檢驗(yàn)方法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

檢驗(yàn)方法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程月文件編號(hào)審核日年月頒發(fā)部門(mén)質(zhì)量治理部批準(zhǔn)年月日復(fù)印份數(shù)1份執(zhí)行日期日年月分發(fā)單位:質(zhì)量治理部的:建立檢驗(yàn)方法驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證操作。

一、目二、適用范圍:適用于本公司試驗(yàn)室全部檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證。

者:質(zhì)量保證部、質(zhì)量把握部任三、責(zé)2023《中國(guó)藥典》版二部四、依據(jù):序:五、,包括精確?????度試驗(yàn)、、專(zhuān)屬性試驗(yàn)等用性驗(yàn)證和結(jié)果評(píng)價(jià)及批準(zhǔn)四個(gè)欠的方面。

,然后儀器進(jìn)展確認(rèn),適用性試驗(yàn),最終是檢驗(yàn)方法評(píng)價(jià)及批準(zhǔn)。

★萬(wàn)榮藥業(yè)★檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證方案通常由質(zhì)量驗(yàn)證小組提出。

依據(jù)產(chǎn)品的工藝條件、原輔料化學(xué)構(gòu)造、中間體、分解產(chǎn)物查閱有關(guān)資料,提出規(guī)格標(biāo)準(zhǔn),確定檢查工程,規(guī)定雜質(zhì)限度,即為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。

依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案確定檢查和試驗(yàn)范圍,對(duì)檢驗(yàn)方法擬定詳細(xì)操作步驟,最終經(jīng)有關(guān)人員審批方可實(shí)施。

儀器的在確認(rèn)為了確保驗(yàn)證的精確?????性,全部的儀器都應(yīng)處于良好的運(yùn)行狀態(tài),并在校驗(yàn)期內(nèi)。

檢驗(yàn)方法的適用性驗(yàn)證藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證的目的是證明承受的方法適合于相應(yīng)的檢測(cè)要求。

在起草藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí),分析方法需閱歷證:在藥物生產(chǎn)方法變更、制劑的組分變更、原分析方法進(jìn)展修訂時(shí),則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法也需進(jìn)展驗(yàn)證。

方法驗(yàn)證過(guò)程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品標(biāo)準(zhǔn)起草或修訂說(shuō)明中。

依據(jù)《中國(guó)藥典》2023版附錄的原則要求,檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證可分為三種狀況處理;無(wú)需驗(yàn)證的方法。

如藥典包括、、、等各國(guó)藥典的方法,一般只做系統(tǒng)適用性試驗(yàn),以確認(rèn)系統(tǒng)是否符合要求主要指儀器穩(wěn)定性及柱的分別度是否達(dá)標(biāo)。

比照法。

已在參比試驗(yàn)室驗(yàn)證過(guò)的分析方法,可用比照試驗(yàn)的方法來(lái)確認(rèn)方法的牢靠性,立刻本試驗(yàn)室與參比試驗(yàn)室用同一方法對(duì)同批樣品所測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)展比較如至少取五個(gè)批號(hào),每批重復(fù)測(cè)定五次,推斷方法在對(duì)方法進(jìn)展再驗(yàn)證。

如有差異需查明緣由或設(shè)計(jì)方案,本試驗(yàn)室的可行性。

.05072★萬(wàn)榮藥業(yè)★驗(yàn)證工程類(lèi)型類(lèi)型類(lèi)型Ⅱ型Ⅲ類(lèi)類(lèi)型定量測(cè)定限度試驗(yàn)精確?????度周密度專(zhuān)屬性檢測(cè)限定量限性線求要要求要求求要*不要求*要不要求不要求要求不要求不要求求要要求不要求要求要求求***要求范圍求要要要要求求求不要求不要求***不要求不要求不要求不要求需進(jìn)展系統(tǒng)驗(yàn)證的方法。

可按下表要求進(jìn)展驗(yàn)證試驗(yàn):檢驗(yàn)方法驗(yàn)證要求注:*表示需依據(jù)試驗(yàn)特性準(zhǔn)備是否作要求。

