結(jié)核病防治課件

結(jié)核病化學療法中國疾控中心結(jié)核病預防控制中心姜世聞2006年8月10日浙江寧波結(jié)核病化學療法中國疾控中心結(jié)核病預防控制中心1結(jié)核病的干預措施

-HansLRieder

化療（病人發(fā)現(xiàn)）BCG接種未感染者的預防性治療(Prophylactictreatment)已感染者的預防性化療(Preventivechemotherapy)結(jié)核病的干預措施

-HansLRieder化療（病人2結(jié)核病治療的歷史療養(yǎng)時代金、砜制劑時代萎陷療法時代化療時代結(jié)核病治療的歷史療養(yǎng)時代3療養(yǎng)階段

（20世紀20年代-50年代）

指導療養(yǎng)的16字方針是：完全休息、加強營養(yǎng)、新鮮空氣和充足陽光。其治愈率在25%,而死亡率（4年達66%）和復發(fā)率（5年達36。4%）都很高,但是起到了一定的隔離作用。1950年美國建立了800個療養(yǎng)院,設(shè)有床位70000張。療養(yǎng)階段

（20世紀20年代-50年代）指導療養(yǎng)的16字方4ZürcherH?henklinikWald,SwitzerlandZürcherH?henklinikWald,Swit5ChildrenwithTuberculosisatSpringfieldHouseOpenAirSchool,ClaphamCommon,London,UnitedKingdom,November1932JacobsonC.Lancet2001;358:340Photo:HuttonGettyChildrenwithTuberculosisat6金、砜制劑階段

（20世紀20年代）

其主要的制劑是硫代硫酸金鉀、硫代硫酸金鈉、苯丙氨和苯丙砜。但由于治療劑量=中毒劑量而沒能得以應用

金、砜制劑階段

（20世紀20年代）7萎陷治療階段

（20世紀30-50年代）除療養(yǎng)外,加用人工氣胸、人工氣腹等萎陷療法,其療效可達40%,但仍不能殺死結(jié)核菌,復發(fā)率仍很高。隨著化學療法的進展萎陷療法停止使用。萎陷治療階段

（20世紀30-50年代）除療養(yǎng)外,加用人工氣8化療時代

（1944年-現(xiàn)在）1944年SM、1946年P(guān)AS（1902年發(fā)現(xiàn)）和1952年INH（1912年發(fā)現(xiàn)）應用于結(jié)核病的治療,從而開創(chuàng)了結(jié)核病治療的新紀元?；煏r代

（1944年-現(xiàn)在）1944年SM、1946年P(guān)9結(jié)核病化療的重大進展結(jié)核病化療的重大進展10（一）1944年發(fā)現(xiàn)SM,使得100%死亡的結(jié)腦、喉結(jié)核、腸結(jié)核、粟粒結(jié)核的病死率大大降低,但由于單一用藥很快產(chǎn)生耐藥性。（二）1949年發(fā)現(xiàn)PAS與SM的合用,可阻止和延緩耐藥性的產(chǎn)生,從此開始聯(lián)合用藥,并作為結(jié)核病化療的基本原則之一。（一）1944年發(fā)現(xiàn)SM,使得100%死亡的結(jié)腦、喉結(jié)核、11（三）1952年發(fā)現(xiàn)INH具有很強的殺結(jié)核菌的作用,它具有療效高、毒性低、價格便宜和用藥方便等優(yōu)點,一直是結(jié)核病化療必不可少的藥物,同時為化學預防結(jié)核病創(chuàng)造了有利的條件。（四）1956年Fox在印度的馬德拉斯研究證明,不住院化療與住院化療療效和接觸者感染方面相同,從此確立了不住院化療的方法。結(jié)核病防治ppt課件12（五）50年代中期發(fā)現(xiàn),治療的效果與短期藥物高的高峰血濃度有關(guān),一次給藥（頓服）可在短期內(nèi)達到高的高峰血濃度,提高治療效果,同時減少服藥次數(shù),提高了規(guī)則治療率。（六）1961年發(fā)現(xiàn)了EMB,雖是抑菌藥,但給聯(lián)合用藥奠定了基礎(chǔ)。（七）1964年證實,間歇給藥與每日給藥療效相仿,同時又大大地減少了服藥次數(shù)、減少了副作用、節(jié)約了經(jīng)費。結(jié)核病防治ppt課件13（八）1966年合成了RFP,RFP的應用給結(jié)核病的化療帶來了革命性的變革,有人形容RFP給結(jié)核病人增加了一把手術(shù)刀。（九）1972年Fox發(fā)現(xiàn)應用以RFP為主的短程化療方案,使療程縮短至6-9個月。（十）80年代,從新認識到PZA在短化中的滅菌作用,使得短化方案更加完善。結(jié)核病防治ppt課件14（十一）80年代提出固定劑量復合制劑（Fixed-dosecombination，F(xiàn)DC）,簡稱復合制劑,是指數(shù)種不同的藥物按一定的劑量配方混合制成的膠囊或片劑。其優(yōu)點是防止單一用藥、處方簡單、減少服藥片數(shù)、提高服藥率。（十二）90年代提出了耐多藥結(jié)核病(MDR-TB）,MDR-TB的出現(xiàn)給結(jié)核病的化療又增加了新的難度。（十三）90年代新藥的出現(xiàn),給結(jié)核病的化療增加了活力,利福類新藥像利福噴丁、利福布丁等；氟喹諾酮類藥像氧氟沙星、左氟沙星等；卡那霉素類像丁胺卡那霉素；帕司煙肼類像力克肺疾等；?-內(nèi)酰胺類像阿莫西林-克拉維酸等；新大環(huán)內(nèi)酯類；吩嗪類等新藥,對復治耐藥病人的治療創(chuàng)造了有利條件。結(jié)核病防治ppt課件15（十四）DOT、DOTS

