10接觸性過敏源

致病原因酒精油漆化妝品汽油接觸性過敏源致病原因酒精油11過敏源進入鼻腔引起肥大細胞釋放組織胺等物質刺激機體產生特異性抗體IgE

IgE抗體與肥大細胞相結合

組織胺引起過敏癥狀

病理原因

過敏源進入鼻腔引起肥大細胞釋放組織胺等物質刺激機體產生特異12

臨床表現

臨床表現噴嚏流涕鼻癢鼻塞眼部燒灼感臨床表現13由各種因素致使皮膚粘膜血管發(fā)生暫時性炎性充血與大量液體滲出，造成局部水腫性的損害。奧邦?氯雷他定膠囊

慢性特發(fā)性蕁麻疹由各種因素致使皮膚粘膜血管發(fā)生暫時性炎性充血與大14其他誘因病因

昆蟲叮咬多種食物過敏水母蟄傷天氣較熱天氣較冷藥物過敏其他誘因病因15與細菌有關誘因

病因

羽毛花粉絨毛細菌病毒香水煙霧與細菌有關誘因病因16臨床癥狀皮膚瘙癢大小不等的、局限性塊狀的浮腫性風團皮膚燒灼感臨床癥狀皮膚瘙癢大小不等的、局限性塊狀的浮腫性風團17治療一、抗組胺二、一般對癥治療三、嚴重時可使用糖皮質激素類藥物治療。治療一、抗組胺181937年第一種抗組胺藥開發(fā)

研究表明過敏性疾病與人體內的活性物質組胺有很大關系，組胺分子的生理效應是致病的直接原因。

所以只要阻斷組胺分子與相應受體的結合就可以起到抗過敏的作用。

因此,從1937年第一個抗組胺藥開發(fā)至今，已有50余種H1受體拮抗劑廣泛應用于臨床。1937年第一種抗組胺藥開發(fā)研究表明過敏性疾病19抗組胺藥品市場情況介紹

近幾年來，我國抗過敏藥零售市場一直呈上升的趨勢，2006年到2008年三年之間銷售總額逐年上漲。2008年，全國抗過敏藥零售市場總規(guī)模達到10.8億元人民幣，較2007年的總額9.0億元增長了20%，較2006年總額7.8億元增長則高達38.5%，占2008年全零售總額的1.3%，占藥店營業(yè)收入的0.96%?？菇M胺藥品市場情況介紹近幾年來，我國抗過敏藥零20第三代新型抗組胺ppt課件21抗組胺藥品市場情況介紹

氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀一直是我國國內抗過敏市場多年角逐的三大產品。在2004年，這三種品種占據抗過敏藥市場份額的88%。直至2005年，第三代抗組胺藥物地氯雷他定憑借著不引起心臟毒性這一亮點，成功地進入了抗過敏藥市場，并占得一席之地。第三代抗組胺左旋西替利嗪2001年2月上市后也表現不俗。抗組胺藥品市場情況介紹氯雷他定、西替利嗪22第三代新型抗組胺ppt課件23抗過敏藥品市場是個大市場抗過敏藥品市場是個大市場241937S-1980S1980s1995sH1受體拮抗劑發(fā)展史趨勢：無鎮(zhèn)靜作用，無心臟毒性，受體親和力更高苯海拉明氯苯那敏（撲爾敏）曲吡那敏（去敏靈）異丙嗪（非那根）美喹他嗪（玻麗瑪朗)等

氯雷他定(開瑞坦)西替利嗪(仙特明)特非那定(敏迪)阿司咪唑（息斯敏）咪唑斯汀氮斯汀依美斯汀等左旋西替利嗪（西替利嗪的單一光學異構體)地洛他啶（氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定）

非索非那定（特非那定代謝物羧酸特非那定）去甲基阿司咪唑（阿司咪唑代謝物）1937S-1980S1980s1995sH1受體拮抗劑發(fā)展25第1代抗組胺藥物具有三大缺陷：②第1代抗組胺藥物的作用時間短，服用次數多，每天需要服藥4次左右。①由于大部分第l代抗組胺藥具有脂溶性，藥物能能穿透血腦屏障，對患者的中樞神經產生不同程度的抑制作用?；颊叩闹饕憩F為：困倦、嗜睡、注意力下降等。③另外，它還可產生a受體阻斷作用、局麻作用及5一羥色胺抑制作用第1代抗組胺藥物具有三大缺陷：②第1代抗組胺藥物的作用時間短26第2代抗組胺藥物的主要2大缺點一、第2代抗組胺藥物有增加體重以及嗜睡的作用。二、第2代抗組胺藥物，如特非那丁和阿司咪唑可誘發(fā)心臟毒性，雖然發(fā)生率很低，但后果嚴重，主要可導致各種心律失常。第2代抗組胺藥物的主要2大缺點一、第2代抗組胺藥物有增加體重27什么樣的抗組胺藥最適合