其中:類(lèi)型:指用于測(cè)定原料藥中主要成分或制劑中活性組份包括防腐劑的定量分析方法。

類(lèi)型Ⅱ:指用于測(cè)定原料藥中雜質(zhì)或制劑中降解產(chǎn)物的分析方法,包括定量分析和限度試驗(yàn)。

類(lèi)型Ⅲ:用于測(cè)定性能特性如溶解度、溶出度的分析方法。

類(lèi)型Ⅳ:鑒別試驗(yàn)。

專(zhuān)屬性試驗(yàn)如一種方法不夠?qū)?可用其它分析方法予以補(bǔ)充。

在儀器確認(rèn)的根底上,應(yīng)著手驗(yàn)證檢驗(yàn)方法的適用性。

適用性驗(yàn)證內(nèi)容包括精確?????度試驗(yàn)、周密度測(cè)定、線性范圍試驗(yàn)、專(zhuān)屬性試驗(yàn)四個(gè)方面。

精確?????度試驗(yàn)精確?????度系指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度,一般以回收率%表示,也可用平均值與真值間的差異及其可信限表示。

測(cè)量值與真值愈接近,測(cè)量值的誤差愈小,測(cè)量就愈精確?????。

.05072★萬(wàn)榮藥業(yè)★精確?????度的測(cè)定至少要取方法范圍內(nèi)的3個(gè)濃度級(jí)別。

每個(gè)濃度級(jí)別至少要3個(gè)結(jié)果。

9個(gè)結(jié)果的周密度應(yīng)符合要求,回收率均應(yīng)在限度內(nèi)。

對(duì)于常量分析,回收率至少應(yīng)在95%~105%之間;對(duì)于微量或半微量分析,回收率可依據(jù)儀器本身?xiàng)l件適當(dāng)放寬。

精確?????度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)建立。

在精確?????度試驗(yàn)中有三種試驗(yàn)方法即比照試驗(yàn)、回收試驗(yàn),空白試驗(yàn)。

比照試驗(yàn):把標(biāo)準(zhǔn)樣品或純凈物質(zhì)作樣品,以所用的方法對(duì)它進(jìn)展定量分析,從分析結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)樣品或純凈物的含量差值就可知道誤差,這種試驗(yàn)叫比照試驗(yàn)。

回收試驗(yàn):在樣品中參與含量的被測(cè)組分,用同一方法進(jìn)展定量分析,由分析結(jié)果中被測(cè)組分的增大值與參與量之差就可知道誤差,這種試驗(yàn)叫做回收試驗(yàn)。

空白試驗(yàn):用空白代替樣品,以所用方法進(jìn)展定量分析,從分析結(jié)果減去空白值以提高其精確?????度,這樣的試驗(yàn)叫做空白試驗(yàn)。

在檢驗(yàn)方法驗(yàn)證中,方法的精確?????度通常用回收率%表示。

原料藥用含量的比照品或標(biāo)準(zhǔn)品作樣品,以所用的方法進(jìn)展檢驗(yàn)。

而制劑是用含量的原料和處方中相應(yīng)的輔料按比例模擬配制成制劑后做試驗(yàn),%~%范圍內(nèi)。

原料藥的含量分析:通過(guò)分析含量的參比標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確定此方法的精確?????度。

或者把此方法的分析結(jié)果與另一有確定精確?????度的方法的分析結(jié)果進(jìn)展比較來(lái)確定精確?????度。

制劑中各組份的含量分析:按制劑處方取適量各組份進(jìn)展有機(jī)混合得一往此混合物中參與己知量的被分析物進(jìn)展分析,在方法的范圍內(nèi),混合物,05072★萬(wàn)榮藥業(yè)★從而確定方法的精確?????度。

假設(shè)不行能得到制劑中全部組份的樣品,可用以下方法確定精確?????度:往制劑中參與巳知量的被分析物;將此方法的分析結(jié)果與另一有確定精確?????度的方法的分析結(jié)果進(jìn)展比較。

雜質(zhì)的定量分析:通過(guò)往樣品中參與量的雜質(zhì)來(lái)確定。

假設(shè)不行能得到某種雜質(zhì)或降解產(chǎn)物的參比標(biāo)準(zhǔn)品,可把此方法的分析結(jié)果與另一已驗(yàn)證的方法的結(jié)果進(jìn)展比較來(lái)確定。

假設(shè)雜質(zhì)為未知物,可通過(guò)計(jì)算雜質(zhì)與主藥響應(yīng)值的比值來(lái)確定:假設(shè)響應(yīng)因子等量的雜質(zhì)和主藥的響應(yīng)比值是的,應(yīng)使用響應(yīng)因子進(jìn)展計(jì)算。