90年代提出了DOT、DOTS新的概念。DOT又稱直接面視下治療（DirectlyObservedTreatment）是管理病人用藥的方法,確保病人的規(guī)則治療,減少耐藥的發(fā)生。而DOTS的概念是直接面視下的短程化療（DirectlyObservedTreatmentShort-course）,它除含有管理病人服藥以外,還代表現(xiàn)代控制結(jié)核病的策略。DOTS的構(gòu)成有5個要素：政府的承諾、發(fā)現(xiàn)病人、短化方案+DOT、藥物供應和登記報告評價系統(tǒng)。最近，在DOTS基礎(chǔ)上產(chǎn)生了遏制結(jié)核病策略(STOPTBStrategy,STS),有6要素構(gòu)成。結(jié)核病防治ppt課件16化療與病人發(fā)現(xiàn)的關(guān)系

及在NTP中的作用病人發(fā)現(xiàn)為0，治愈率為100%，總效果為0；病人發(fā)現(xiàn)為100%，治愈率為0，總效果為0；病人發(fā)現(xiàn)和治愈率為100%，總效果為100%。NTP中所有的活動主要為病例發(fā)現(xiàn)/化療服務，這一策略是NTP的核心策略?；熍c病人發(fā)現(xiàn)的關(guān)系

及在NTP中的作用病人發(fā)現(xiàn)為0，治愈率17化學療法的概念

采用抗結(jié)核藥物（僅指化學制劑或生物制劑）對機體內(nèi)結(jié)核桿菌起殺菌、滅菌或抑菌作用，達到治愈結(jié)核病的目的?；瘜W療法的概念18化學療法的目的采用抗結(jié)核的化療，徹底治愈肺結(jié)核病人，使其失去傳染性，從而減少或消除結(jié)核菌的傳播，減少感染，減少發(fā)病，最終達到控制結(jié)核病的目的。因此結(jié)核病的化學療法是現(xiàn)代結(jié)核病控制策略的核心，是防治結(jié)核病最有效的措施?；瘜W療法的目的采用抗結(jié)核的化療，徹底治愈肺結(jié)核病人，使其失去19抗結(jié)核藥物的包裝種類一、散裝藥品抗結(jié)核藥物的包裝種類一、散裝藥品20板式藥品即病人每次頓服的多種抗結(jié)核藥物的片劑或膠囊，按規(guī)定方案和一定劑量壓制在同一泡眼狀聚乙烯(或其他材料)薄膜板上。優(yōu)點：聯(lián)合用藥、避免用錯劑量缺點：不以調(diào)整藥物種類和劑量板式藥品即病人每次頓服的多種抗結(jié)核藥物的片劑或膠囊，按規(guī)定方21抗結(jié)核復合制劑數(shù)種不同藥物按照一定的劑量配方，混合制成一種復合制劑，其劑型可為片劑或膠囊。(異福酰胺）優(yōu)點：高效毒副反應較小增加病人信任感提高順從性減少藥品配伍差錯便于管理抗結(jié)核復合制劑數(shù)種不同藥物按照一定的劑量配方，混合制成一種復22抗結(jié)核藥物的分類按照效果、毒副反應和價格等分成一線藥物和二線藥物;按照血液中藥物的濃度達到最低抑菌濃度的10倍分為殺菌和抑菌;按照Mitchison的功能理論分為早期殺菌、預防耐藥和滅菌藥物.