在綜合及?？漆t(yī)院使用？不通過血腦屏障，不產生鎮(zhèn)靜作用。無心臟毒性。受體親和力更，療效更好。不通過肝P450酶代謝，通過原尿、糞便排泄，提高患者生活質量。且能安全的與其它藥物聯用。什么樣的抗組胺藥最適合

28

非索非那定（fexofenadine）第三代抗抑郁劑國家二類新藥非索非那定第三代抗抑郁劑29國外臨床應用情況非索非那定是Sepracor公司開發(fā)的產品Allegra(鹽酸非索非那定)1996年7月在美國FDA批準上市，現在已在全球35個國家上市目前FDA僅批準鹽酸非索非那定用于季節(jié)性過敏性鼻炎與慢性特發(fā)性蕁麻疹兩種適應癥

含非索非那定60mg和鹽酸偽麻黃堿120mg的Allegra-D已在美國上市，用于12歲以上的感冒患者(尤其是有鼻塞的患者)，取得顯著效果國外臨床應用情況非索非那定是Sepracor公司開發(fā)的產品30鹽酸非索非那定片

【分子式】

C32H39NO4·HCl

【分子量】

538.13

【性狀】

本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

鹽酸非索非那定片

【分子式】

C32H39NO4·HCl

【31藥理作用具有選擇性外周H1受體拮抗活性無抗膽堿作用無α1-受體阻滯作用。大鼠放射標記試驗表明該藥不通過血腦屏障

藥理作用具有選擇性外周H1受體拮抗活性32肥大細胞，嗜堿細胞組胺酸組胺組胺H1受體過敏反應釋出脫羧結合H1受體拮抗劑競爭性的與

非索非那定作用機理

肥大細胞，嗜堿細胞組胺酸組胺組胺H1受體過敏反應釋出脫33藥效學抑制敏感豚鼠因抗原誘發(fā)的支氣管痙攣顯著減少人體結合膜上皮細胞間粘附分子（ICAM-1）的基礎表達增強內皮/上皮粘附分子的表達導致白細胞向炎癥組織的趨化減少成纖維細胞系釋放白介素-6藥效學抑制敏感豚鼠因抗原誘發(fā)的支氣管痙攣34主要藥效作用抗組胺抗炎反應迅速緩解過敏反應癥狀主要藥效作用抗組胺35藥代動力學非索非那定口服易吸收60%～70%的非索非那定與血漿蛋白主要是白蛋白和α-1-酸糖蛋白結合

約5%代謝成酮酸代謝物約11%主要以原型形式從尿中排出約80%由糞便排出生物半衰期為11-14小時與經肝臟代謝的藥物之間無相互作用肝功能不全者對本品藥動學無明顯影響藥代動力學非索非那定口服易吸收36非索非那定片的臨床驗證非索非那定片的臨床驗證37非索非那定治療季節(jié)過敏性鼻炎多中心臨床研究

研究單位中國人民解放軍總醫(yī)院北京大學人民醫(yī)院首都醫(yī)科大學同仁醫(yī)院采用隨機、雙盲、雙模擬、平行、陽性對照的方法口服非索非那定片60mg,2/日，與西替利嗪片每日10mg進行比較入選患者121例，完成研究118例非索非那定治療季節(jié)過敏性鼻炎多中心臨床研究研究單位38療效評價分析

組別顯效有效無效統(tǒng)計量P值A41（70.69）15(25.86)2(3.45)0.0001.000B43(71.67)13(21.67)4(6.67)合計84(71.19)28(23.73)6(5.08)注：應用Wilcoxon秩和檢驗

療效評價分析組別顯效有效無效統(tǒng)計39總體有效率組間比較組別有效（%）無效（%）精確概率P值A組56(96.55)2(3.45)0.680B組56(93.33)4(6.67)合計112(94.92)6(5.08)

注：表中“有效”=顯效+有效；“無效”=進步+無效

總體有效率組間比較組別有效（%）無效（%）精確概40非索非那定治療季節(jié)過敏性鼻炎多中心臨床研究結論試驗組和對照組總體有效率及顯效率比較，差別均無統(tǒng)計學意義試驗組和對照組對血、尿常規(guī)和肝、腎功能、血壓、心率及心電圖均無明顯影響非索非那定片有較好的安全性非索非那定對季節(jié)性變態(tài)反應性鼻炎（AR）療效突出非索非那定治療季節(jié)過敏性鼻炎多中心臨床研究結論試驗組和對照組41非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹多中心臨床研究

研究單位中國人民解放軍總醫(yī)院北京大學人民醫(yī)院首都醫(yī)科大學同仁醫(yī)院采用隨機、雙盲、雙模擬、平行、陽性對照的方法口服非索非那定片60mg,2/日(A組),與西替利嗪片每日10mg(B組)進行比較入選患者136例，完成研究121例非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹多中心臨床研究

