局部麻醉藥物的臨床應用

局部麻醉藥物的臨床應用

疼痛是許多疾病的共同臨床表現(xiàn)之一。在美國每年因疼痛導致的醫(yī)療費用及勞動力喪失所致總經濟損失高達1000億美元。2009年,全球疼痛治療市場總價值達500億美元局部麻醉藥是芳香基和胺基通過酯鍵或酰胺鍵連接而成的一類化合物。局部麻醉藥產生神經阻滯的作用機制尚未完全闡明,目前主要存在3種相關學說。其一為受體部位學說,即生理條件下局部麻醉藥以中性的自由堿基形式和帶正電的離子形式2種類型同時存在,局部注射后,中性堿基形式的分子由注射部位滲透進入神經細胞內部,由于細胞內部pH值降低,正離子形式的分子含量增加,與鈉離子競爭鈉通道受體,通過減少活化的通道數(shù)量、減少開放通道的離子流、抑制通道從靜息轉化為開放狀態(tài)以及減弱動作電位上升的幅度和速度,從而阻斷經外周神經上傳的有害刺激信號達到脊髓或大腦,達到止痛的目的。其二是表面電荷學說,即局麻藥分子的親脂部分與神經纖維的脂溶性細胞膜形成非特異性結合,而分子另一側帶正電荷的部分(即質子化的胺)積聚在細胞膜外,這樣即使局部麻醉藥不進入細胞,也能使細胞膜外積聚足夠的正電荷,從而在不改變細胞靜息電位的前提下提高跨膜電位,造成去極化,不能達到閾電位,從而產生生物學活性。但該學說并不能解釋中性局麻藥如苯佐卡因的作用機制。其三為膜膨脹學說,即疏水性的局麻藥分子引起細胞膜膨脹,導致膜結構改變,使鈉通道變窄,從而阻止動作電位的傳導。相應地,膜膨脹學說只能解釋中性局部麻醉藥分子的作用機制。局部麻醉藥阻止傷害性刺激上傳到中樞神經,其效果確切,不容易出現(xiàn)中樞易化、疼痛過敏等情況。另外由于局部用藥的給藥方式,血藥濃度低,在無意外入血的情況下,全身性副作用少。因此,局部麻醉藥不失為一種較好的疼痛治療手段。但現(xiàn)有的臨床常用局部麻醉藥的作用時間有限,單次給藥的鎮(zhèn)痛時間通常不超過8h長效局部麻醉藥的研發(fā)方向主要有:向傳統(tǒng)局部麻醉藥中加入增效劑、神經周圍持續(xù)泵注藥物、使用具有控制釋放功能的材料載體、其他類型的鈉通道阻滯劑、開發(fā)全新化合物等。本文對以上長效局部麻醉藥物的研究進展作一綜述,旨在為相關科學進一步研究和更為合理地指導臨床麻醉實踐提供參考。1在傳統(tǒng)的局部麻醉劑中添加增效劑1.1擴張血管的作用向局部麻醉藥中加入α腎上腺素受體激動劑(α-adrenergicagonists),如低濃度腎上腺素、去甲腎上腺素、麻黃素等,可延長其作用時間。局部注射麻醉藥后,部分藥物分子擴散進入血管而無法作用于外周神經而產生麻醉作用,并且除可卡因外,絕大多數(shù)局部麻醉藥均有擴張血管的作用,從而使進入血管的藥物增多,而留在神經附近的藥物減少。α腎上腺素受體激動劑通過收縮血管,減少進入血液循環(huán)的局部麻醉藥物分子數(shù)量,增加作用部位的藥物數(shù)量,從而增強麻醉效果。由于局部麻醉藥的全身副作用與血藥濃度水平有關,因此減少血管吸收可減緩血藥濃度上升的速度和程度,減少全身副作用。但是血管收縮藥延長局部麻醉作用時效的程度有限,并不能從根本上達到長效麻醉的目的?？蓸范ㄊ且环N相對選擇性α1.2類藥物嗎啡、芬太尼、舒芬太尼以及曲馬多、丁丙諾啡等阿片類藥物均可增強鎮(zhèn)痛效果,減少局部麻醉藥的用量1.3d-agt-rece硫酸鎂是N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartatereceptors,NMDA受體)拮抗劑,早在20世紀就已被用于鞘內鎮(zhèn)痛。關于硫酸鎂是否為局部麻醉藥物的增效劑仍有爭議。Akutagawa等1.4阻滯時間的確定局部麻醉藥中加入少量地塞米松也被證實可以延長神經阻滯時間。