抗結(jié)核藥物的分類按照效果、毒副反應和價格等分成一線藥物和二線23抗結(jié)核藥物的功能分類預防耐藥早期殺菌滅菌作用高INHRFPINHRFPPZA中EMBSMEMBRFPINH低PZATb1SMPZATb1SMTb1EMB抗結(jié)核藥物的功能分類預防耐藥早期殺菌滅菌作用高INHRF24用藥后兩天的殺菌作用減少的單位（對數(shù)）用藥后兩天的殺菌作用減少的單位（25單用H和HRZS組合殺菌作用的比較治療天數(shù)生長菌落（對數(shù)）對照組單用H和HRZS組合殺菌作用的比較治療天數(shù)生長菌落（對數(shù)）對26滅菌作用化療期間兩種菌群的變化細菌的數(shù)量細胞外菌群細胞內(nèi)菌群治療時間失敗復發(fā)滅菌作用化療期間兩種菌群的變化細菌的數(shù)量細胞外菌群細胞內(nèi)菌27滅菌作用INH和RFP在不同代謝狀態(tài)下的作用細菌計數(shù)的變化滅菌作用INH和RFP在不同代謝狀態(tài)下的作用細菌計數(shù)的28預防耐藥

單用和聯(lián)用的選擇性耐藥耐藥菌的百分比預防耐藥單用和聯(lián)用的選擇性耐藥29SM和PAS的單用和聯(lián)用的耐藥發(fā)生率耐藥菌的百分比治療天數(shù)SM和PAS的單用和聯(lián)用的耐藥發(fā)生率耐藥菌的百分比治療天數(shù)30敏感菌株采用INHSM和PAS的痰菌陽性率百分比治療月份敏感菌株采用INHSM31EMB代替PAS的痰菌陰轉(zhuǎn)率陽性百分比治療月份EMB代替PAS的痰菌陰轉(zhuǎn)率陽性32RFP代替SM的痰菌陰轉(zhuǎn)率治療月份陽性百分比RFP代替SM的痰菌陰轉(zhuǎn)率治療月份33陽性百分比治療月份SM在初始階段的作用（TH方案）陽性百分比治療月份SM在初始階段34間歇化療作用陽性百分比治療月份間歇化療作用陽性百分比治療月份35采用DOT后的效果MDR-TB原發(fā)耐藥獲得性耐藥每十萬人口的例數(shù)登記年采用DOT后的效果MDR-TB原發(fā)耐藥獲得性耐藥36600mg利福平和利福噴丁的血漿藥物活性時間（小時）血清濃度600mg利福平和利福噴丁時間（小時）血清濃度37抗結(jié)核藥物對結(jié)核菌的作用方式抗結(jié)核藥物對結(jié)核菌的作用方式38

這類藥物包括：SM、KM、VM、CPM等。這些藥物進入結(jié)核菌體后,可以作為蛋白質(zhì)“裝配機”的核糖體（核蛋白核）結(jié)合,使其結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,從而引起tRNA在翻譯mRNA密碼時出現(xiàn)錯誤,將不該配對的氨基酸帶入,使在增長的鈦連中滲入一些錯誤的氨基酸,結(jié)果合成無功能蛋白質(zhì),而呈殺菌作用。（一）抑制蛋白質(zhì)的合成這類藥物包括：SM、KM、VM、CPM等。這些39（二）阻礙核糖核酸（RNA）的合成