研究單位42非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹多中心臨床研究

研究單位中國人民解放軍總醫(yī)院北京大學人民醫(yī)院首都醫(yī)科大學同仁醫(yī)院采用隨機、雙盲、雙模擬、平行、陽性對照的方法

口服非索非那定片60mg,2/日(A組),與西替利嗪片每日10mg(B組)進行比較入選患者136例，完成研究121例非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹多中心臨床研究

研究單位43

總體有效率組間比較

數據集組別有效（%）無效（%）統(tǒng)計量P值ITTA組48(75.00)16(25.00)0.0450.833

B組48(76.19)15(23.81)

合計9631

PPA組49(79.03)13(20.97)0.3380.561

B組44(74.58)15(25.42)合計9328

注：表中“有效”=顯效+有效；“無效”=進步+無效。分析采用非參數方法Wilcoxon秩和檢驗。

總體有效率組間比較

數據集組別有效（%44非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹多中心臨床研究結論

非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹療效肯定。非索非那定與西替利嗪相比不良反應的發(fā)生率明顯偏低,是一種安全性藥物。非索非那定治療慢性特發(fā)性蕁麻疹多中心臨床研究結論

非索非那定45鹽酸非索非那定治療急、慢性蕁麻疹療效觀察

長治市第二人民醫(yī)院皮膚科目的：評價鹽酸非索非那定治療急性和慢性蕁麻疹的療效及安全性。方法：采用隨機開放對照的方法，非索非那定組口服鹽酸非索非那定片60mg，2次／d；對照組口服氯雷他定片，10mg，1次／d。急性蕁麻疹治療7d，慢性蕁麻疹治療14d。

病例：年齡7～65歲，平均35歲，男女性別不限，診斷明確，以瘙癢和一過性風團為主要臨床癥狀，風團持續(xù)時間≤24h，皮損時隱時現，此起彼伏，消退后不留任何痕跡。病程≤6周為急性蕁麻疹，>6周為慢性蕁麻疹?。病程最短3h，最長3y。急性蕁麻疹68例，慢性蕁麻疹34例，共102例。治療方法：102例患者隨機分為兩組。治療組62例，口服鹽酸非索非那定片，60mg／次，2次／d；6～11歲兒童及>60歲者，30mg／次，2次／d；對照組4O例，口服氯雷他定片10mg／次，1次／d。兩組均急性蕁麻疹連服7d；慢性蕁麻疹連服14d。治療期間詳細記錄治療效果及副反應。中國實用醫(yī)藥2Ol1年1月第6卷第3期ChinaPracMed，Jau2011．Vo／．6。No．3鹽酸非索非那定治療急、慢性蕁麻疹療效觀察

長治市第二人民醫(yī)院46鹽酸非索非那定治療急、慢性蕁麻疹療效觀察

長治市第二人民醫(yī)院皮膚科

結果兩組總有效率分別為85．5％和65．o％，經統(tǒng)計學比較差異有統(tǒng)計學意義結論1）非索非那定在急、慢性蕁麻疹的治療上，臨床療效優(yōu)于氯雷他定。2）非索非那定的不良反應較輕，是一種安全性藥物，值得在急、慢性蕁麻疹的治療中推廣。鹽酸非索非那定治療急、慢性蕁麻疹療效觀察

長治市第二人民醫(yī)院47鹽酸非索非那定片起效時間迅速，優(yōu)于氯雷他定片起效時間分析30min30-60min1-2h治療組（鹽酸非索非那定片）30320對照組（氯雷他定片）15214鹽酸非索非那定片起效時間迅速，優(yōu)于氯雷他定片起效時間分析3048非索非那定安全性評價不會導致QT間期延長、尖端扭轉型室速等室性心律失常無嗜睡、對精神神經損壞、口干和其它抗膽堿能副作用

適用于肝衰患者通過對小鼠18個月大鼠24個月的實驗，沒有發(fā)現致癌和誘變作用

在美國食品藥品管理局被列為妊娠C類哺乳期婦女的乳汁中是否會含有非索非那定還沒有定論非索非那定安全性評價不會導致QT間期延長、尖端扭轉型室速等室49非索非那定無心臟毒性大鼠放射標記試驗表明，本品不通過血腦屏障。即使給予人劑量(6Omg，bid)的28倍(狗，po)和63倍(兔，iv)，此藥也不會延長QTc。臨床試驗60mg／次，療程6個月，240mg／次，，療程12個月．未見口QC明顯延長。人體致心律失常試驗表明，阻滯鉀通道所需濃度是特非那定的500倍，這是非索非那定無心臟毒性的主要原因。中國新藥雜志1999年第8卷第7期孫忠實(海軍總醫(yī)院，北京100037)非索非那定無心臟毒性大鼠放射標記試驗表明，本品不通過血腦屏障50藥物間的相互作