先天性巨細(xì)胞病毒感染

先天性巨細(xì)胞病毒感染先天性巨細(xì)胞病毒感染先天性巨細(xì)胞病毒感染人巨細(xì)胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)：屬于皰疹病毒科β皰疹病毒亞科線性雙鏈DNA病毒，是胎兒宮內(nèi)感染中最主要致畸病原體之一。具有種屬特異性弱致病力一旦感染，終生帶毒2023/11/142第1頁(yè)人巨細(xì)胞病毒(humancytomegalovirus,HCMV)：屬于皰疹病毒科β皰疹病毒亞科線性雙鏈DNA病毒，是胎兒宮內(nèi)感染中最主要致畸病原體之一。具有種屬特異性弱致病力一旦感染，終生帶毒2023/11/142第2頁(yè)傳染途徑垂直傳輸（母嬰傳染）

宮內(nèi)感染圍產(chǎn)期感染

產(chǎn)時(shí)感染產(chǎn)后感染水平傳輸醫(yī)源性感染？2023/11/143第3頁(yè)感染類型(時(shí)間)先天感染：出生后≤14天，證明感染。圍生期感染：出生后14天內(nèi)，證明無(wú)感染；3-12周內(nèi)證明有感染根據(jù)。生后感染：12周后出現(xiàn)感染，一般經(jīng)水平途徑傳染：密切接觸，輸血，臟器移植等。2023/11/144第4頁(yè)先天性HCMV感染流行病學(xué)美國(guó)：所有活產(chǎn)兒中感染率達(dá)0.5～2.2%荷蘭：所有活產(chǎn)兒中感染率達(dá)0.9%英國(guó)：所有活產(chǎn)兒中感染率達(dá)0.32%瑞典：所有活產(chǎn)兒中感染率達(dá)0.46%中國(guó)：所有活產(chǎn)兒中感染率達(dá)0.8～3.8%絕大部分發(fā)達(dá)國(guó)家報(bào)道發(fā)病率：0.5-1%

發(fā)展中國(guó)家報(bào)道發(fā)病率高于發(fā)達(dá)國(guó)家2023/11/145第5頁(yè)根據(jù)臨床癥狀分類無(wú)癥狀性感染（asymptomaticinfection）：

真正無(wú)癥狀性感染：HCMV感染證據(jù)，無(wú)癥狀和體征

亞臨床感染（subclinicalinfection）：HCMV感染證據(jù)，伴有病變臟器體征或功能異常占先天性HCMV感染85-90%。2023/11/146第6頁(yè)根據(jù)臨床癥狀分類癥狀性感染（symptomaticinfection）：病變集中在某一臟器或系統(tǒng)癥狀累積2個(gè)或2個(gè)以上器官系統(tǒng)—全身性感染（systemicinfection）占先天性HCMV感染10-15%。巨細(xì)胞包涵體病

巨細(xì)胞病2023/11/147第7頁(yè)臨床癥狀臨床癥狀發(fā)生率（%）臨床癥狀發(fā)生率（%）瘀點(diǎn)76ALT升高83神經(jīng)系統(tǒng)68血小板減少癥小頭畸形嗜睡吸吮力差驚厥5327197＜100×109/L＜50×109/L7753結(jié)合膽紅素增高＞2mg/dL＞4mg/dL8169黃疸67肝脾腫大60溶血51不大于胎齡兒50CSF中蛋白增高(＞1.2g/L)46早產(chǎn)34BoppanaSB,PassRF,BrittWJ,etal.Symptomaticcongenitalcytomegalovirusinfection:neonatalmorbidityandmortality.PediatrInfectDisJ1992;11:93.2023/11/148第8頁(yè)臨床癥狀臨床癥狀發(fā)生率（%）臨床癥狀發(fā)生率（%）病理性黃疸95.89頭顱CT異常23.29肝腫大73.97NBNA評(píng)分＜3613.70嘔吐、腹瀉、腹脹24.66原始反射異常36.99ALT增高17.81尿常規(guī)異常36.99消化道出血5.48貧血23.29消化道穿孔4.11血小板減少6.85肝硬化腹水2.74氣促、肺部羅音4.11脾大2.74X線胸片異常4.11耳聲發(fā)射雙側(cè)未通過(guò)8.22發(fā)熱49.32皮疹30.14

陳平洋,賀曉日,王濤,等.新生兒先天性巨細(xì)胞病毒感染臨床研究.實(shí)用兒科臨床雜志.2023,22(22):1697-1698.2023/11/149第9頁(yè)臨床癥狀臨床癥狀發(fā)生率（%）臨床癥狀發(fā)生率（%）瘀點(diǎn)77.2ALT升高89.1吸吮力差24.8血小板減少癥小頭畸形33.7＜100×109/L71.3驚厥11.9結(jié)合膽紅素增高黃疸76.2＞2mg/dL55.4肝脾腫大71.3聽(tīng)力未通過(guò)13.8間質(zhì)性肺炎61.3CSF中蛋白增高(＞1.2g/L)14.28CT腦室周圍鈣化17.6

