氯沙坦鉀膠囊

氯沙坦鉀膠囊【藥品名稱】通用名稱：氯沙坦鉀膠囊英文名稱：LosartanPotassiumCapsules【成份】本品主要成份為氯沙坦鉀?；瘜W(xué)名稱:2-丁基-4-氯-1-［［2'（1H-四唑-5-基）［1，1'-聯(lián)苯基-4-基］甲基］-1H-咪唑-5-甲醇單鉀鹽?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式:分子式:C22H22ClKN6O分子量:461.01【適應(yīng)癥】本品適用于治療高血壓?！居梅ㄓ昧俊勘酒房赏渌垢哐獕核幬镆黄鹗褂谩１酒房膳c或不與食物同時(shí)服用。對(duì)大多數(shù)病人，通常起始和維持劑量為每天一次50mg。治療3至6周可達(dá)到最大降壓效果。在部分病人中，劑量增加到每天一次100mg可產(chǎn)生進(jìn)一步的降壓作用。對(duì)血管容量積不足的病人（例如應(yīng)用大劑量利尿劑治療的病人），可考慮采用每天一次25mg的起始劑量（見(jiàn)注意事項(xiàng)）對(duì)老年病人或腎損害病人包括做血液透析的病人，不必調(diào)整起始劑量。對(duì)有肝功能損害病史的病人應(yīng)考慮使用較低劑量（見(jiàn)注意事項(xiàng)。【不良反應(yīng)】國(guó)外臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且短暫，一般不需終止治療。應(yīng)用氯沙坦總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑類似。在對(duì)原發(fā)性高血壓的臨床對(duì)照研究中，發(fā)生率21%、與藥物有關(guān)、發(fā)生率比安慰劑高的唯一不良反應(yīng)是頭暈。另外，不足1%的病人發(fā)生與劑量有關(guān)的體位性低血壓。盡管皮疹在對(duì)照臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率較安慰劑低，但也有個(gè)別報(bào)道。根據(jù)國(guó)外的資料，在這些原發(fā)性高血壓的臨床雙盲對(duì)照研究中，應(yīng)用氯沙坦后，不論是否與藥物有關(guān)，發(fā)生率在1%及以上的不良反應(yīng)有:除上述不良事件外，臨床研究中至少兩個(gè)病人/受試者使用氯沙坦后發(fā)生潛在的嚴(yán)重不良事件或發(fā)生率<1%的其他不良事件如下，不能確定這些事件與氯沙坦有因果關(guān)系。全身:面部浮腫、發(fā)熱、體位性低血壓、昏厥。心血管系統(tǒng):心絞痛、二度房室傳導(dǎo)阻滯、心血管意外、低血壓、心肌梗塞、心律不齊包括心房顫動(dòng)、心悸、竇性心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。消化系統(tǒng):食欲減退、便秘、牙痛、口干、胃腸脹氣、胃炎、嘔吐。血液系統(tǒng)貧血。代謝:痛風(fēng)。骨胳肌肉系統(tǒng):臂痛，髖部疼痛，關(guān)節(jié)腫脹，膝痛，骨胳肌肉痛，肩痛，僵硬，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，肌無(wú)力。神經(jīng)/精神系統(tǒng):焦慮，焦慮癥，共濟(jì)失調(diào)，意識(shí)模糊，抑郁彥異常，感覺(jué)遲鈍，性欲降低，記憶力減退，偏頭痛，神經(jīng)過(guò)敏，感覺(jué)異常，外周神經(jīng)病，恐慌癥，睡眠異常，嗜睡，震顫，眩暈。呼吸系統(tǒng):呼吸困難，支氣管炎，咽部不適，鼻出血，鼻炎，呼吸系統(tǒng)充血。皮膚脫發(fā)，皮炎，皮膚干燥，瘀癍，紅癍，潮紅，光敏感，搔癢，皮疹，出汗，蕁麻疹。特殊感覺(jué)視力模糊，眼睛燒灼感和刺痛感，結(jié)膜炎，味覺(jué)異常，耳鳴，視敏度下降。泌尿生殖系統(tǒng)：陽(yáng)萎，夜尿癥，尿頻，尿道感染。氯沙坦上市后已報(bào)告的其他不良反應(yīng)包括:過(guò)敏反應(yīng):血管性水腫（包括導(dǎo)致氣道阻塞的喉及聲門腫脹，及/或面、唇、咽和或舌腫脹）在極少數(shù)服用氯沙坦治療的病人中有報(bào)道。其中部分病人以前曾因服用包括ACE抑制劑在內(nèi)的其他藥物而發(fā)生過(guò)血管性水腫。脈管炎，包括亨諾克舍恩萊因（亨-舍二氏）紫瘢已有極少報(bào)道。胃腸道反應(yīng):肝炎（少有報(bào)道），肝功能異常，嘔吐。血液系統(tǒng):貧血，血少板減少（少有報(bào)道!>肌肉骨胳系統(tǒng):肌痛，關(guān)節(jié)痛。神經(jīng)/精神系統(tǒng):偏頭痛、癲癇大作、味覺(jué)障礙。呼吸系統(tǒng):咳嗽。皮膚:蕁麻疹，瘙癢、紅皮病。高鉀血癥和低鈉血癥已有報(bào)道。在高血壓伴左心室肥厚患者中進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本品通常可很好耐受。