周密度測(cè)定待驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法還必需通過(guò)周密度測(cè)定試驗(yàn)。

周密度系指在規(guī)定的測(cè)試條件下,同一個(gè)勻稱樣品,經(jīng)屢次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度,即一組測(cè)量值彼此符合的程度。

測(cè)量值彼此愈接近,測(cè)量值的偏差愈小,測(cè)量就愈周密。

所以也稱為重現(xiàn)性,亦稱為變異系數(shù),一般可用偏差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。

但是測(cè)量的周密度不能說(shuō)明測(cè)量值與真值的關(guān)系,亦即周密度高并不等于精確?????度就確定高。

周密的測(cè)量值不愿定是精確?????的,由于引起測(cè)量值遠(yuǎn)離真值的誤差會(huì)對(duì)一系列的測(cè)量發(fā)生一樣的影響,因而不影響周密度。

對(duì)常用的檢驗(yàn)方法來(lái)說(shuō),至少應(yīng)使用樣品每個(gè)樣品均應(yīng)經(jīng)過(guò)從樣品制備到最終測(cè)定的過(guò)程測(cè)定6次。

一般地,對(duì)于化學(xué)分析方法,相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差%%;對(duì)于儀器分析方法,.05072★萬(wàn)榮藥業(yè)★儀器自身參數(shù)確定。

不僅要測(cè)定一天內(nèi)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差,而且還應(yīng)測(cè)定不同測(cè)定日之間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差,一般要求做平行試驗(yàn)4次以上,進(jìn)展計(jì)算。

日內(nèi)、日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)接近。

在不同試驗(yàn)室,用不同廠商牌號(hào)的儀器儀器性能試驗(yàn)均到達(dá)某一規(guī)定指標(biāo),以同一檢驗(yàn)方法分析同一樣品,從分析結(jié)果采比較它們相互全都的程度稱之為再現(xiàn)性試驗(yàn)協(xié)作分析測(cè)試,這是以往法定檢驗(yàn)方法常用的復(fù)核檢驗(yàn)方法。

例如紫外分光光度法中吸取系數(shù)11%的確定,通過(guò)5個(gè)以上試驗(yàn)室分析,測(cè)定結(jié)果符合數(shù)理統(tǒng)計(jì)要求,才能承受使用。

線性范圍試驗(yàn)線性是指所用分析方法在給定范圍內(nèi)獵取與樣品中供試物濃度成正比的試驗(yàn)結(jié)果的力氣。

所謂范圍是指利用給定分析方法取得周密度、精確?????度、線性均符合要求的供試物濃度的變化范圍最大值與最小值間的間隔,通常用百分?jǐn)?shù)或表示。

在檢驗(yàn)過(guò)程中取樣量或樣品濃度是允許在確定范圍內(nèi)變化的,測(cè)定的結(jié)果也應(yīng)隨著取樣量或樣品濃度成正比的變化,這樣的檢驗(yàn)方法才能到達(dá)精確?????度和周密度的要求。

取樣量在確定范圍內(nèi)變化時(shí),測(cè)定含量的結(jié)果也成正比的變化,這樣的取樣范圍稱之為線性范圍。

在紫外分光光度法中樣品濃度與吸取度成正比關(guān)系,線性范圍寬,用***鉀溶液作儀器吸取度的精確?????度檢查中承受與規(guī)定吸取系數(shù)比較。

絕大多數(shù)的品種含量測(cè)定中也承受吸取系數(shù)法計(jì)算含量。

氣相色譜和高效液相色譜分析中進(jìn)樣量與峰面積的線性范圍視檢測(cè)器的種類(lèi)和詳細(xì)品種而異。

檢驗(yàn)方法的精確?????度是隨著所測(cè)定的含量范圍而發(fā)生變化的。

超過(guò)確定05072★萬(wàn)榮藥業(yè)★的范圍,精確?????度就受影響。

線性的確定要在標(biāo)準(zhǔn)的0~150%范圍內(nèi)至少使用5個(gè)濃度。

濃度與其對(duì)應(yīng)的測(cè)定值經(jīng)二次回歸得到相關(guān)系數(shù),對(duì)于化學(xué)分析,;對(duì)于儀器分析,,在這種狀況下,應(yīng)當(dāng)修改檢驗(yàn)方法。