楊長(zhǎng)儀,陳涵強(qiáng),石惠英,等.新生兒先天性巨細(xì)胞病毒感染診斷及治療探討.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志.2023,12（5）：359-362.2023/11/1410第10頁(yè)臨床癥狀臨床癥狀發(fā)生率（%）臨床癥狀發(fā)生率（%）病理性黃疸91.89NBNA評(píng)分＜36分45.95肝腫大64.86脾腫大13.51原始反射異常67.57ALT增高67.57耳聲發(fā)射未通過(guò)56.77

朱宏斌，張鳳仙，郭彩萍.更昔洛韋治療新生兒先天性癥狀性巨細(xì)胞病毒感染.中華試驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志.2023,26(1):57-59.2023/11/1411第11頁(yè)臨床癥狀其他某些少見(jiàn)癥狀：視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎心肌炎腦炎膽道閉鎖腎病PPHN2023/11/1412第12頁(yè)試驗(yàn)室檢查間級(jí)證據(jù)血清抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、HCMV-IgA：新生兒期單純IgG陽(yáng)性不能證明感染；但特異性IgG抗體從陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性；抗HCMV-IgM、IgA陽(yáng)性而抗HCMV-IgG陰性或低親和力IgG陽(yáng)性表白原發(fā)感染。2023/11/1413第13頁(yè)雙份血清抗HCMV-IgG滴度增高≥4倍；抗HCMV-IgG和HCMV-IgM、IgA均陽(yáng)性提醒活動(dòng)性感染。新生兒期HCMV-IgM可出現(xiàn)假陰性。體內(nèi)高水平IgG或類風(fēng)濕因子可致特異性IgM抗體假陽(yáng)性。CMV-IgM陽(yáng)性率波動(dòng)較大，檢出率從0.6％～8.5％至86.8％不等。2023/11/1414第14頁(yè)直接證據(jù)病毒分離：金標(biāo)準(zhǔn)。陽(yáng)性率低，時(shí)間長(zhǎng)。傳統(tǒng)：細(xì)胞培養(yǎng)法，需4-6周。改善：殼瓶培養(yǎng)法，將接種細(xì)胞用結(jié)合IEA或EA染色，CMV感染細(xì)胞在接種18-72小時(shí)可發(fā)覺(jué)細(xì)胞膜和細(xì)胞核熒光顯現(xiàn)。2023/11/1415第15頁(yè)電子顯微鏡找病毒顆粒或光學(xué)顯微鏡找包涵體免疫標(biāo)志技術(shù)病毒抗原檢測(cè)：IEA,EA,LA,pp65等CMV-DNA檢測(cè)CMV-mRNA檢測(cè)2023/11/1416第16頁(yè)診斷CMV感染：具有試驗(yàn)室確診證據(jù)，包括：病毒分離陽(yáng)性；檢測(cè)出病毒抗原；檢測(cè)出CMV-mRNA；血中HCMV-IgM或IgA陽(yáng)性之一。CMV?。篊MV感染有關(guān)癥狀、體征及CMV感染試驗(yàn)室證據(jù)，并排除其他病因。2023/11/1417第17頁(yè)CID也許性：黃疸、肝脾腫大、皮膚黏膜出血點(diǎn)、周圍血中異常淋巴細(xì)胞增多，但血清嗜異凝集反應(yīng)陰性。2023/11/1418第18頁(yè)為何要治療為何要治療？癥狀性感染：CID新生兒期死亡率20-30%，第一年末仍有10%死亡率，60-90%有后遺癥，其中神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥為50-90%。CMVDisease相對(duì)好某些。無(wú)癥狀感染：10-15%出現(xiàn)后遺癥。早產(chǎn)兒（LBW和VLBW）第一年死亡率20%。2023/11/1419第19頁(yè)常見(jiàn)后遺癥感覺(jué)性神經(jīng)性耳聾智力障礙運(yùn)動(dòng)功能障礙腦癱癲癇視力障礙BPD2023/11/1420第20頁(yè)治療指征有中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及先天性CMV感染。有顯著活動(dòng)期癥狀CMV感染，如肺炎、肝炎、腦炎或視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎等。-----第四版實(shí)用新生兒學(xué)（人民衛(wèi)生出版社）-----第八版兒科學(xué)（人民衛(wèi)生出版社）2023/11/1421第21頁(yè)治療指征符合臨床診斷或確定診斷標(biāo)準(zhǔn)并有較嚴(yán)重或易致殘HCMV疾病，包括間質(zhì)性肺炎，黃疸型或淤膽型肝炎，腦炎和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎（可累及黃斑而致盲），尤其是免疫抑制者如艾滋病病人。移植后預(yù)防性用藥。有中樞神經(jīng)損傷（包括感音神經(jīng)性耳聾）先天性感染者，早期應(yīng)用可避免聽(tīng)力和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷惡化。----中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組.小朋友巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治提議.中華兒科雜志.2023,50（4）：290-292.2023/11/1422第22頁(yè)治療指征CMV-infectedneonateswhomanifestCNSdiseaseforpreventionofhearingimpairment.Anotherpossibleindicationischorioretinitis.Athirdpossibleindicationisthecriticallyillpreterninfantwhoacquirestheinfectionnatallyorpostnatally.-----Neonatology:Management,Procedures,On-Callproblems,Disease,andDrugs（SixthEdition）2023/11/1423第23頁(yè)治療指征AllinfantswithcongenitalCMVinfectionwithanyevidenceofCNSinvolvement(microcephaly,abnormalCNSimagingstudy,positiveCSFforCMVDNA,chorioretinitis,orevidenceofSNHL).Anyinfantswithsevereorlife-threateningend-organCMVdisease,wetheracquiredviacongenitalorviaapostnatalroute..----AVERY’SDISEASESOFTHENEWBORN（NinthEdition）2023/11/1424第24頁(yè)治療藥品更昔洛韋（ganciclovir）擷更昔洛韋(valganciclovir)膦甲酸(foscarnet)西多福韋(cidofovir)2023/11/1425第25頁(yè)更昔洛韋9-（1，3-二羥基-2-丙氧甲基）鳥(niǎo)嘌呤作用機(jī)制：是2’脫氧鳥(niǎo)苷酸類似物。在體內(nèi)首先被磷酸化為三磷酸活化物，競(jìng)爭(zhēng)性抑制DNA聚合酶，使病毒DNA延伸終止。2023/11/1426第26頁(yè)更昔洛韋藥動(dòng)學(xué)：主要是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)作用以原型排出。腎功能正?；颊撸?mg/kg體重劑量連續(xù)注射1h后，其半衰期為2.9h，平均清除率為3.64mL/min/kg體重。小朋友藥品動(dòng)力學(xué)與成人相同。不良反應(yīng)：白細(xì)胞及血小板減少最常見(jiàn)，少見(jiàn)有貧血，發(fā)熱，皮疹，肝功能異常，浮腫，感染，乏力等。注射處可見(jiàn)感染，疼痛，靜脈炎。2023/11/1427第27頁(yè)使用方法用量誘導(dǎo)治療：5mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，維持2-3周；維持治療：5mg/kg，qd，連續(xù)5-7天，總療程3-4周。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染學(xué)組.小朋友巨細(xì)胞病毒性疾病診斷和防治提議.中華兒科雜志.2023,50（4）：290-292.2023/11/1428第28頁(yè)使用方法用量6mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，共6周。----第四版實(shí)用新生兒學(xué)（人民衛(wèi)生出版社）----第八版兒科學(xué)（人民衛(wèi)生出版社）