RFP的作用屬于此類。菌體內(nèi)核糖核酸的合成依賴脫氧核糖核酸（DNA）和（RNA）聚合酶的作用。而RFP與RNA聚合酶的?亞基結(jié)合,形成穩(wěn)定的化合物,干擾三磷酸核苷酸的首次合成,從而阻礙核糖核酸的合成。氟喹諾酮類通過抑制細菌旋轉(zhuǎn)酶而使DNA復制受阻,導致DNA降解及細菌死亡,本藥可直接抑制分支菌酸代謝而起作用,由于機制不同,與原抗結(jié)核藥物無交叉耐藥。（二）阻礙核糖核酸（RNA）的合成40（三）阻礙細胞壁的合成

環(huán)絲氨酸阻礙細胞壁的粘多肽合成,使細胞抗?jié)B力減弱。由于細菌內(nèi)部滲透壓很高,水分不斷滲入,導致細菌溶解死亡。（三）阻礙細胞壁的合成41（四）干擾細菌的代謝

INH、PAS、EMB等屬于此類。它們分別奪取或取代細菌正常生活中所必須的物質(zhì),影響酶的活性,干擾代謝過程,妨礙細菌的新陳代謝。（四）干擾細菌的代謝INH、PAS、EMB等屬于42結(jié)核病化療的生物學機理

結(jié)核病化療的生物學機理

43（一）細菌學方面的因素

1、

結(jié)核菌代謝狀態(tài)

結(jié)核菌的代謝狀態(tài)對于化療效果有極為重要的影響。當結(jié)核菌新陳代謝活躍,幾乎所有的抗結(jié)核藥物均可發(fā)揮殺菌或抑菌作用,當結(jié)核菌代謝緩慢時殺菌的作用即相應減低,細菌處于靜止狀態(tài)抗結(jié)核藥物幾乎不起作用。（一）細菌學方面的因素

1、

結(jié)核菌代謝44A群：快速繁殖菌B群：間斷繁殖菌C群：慢速繁殖菌D群：完全休眠菌結(jié)核菌代謝狀態(tài)A群RFPPZAB群C群D群A群：快速繁殖菌B群：間斷繁殖菌A群RFPPZ45A菌群

即快速繁殖菌群,大多數(shù)藥物均能殺滅或抑制生長。殺菌力依次為INH>RFP>SM>PZA。因此,強化期要采用聯(lián)合用藥,避免獲得耐藥菌的產(chǎn)生。結(jié)核病防治ppt課件46B菌群

即間斷繁殖菌,此菌群大部分代謝低下或半靜止狀態(tài),但可短時間（約1小時）發(fā)生短暫生長。在繁殖時,殺菌作用最佳的藥物是RFP,1小時就可發(fā)揮殺菌作用,INH12小時才能有殺菌作用。B菌群47C菌群

即慢速繁殖菌,此菌群繁殖緩慢,代謝低下。多存在于巨噬細胞內(nèi)或缺氧的環(huán)境中。PZA對此菌有特殊的滅菌作用，INH次之，SM無作用。結(jié)核病防治ppt課件48D菌群

即完全休眠菌,完全處于靜止休眠狀態(tài),藥物無作用,只有靠機體的免疫功能控制。最近報告RFP對此菌有效。結(jié)核病防治ppt課件49B、C菌群也稱“頑固菌”、“殘存菌”或“復發(fā)菌群”（Persisters）,一個好的化療方案必須包括兩類藥物,即對A菌群起作用,稱殺菌作用；又對B、C菌群起作用,稱滅菌作用。這也是兩階段治療的理論基礎(chǔ)。結(jié)核病防治ppt課件502、

結(jié)核菌的數(shù)量

結(jié)核菌的數(shù)量因病變的部位和性質(zhì)不同其差異很大。肺內(nèi)病變菌量大,肺外病變菌量??；滲出病變菌量小,干酪病變菌量大。在野生菌群中,含有少量的自然耐藥菌。菌群的數(shù)量越大,自然耐藥菌也越多。用藥不合理時,敏感菌被殺死,自然耐藥菌繁殖,既出現(xiàn)了“下降上升”現(xiàn)象,導致化療失敗。2、