最常見(jiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)是頭暈、乏力/疲乏和眩暈。在LIFE研究中，在基線時(shí)無(wú)糖尿病的病人中，氯沙坦鉀組新發(fā)生糖尿病的患者人數(shù)較阿替洛爾組少（分別為242例比320例，P<0.001）。因?yàn)楸狙芯恐袩o(wú)安慰劑組，還不清楚此結(jié)果是代表了氯沙坦鉀的益處，或阿替洛爾的不良反應(yīng)。在2型糖尿病伴蛋白尿病人中進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本品通?？珊芎媚褪?。最常見(jiàn)的與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)是乏力/疲勞、頭暈、低血壓和高鉀血癥（見(jiàn)注意事項(xiàng)，低血壓和電解質(zhì)/體液平衡失調(diào)％實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果在原發(fā)性高血壓臨床對(duì)照試驗(yàn)中，很少有應(yīng)用氯沙坦的病人在實(shí)驗(yàn)室參數(shù)方面出現(xiàn)臨床上有重要意義的變化。1.5%的病人出現(xiàn)高鉀血癥（血清鉀〉5.5mEq/L）。在2型糖尿病伴蛋白尿的病人中進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究中，氯沙坦組和安慰劑組分別有9.9%和3.4%的病人出現(xiàn)高鉀血癥:見(jiàn)注意事項(xiàng)、低血壓及電解質(zhì)/體液平衡失調(diào)）,ALT的升高較罕見(jiàn)，并在停藥后恢復(fù)正常。肌酐，血尿素氮在原發(fā)性高血壓病人中，單獨(dú)使用本品有不到0.1%的病人觀察到血尿素氮或血清肌酐輕微升高。血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積:在單獨(dú)用本品治療的病人中經(jīng)常出現(xiàn)血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的輕度下降（分別平均下降約0.11%和0.09%）。但很少有臨床重要性，沒(méi)有病人因?yàn)樨氀兄狗?。肝功能檢查偶而有肝臟酶和/或血清膽紅素升高。在單獨(dú)用本品治療的原發(fā)性高血壓病人中，一個(gè)病人（＜0.1%）由于這些實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)而停止服藥。【禁忌】對(duì)本品任何成份過(guò)敏者禁用；孕婦慎用?！咀⒁馐马?xiàng)】低血壓及電解質(zhì)/體液平衡失調(diào)，血管容量積不足的病人（例如應(yīng)用大劑量利尿藥治療的病人），可發(fā)生癥狀性低血壓。在使用本品治療前應(yīng)該糾正這些情況，或使用較低的起始劑量。（見(jiàn)用法用量）。 肝功能損害傷 藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，肝硬化病人氯沙坦的血漿濃度明顯增加，故對(duì)有肝功能損害病史的病人應(yīng)該考慮使用較低劑量（見(jiàn)用法用量）。腎功能損害傷 由于抑制了腎素?血管緊張素系統(tǒng)，已有關(guān)于敏感個(gè)體出現(xiàn)包括腎衰在內(nèi)的腎功能的變化的報(bào)導(dǎo);停止治療后，這些腎功能的變化可以恢復(fù)?！咎厥馊巳河盟帯?jī)和⒁馐马?xiàng)：國(guó)外的試驗(yàn)顯示在年齡＞1個(gè)月至16歲的高血壓兒童中，本品具有抗高血壓作用。來(lái)自于足夠的兒童及成人對(duì)照研究和在兒童中使用的文獻(xiàn)報(bào)道的證據(jù)都支持本品在這些年齡組的運(yùn)用。在國(guó)外50例高血壓兒童，年齡在＞1個(gè)月至＜16歲，每天一次口服氯沙坦劑量約為0.54-0.77mg/Kg（平均劑量），進(jìn)行氯沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)研究。在所有年齡組，氯沙坦均形成活性代謝物?？偟恼f(shuō)來(lái)，氯沙坦和它的活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)在所研究的各年齡組之間相似，與已有的成人藥代動(dòng)力學(xué)一致。一項(xiàng)由177例年齡在6-16歲的高血壓兒童參加的國(guó)外臨床研究，體重＞20Kg至＜50Kg的病人，每天服用2.5,25或50mg的氯沙坦，體重＞50Kg的病人每天服用5,50或100mg的氯沙坦。每天一次服用可降低谷值血壓，并呈劑量相關(guān)性。在所有的亞組人群（例如：年齡、Tanner分期、性別、種族）均觀察到氯沙坦的劑量相關(guān)性。然而所研究的最低劑量，2.5mg和5mg，相當(dāng)于平均每天0.7mg/Kg的劑量，并沒(méi)有表現(xiàn)出與其他劑量一致的抗高血壓作用。在這項(xiàng)研究中，本品通常耐受性良好。