7.5mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，共6-12周。誘導(dǎo)治療：7.5mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，維持2周；維持治療：10mg/kg，qod，連續(xù)2-3月。----第四版實(shí)用新生兒學(xué)（人民衛(wèi)生出版社）2023/11/1429第29頁(yè)使用方法用量6mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，共6周。----AVERY’SDISEASESOFTHENEWBORN（NinthEdition）----Neonatology:Management,Procedures,On-Callproblems,Disease,andDrugs（SixthEdition2023/11/1430第30頁(yè)纈更昔洛韋學(xué)名：(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(R,S)-2-[(2-氨基-6-氧代-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羥基丙酯纈更昔洛韋是鳥(niǎo)嘌呤類似物類抗病毒藥品，為更昔洛韋L-纈氨酰酯。是更昔洛韋前藥，口服后被胃腸道和肝酯酶迅速轉(zhuǎn)化為更昔洛韋。2023/11/1431第31頁(yè)纈更昔洛韋藥動(dòng)學(xué)口服生物利用度約為60%，脂肪類食物能顯著提升生物利用度和血漿、組織藥品濃度。藥品達(dá)峰時(shí)間為2小時(shí)以更昔洛韋形式通過(guò)尿消除，半衰期為4h。2023/11/1432第32頁(yè)劑量：16mg/kg/d，1天2次。

療程6weeks—6monthsCASG(CollaborativeAntiviralStudyGroup)初步研究提醒：其安全性、耐受度及遠(yuǎn)期療效與更昔洛韋相同。2023/11/1433第33頁(yè)膦甲酸2023/11/1434第34頁(yè)西多福韋漢字名:[1-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1-基)-3-羥基丙烷-2-基]氧甲基膦酸

適應(yīng)癥：AIDS病人CMV視網(wǎng)膜炎（巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎）具有廣譜抗DNA病毒活性無(wú)環(huán)膦酸胞苷，它通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶而制止病毒DNA合成不良反應(yīng)包括蛋白尿、血清肌酸酐升高、中性白細(xì)胞減少、發(fā)熱和酸中毒2023/11/1435第35頁(yè)2023/11/1436第36頁(yè)效果更昔洛韋治療：治療組聽(tīng)力損失發(fā)生率6個(gè)月為0%，12個(gè)月為21%；對(duì)照組聽(tīng)力損失發(fā)生率6個(gè)月為41%，12個(gè)月為68%.2023/11/1437第37頁(yè)In1994,Group1wastreatedwithGCV5mg/kgtwicedailyfortwoweeks.Group2wastreatedwithGCV7.5mg/kgtwicedailyfor2weeks,followedby10mg/kgthreetimesaweekfor3months.----NigroG,S