結(jié)核菌的數(shù)量結(jié)核菌的數(shù)量因病變51結(jié)核病防治ppt課件523．不同病變部位的結(jié)核菌

結(jié)核菌進入機體后,首先被巨噬細胞吞噬并在細胞內(nèi)生長,當病變干酪壞死時,結(jié)核菌被釋放到細胞外。因此,Grosset把結(jié)核病變的結(jié)核菌分為兩群：3．不同病變部位的結(jié)核菌53細胞外菌群：

位于干酪灶、結(jié)核結(jié)節(jié)和空洞內(nèi),細胞外菌群使痰菌陽性。化療后痰菌陰轉(zhuǎn),是藥物殺滅細胞外菌群的標志。

結(jié)核病防治ppt課件54

細胞內(nèi)菌群：

巨噬細胞內(nèi)菌群處于酸性與低氧環(huán)境,代謝繁殖非常緩慢,化療時間短或藥物不強,這部分菌可以頑固地生長,成為化療后復發(fā)的病原菌?；熀蟛粡桶l(fā)是藥物殺滅細胞內(nèi)菌群的標志。

55

INH和RFP對細胞內(nèi)外兩種菌群都有殺滅作用,SM和KM僅對細胞外菌群有殺菌作用,PZA對細胞內(nèi)菌群有獨特的殺菌作用。

INH和RFP對細胞內(nèi)外兩種菌群都有殺滅作用,SM和KM56（二）藥理學因素1．藥物濃度抗結(jié)核藥物的療效還取決于它在血清中的濃度。平均血清濃度與該藥最低抑菌濃度（MIC）的比值越高,藥效越大。常規(guī)情況下,該比值在10倍以上才起殺菌作用,低于10倍以下起抑菌作用。INH和RFP在細胞內(nèi)外均能達到10倍以上,而SM僅在細胞外、PZA僅在細胞內(nèi)達到10倍以上。（二）藥理學因素1．藥物濃度57

2．藥物滲透力藥物能否滲入各種組織膜（生物膜）與其滲透力大小有關(guān)。INH、RFP和PZA的滲透力大,能夠滲入各種生物膜,如血—腦屏障、細胞膜和巨噬細胞。SM和EMB只能部分通過發(fā)炎的血—腦屏障。

58（三）機體方面的因素1．乙?；挠绊?/p>

多種抗結(jié)核藥物都要在體內(nèi)進行乙?；?乙?；蟮乃幬锸プ饔谩Ｒ阴；乃俣纫蛉硕惻c種族和遺傳有關(guān)。我國北京1979年報道,快型占65.5%,中間型占13.5%,慢型占21%。每日和周二次用藥影響不大,快型不宜采用周一次用藥。另外,慢速乙?；叩闹車窠?jīng)炎發(fā)生率比快型高5-6倍。（三）機體方面的因素1．乙?；挠绊?92．機體的免疫狀態(tài)免疫功能低下的機體易發(fā)生活動性肺結(jié)核,免疫功能缺損及結(jié)素陰性的肺結(jié)核病人排菌量大、病變范圍廣。機體的免疫狀態(tài)影響著治療的效果。老年人、營養(yǎng)低下、合并糖尿病、塵肺及愛滋病患者的療效差,都與機體的免疫狀態(tài)有關(guān)。2．機體的免疫狀態(tài)免疫功能低下的機體易發(fā)生活動性60抗結(jié)核藥使用及治療方法的理論基礎(chǔ)

抗結(jié)核藥使用及治療方法的理論基礎(chǔ)61（一）兩階段治療

根據(jù)結(jié)核菌代謝的理論分兩階段治療。一是強化期治療,主要是殺死A菌群,同時還可殺死B、C菌群。一般時間為2-3個月,必須采用2種以上的殺菌藥,如INH+RFP+PZA+SM（或EMB）。 二是鞏固期治療,必須有足夠的時間殺死B、C菌群。一般時間為4-7個月（應用RFP）,以2-3種藥物為宜,最好應用INH和RFP。（一）兩階段治療62（二）一次用藥（頓服法）

頓服法主要是依據(jù)于短期內(nèi)高的高峰血濃度的理論。結(jié)核病防治ppt課件63（三）間歇用藥

主要是依據(jù)結(jié)核菌的延緩生長期的理論。當結(jié)核菌接觸4-24小時抗結(jié)核藥物后,在一定時間內(nèi)出現(xiàn)抑制,這一段時間稱謂“延緩生長期”各種藥物的延緩生長期不同結(jié)核病防治ppt課件64