對(duì)于能吞咽片劑，體重在＞20Kg至＜50Kg的病人，推薦劑量為每天一次25mg。最大劑量可以增加到每天一次50mg。對(duì)于體重〉50Kg的病人起始劑量為每天一次50mg。最大劑量可以增加到每天一次100mg。對(duì)血管容量不足的兒童病人，在服用本品前應(yīng)給予糾正。兒童病人的不良事件情況與成人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的相似。不推薦在腎小球?yàn)V過(guò)率＜30mL/min/1.73m2的兒童，肝臟受損的兒童中使用本品。由于沒(méi)有在新生兒中使用的數(shù)據(jù)，也不推薦使用本品。妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)：孕婦慎用。老人注意事項(xiàng)：在臨床研究中，本品的有效性和安全性沒(méi)有年齡差異。【藥物相互作用】在臨床藥動(dòng)學(xué)的研究中，已確認(rèn)和氫氯噻嗪、地高辛、華法林、西咪替丁、苯巴比妥、酮康唑和紅霉素不具有臨床意義上的藥物相互作用。已有報(bào)道，利福平和氟康唑可降低活性代謝產(chǎn)物水平。這些相互作用的臨床結(jié)果還沒(méi)有得到評(píng)價(jià)。與其他抑制血管緊張素口及其作用的藥物一樣，本品與保鉀利尿藥（如：螺內(nèi)酯，氨苯蝶啶，阿米洛利、補(bǔ)鉀劑或含鉀的鹽代用品合用時(shí)，可導(dǎo)致血鉀升高。與其他影響鈉排泄的藥物一樣，鋰的排泄可能會(huì)減少。因此如果鋰鹽和血管緊張素口受體拮抗劑合用，應(yīng)仔細(xì)檢測(cè)鋰鹽水平。非甾體抗炎藥物（NSAIDs）包括選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑（COX-2抑制劑可能降低利尿劑和其他抗高血壓藥的作用。因此血管緊張素口受體拮抗劑的抗高血壓作用可能會(huì)被NSAIDs包括COX-2抑制劑削弱。對(duì)一些正在服用非甾體抗炎藥物包括選擇性環(huán)氧合酶~2抑制劑治療的有腎功能損害的病人，同時(shí)服用血管緊張素口受體拮抗劑可能導(dǎo)致進(jìn)一步的腎損害。這些作用通常是可逆的?！舅幚碜饔谩?.作用機(jī)制血管緊張素口是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)，為強(qiáng)效的血管收縮劑，在高血壓的病理生理過(guò)程中起主要作用，血管緊張素口在多種組織內(nèi)與AT1受體結(jié)合（如血管平滑肌，腎上腺，腎臟和心臟），產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要的生物學(xué)效應(yīng)。同時(shí)，它還能夠刺激平滑肌細(xì)胞增殖。已證實(shí)另一種血管緊張素口受體亞型為AT2,但它對(duì)于心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的作用尚不明確。氯沙坦為合成的、強(qiáng)效口服活性藥物。結(jié)合試驗(yàn)和藥理學(xué)生物檢測(cè)證明它能與AT1受體選擇性結(jié)合。體內(nèi)研究表明：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物（E-3174）可以阻斷任何來(lái)源或任何途徑合成的血管緊張素口所產(chǎn)生的相應(yīng)的生理作用。與其他肽類的血管緊張素口拮抗劑相比，氯沙坦無(wú)激動(dòng)作用。氯沙坦可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（激肽酶口）所以，與阻斷AT1受體無(wú)直接關(guān)系的作用如緩激肽介導(dǎo)的效應(yīng)或水腫（氯沙坦1.7%安慰劑1.9%）與氯沙坦無(wú)關(guān)。2.毒性研究雄性小鼠口服氯沙坦鉀其LD50為2248mg/Kg（6744mg/m2）（是推薦的成人每天最大劑量的1124倍）。小鼠和大鼠口服本品其顯著的最小致死量分別為1000mg/Kg（3000mg/m2）和2000mg/Kg（11800mg/m2），分別是推薦成人（按50kg體重計(jì)算）每天最大劑量的500倍和1000倍。通過(guò)對(duì)猴子進(jìn)行三個(gè)月，大鼠和狗進(jìn)行一年的多次口服給藥的一系列毒性試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)氯沙坦鉀的潛在毒性未發(fā)現(xiàn)會(huì)阻礙在治療劑量水平上服藥。給予大鼠和小鼠最大耐受劑量的本品，觀察時(shí)間分別達(dá)105周和92周時(shí)，未發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀有致癌作用。體外堿洗脫試驗(yàn)和染色體畸變?cè)囼?yàn)表明，使用相當(dāng)于人用推薦治療劑量所能達(dá)到的最大血漿濃度的1700倍的氯沙坦鉀無(wú)直接的致突