Persec等其他藥物,諸如丁丙諾啡、可樂定、曲馬多、鎂劑等與局麻藥聯(lián)用也能產生滿意的延長阻滯時間的效果,其具體的延長時間為3~15h1.5局部麻醉藥物的起效時間碳酸氫鈉通過增加藥液中非離子型藥物分子的量,從而縮短局部麻醉藥物的起效時間。有報道稱,在鞘內使用50~100μg新斯的明,通過作用于乙酰膽堿受體可實現(xiàn)長達24h的鎮(zhèn)痛效果2術后患者麻醉埋置導管在外周神經周圍,通過導管持續(xù)給予局部麻醉藥,可以產生長期的麻醉作用。該方法廣泛應用于分娩鎮(zhèn)痛、術后鎮(zhèn)痛等領域。但是埋置導管的技術要求較高,術后患者體位變動可能引起導管移位、神經損傷、出血等情況由于感覺神經和運動神經同時被包裹于神經鞘內,因此局部麻醉藥在外周神經阻滯以及硬膜外麻醉中,可能會無選擇性地同時阻滯感覺和運動神經功能,引起感覺喪失和肌肉麻痹。長時間肌肉麻痹并不利于早期術后活動或功能鍛煉,這也是該埋置導管法的弊端之一。3非生物材料載體的使用藥物傳遞系統(tǒng)廣泛用于藥物和生物制劑。采用具有緩釋或控釋特點的材料(包括脂質體、納米材料、微球、微針陣列等)裝載局部麻醉藥物是該領域的研究熱點目前已批準用于臨床的該類型長效局部麻醉藥僅有Exparel此外,由于局部麻醉給藥方式為神經周圍注射給藥,因此對材料的組織相容性、生物可降解性、局部刺激性具有很高的要求4鈉通道阻滯劑傳統(tǒng)局部麻醉藥對鈉通道產生阻滯作用的部位為細胞內胞漿側。以河豚毒素為代表的I型鈉通道阻滯劑,其作用部位位于鈉通道的細胞表面一側。由于作用部位不同,該類鈉通道阻滯劑不需要透過細胞膜,因此其阻滯效能較高。但該類藥物的臨床應用受到其毒性的限制,局部吸收入血后可引起呼吸肌麻痹,導致嚴重的不良反應三環(huán)類抗抑郁藥物,尤其是具有叔胺結構的藥物分子,經大鼠坐骨神經阻滯模型證實,具有比布比卡因更長的神經阻滯效果5在大鼠坐骨神經阻滯中的應用利多卡因的季胺鹽衍生物QX-314,原為一種研究用工具藥,因其永久帶正電荷,所以較難主動透過脂溶性細胞膜,但注射入細胞后可以有效地阻滯鈉離子電流。2007年Binshtok等有報道稱,局部麻醉藥如利多卡因和布比卡因與QX-314合用可以在大鼠中產生長效的神經阻滯作用,顯示出一定的臨床應用前景Sagie等河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)與QX-314合用能夠在大鼠坐骨神經阻滯中產生長達15h的阻滯作用,為QX-314單用的8~10倍,但會伴隨輕到中度的肌肉炎性反應EN3427為QX-314類似物。EN3427與利多卡因合用,在大鼠坐骨神經中可產生長達48h的神經阻滯效果,并且對運動阻滯的持續(xù)時間遠遠低于感覺阻滯的時間,實現(xiàn)了較為理想的長效、感覺-運動分離阻滯目的。但是高濃度(1g·L是一種生物神經毒素——石房蛤毒素的類似物,為I型鈉通道阻滯劑。與傳統(tǒng)局部麻醉藥相比,其局部肌肉及神經毒性可以忽略不計,而其鈉離子阻滯效能大大增加6長效局部麻醉藥的研發(fā)是否需要安全?近數(shù)十年里未見真正意義上全新化合物分子(newchemicalentity,NCE)的局部麻醉藥問世。由于長效局部麻醉藥為臨床急需,因此下一個嶄新的局部麻醉藥仍很可能以實現(xiàn)長時間鎮(zhèn)痛為目標。藥物載體、現(xiàn)有局部麻醉藥的衍生物、基于TRP通道的鈉離子阻滯劑QX-314、其他I類鈉離子通道阻滯劑以及現(xiàn)有局部麻醉藥與激素、阿片類受體激動/阻滯劑、HCN受體激動劑等聯(lián)用,均可能成為新型長效局部麻醉藥研究的突破口。其中布比卡因的脂質體、石房蛤毒素的類似物等正進行臨床試驗,有望在臨床大規(guī)模應用。但長效局部麻醉藥研發(fā)存在的瓶頸問題是藥物作用時間和(或)效應強度與藥物毒性之間的沖突。一般來講,作用時間越長,作用強度越高,全身毒性及組織毒性也越大。而神經組織損傷的修復能力非常有限,一旦損傷,后果也較