線性范圍是用試驗(yàn)證明樣品中含有此范圍內(nèi)濃度的樣品時(shí),能符合規(guī)定的精確?????度、周密度和線性的要求。

詳細(xì)要求如下:項(xiàng)目含量測(cè)定雜質(zhì)測(cè)定含量勻稱度溶出度范圍相對(duì)于樣品標(biāo)準(zhǔn)12080%~%12050%~%70%~130%20%專(zhuān)屬性試驗(yàn).專(zhuān)屬性是指在樣品介質(zhì)中有其它組份共存時(shí),檢驗(yàn)方法對(duì)供試物精確?????而專(zhuān)屬的測(cè)定力氣。

定性分析鑒別試驗(yàn):需證明可與一參比物進(jìn)展比照當(dāng)樣品中含有被分析物時(shí)呈陽(yáng)性反響,不含被分析物時(shí)呈陰性反響。

必要時(shí),要證明與被分析物構(gòu)造相像或相近的物質(zhì)不呈陽(yáng)性反響。

雜質(zhì):取含確定雜質(zhì)量的樣品進(jìn)展分析,證明其具有相宜的精確?????度和周密度。

含量分析:參與確定量的雜質(zhì)或賦形劑至產(chǎn)品中,通過(guò)分析證明結(jié)果不受影響。

假設(shè)雜質(zhì)或降解產(chǎn)物為未知物,可將樣品在確定的光、熱、濕度、酸堿度或氧化劑等條件下存放,★萬(wàn)榮藥業(yè)★方法的結(jié)果進(jìn)展比較。

含量分析可比較結(jié)果數(shù)據(jù),譜圖可比較圖譜的形狀及構(gòu)造。

檢驗(yàn)方法的專(zhuān)屬性試驗(yàn)應(yīng)依據(jù)被測(cè)樣品中主藥的中間體或可能的分解產(chǎn)物以及所用的輔料對(duì)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證的影響進(jìn)展試驗(yàn)。

為排解主藥的中間體或可能的分解產(chǎn)物、輔料對(duì)主藥測(cè)定的干擾,定量測(cè)定分解產(chǎn)物或雜質(zhì)時(shí)用氣相色譜法或高效液相色譜法已成為常用的測(cè)定方法。

這足由于氣相色譜、高效液相色譜可利用不同填料,選擇不同的流淌相,承受程序升溫或梯度淋洗,把分解產(chǎn)物或雜質(zhì)分別出來(lái),氣相色譜和高效液相色譜對(duì)分解產(chǎn)物或雜質(zhì)有很好的選擇性,其緣由也在于此。

檢測(cè)限檢測(cè)限用以表示測(cè)量方法在所達(dá)條件下對(duì)樣品中供試物的最低檢出濃度,無(wú)需定量測(cè)定只需指出高于或低于該規(guī)定濃度即可,常用百分?jǐn)?shù),或表示。

非儀器分析方法:通過(guò)濃度的樣品分析來(lái)確定可檢出的最低水平作為檢測(cè)限。

儀器分析方法:可用濃度的樣品與空白試驗(yàn)比照,以信噪比為2:或3:來(lái)確定檢測(cè)限的最低水平;也可通過(guò)屢次空白試驗(yàn),求得其背景響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差,乘以2或3,作為檢測(cè)限的估量值。

不管用哪種方法,均需制備相應(yīng)檢測(cè)限濃度的樣品,反復(fù)測(cè)試來(lái)進(jìn)展確定。

定量限定量限是指在樣品介質(zhì)中可定量測(cè)得的某一物質(zhì)的最低水平的參數(shù),例如原料藥中的雜質(zhì)或制劑中的降解產(chǎn)物等。

★萬(wàn)榮藥業(yè)★應(yīng)符合確定的周密度和精確?????度的要求。

定量限用百分?jǐn)?shù)、1或μ1表示。

對(duì)于非儀器分析方法,與檢測(cè)限的非儀器分析方法所用方法一樣,只足所得結(jié)果需符合確定的精確?????度和周密度;對(duì)于儀器分析方法,將屢次空白試驗(yàn)測(cè)得的背景響應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)差,乘以10,作為定量限的估量值,然后配制相應(yīng)定量限濃度的樣品,反復(fù)測(cè)試來(lái)進(jìn)展確定。

應(yīng)留意的幾個(gè)問(wèn)