表3各種抗結(jié)核藥物在試管內(nèi)對結(jié)核菌的延緩生長時間

表3各種抗結(jié)核藥物在試管內(nèi)對結(jié)核菌的延緩生長時65（四）短程化療

短程化療的主要是依據(jù)菌群代謝的理論,縮短療程主要是殺滅B、C菌群,RFP和PZA能夠殺滅此類菌群而可以縮短療程。結(jié)核病防治ppt課件66（五）不住院化療

Fox在印度的馬德拉斯進行了不住院化療試驗,其結(jié)果證實住院與不住院的效果在痰菌陰轉(zhuǎn)率和接觸者感染率方面無顯著差異（五）不住院化療Fox在印度的馬德拉斯進行67表4.住院與不住院化療的結(jié)果表4.住院與不住院化療的結(jié)果68細菌學穩(wěn)定一年后的復發(fā)率第二年化療 治療地點 一年穩(wěn)定數(shù)第二年復發(fā)第3-5年復發(fā)復發(fā)合計復發(fā)率（%） 無 不住院 29 2 2 4 14 住院 32 3 1 4 12 INH1-2年 不住院 28 0 0 0 0 住院 37 3 0 3 8 合計 不住院 57 2 2 4 7 住院 69 6 1 7 10 細菌學穩(wěn)定一年后的復發(fā)率第二年化療 治療地點 一年穩(wěn)定數(shù)69間歇化療的實例間歇化療的實例70兒童結(jié)核病的間歇化療研究地點：南非西開普地區(qū)（2000年）

間歇組每日組合計方案2H3R3Z3/4H3R36H5R5Z5

分析例數(shù)89117206完成治療數(shù)85114199完成治療%969796.6堅持治療數(shù)7090160堅持治療%797778復發(fā)數(shù)5712復發(fā)率%5.96.16.0兒童結(jié)核病的間歇化療研究地點：南非西開普地區(qū)（2000年）71小于6個月嬰兒的間歇化療（1985-1995年）土耳其15例嬰兒病人年齡：4.68±1.07月；男女比例：2：1；診斷前有癥狀時間：59.3±35.7天；93.3%咳嗽，80%肝腫大，66.6%發(fā)燒，46.6%營養(yǎng)低下；8例浸潤性病變，2例浸潤+淋巴腺，3例縱隔淋巴腺，1例耳部結(jié)核；4例培養(yǎng)陽性，1例組織學證實，14例結(jié)素大于10㎜；小于6個月嬰兒的間歇化療（1985-1995年）土耳其15例72治療方案：6例病人采用15天HRS/8月H2R2，9例病人采用15天HR/8月H2R2；結(jié)果：14例病人規(guī)律治療完成療程，1例病人法魯氏四聯(lián)癥6個月死亡；治療后15-30天14例病人臨床癥狀改善，體重增加，咳嗽減輕，發(fā)燒消退；X線片在治療后6個月病變?nèi)肯?，只?例粟粒結(jié)核在后期出現(xiàn)鈣化；沒有1例出現(xiàn)嚴重的不良反應，3例出現(xiàn)中度的轉(zhuǎn)氨酶升高，在減少R的劑量5mg/kg7-10天后正常；隨訪3.6±2.8年沒有復發(fā)的病例。治療方案：6例病人采用15天HRS/8月H2R2，9例病人采73南非15歲以上肺結(jié)核間歇化療（1970-1980年）

第一組第二組第三組方案26周H2R2Z2S226周H2R2Z2S226周H2R2Z2S2

INH900mg600mgRFP600mg600mg600mgPZA3g3g2gS2g2g1gTEBESIUM緩慢釋放H900mg病人數(shù)86118240南非15歲以上肺結(jié)核間歇化療（1970-1980年）第一組74間歇化療的效果（王福生等，廣東）

S組E組方案2H3R3Z3S3/4H3R32H3R3Z3E3/4H3R3分析例數(shù)3015302治愈數(shù)2965294治愈率（%）98.397.4失敗數(shù)