GMP變更控制專題知識(shí)專家講座

新版GMP變更控制GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第1頁(yè)變更控制概述變更定義變更控制目標(biāo)變更控制基本要求變更分類變更控制范圍變更處理流程變更文件管理案例GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第2頁(yè)概述

實(shí)施GMP目標(biāo)是最大程度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混同、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求藥品。那么怎樣使整個(gè)生產(chǎn)質(zhì)量體系各方面處于受控狀態(tài)，一直保持企業(yè)GMP實(shí)施水平不下滑，能夠到達(dá)最大限

度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)目標(biāo)呢?建立、執(zhí)行有效變更控制制度是主要伎倆之一。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第3頁(yè)變更定義

變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等很多方面提出包括起源、方法、控制條件等方面改變。

這些改變可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第4頁(yè)變更定義變更控制包括方面如圖所表示。

GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第5頁(yè)變更控制目標(biāo)確保標(biāo)準(zhǔn)權(quán)威性，預(yù)防隨意改變。確保連續(xù)改進(jìn)得到了及時(shí)有效執(zhí)行，并高度

確保變更不會(huì)引發(fā)不期望后果。從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。

GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第6頁(yè)變更控制基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對(duì)全部影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)變更進(jìn)行評(píng)定和管理。2.應(yīng)建立書(shū)面規(guī)程要求原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件等變更申請(qǐng)、評(píng)定、審核、同意和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專員負(fù)責(zé)變更控制。3.任何申請(qǐng)變更都應(yīng)評(píng)定其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)潛在影響。依據(jù)變更性質(zhì)、范圍，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)潛在影響程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需驗(yàn)證、額外檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考查應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第7頁(yè)變更控制基本要求

4.任何與藥品質(zhì)量或藥品驗(yàn)證狀態(tài)相關(guān)變更經(jīng)申請(qǐng)部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門及受變更影響部門(如生產(chǎn)部、采購(gòu)部、研發(fā)部、注冊(cè)部、技術(shù)部、市場(chǎng)部等)評(píng)定、審核，申請(qǐng)部門制訂變更實(shí)施計(jì)劃，明確實(shí)施職責(zé)分工，由受權(quán)人同意。各部門負(fù)責(zé)依據(jù)受權(quán)人同意實(shí)施計(jì)劃和時(shí)限執(zhí)行相關(guān)任務(wù)。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)施情況。變更實(shí)施應(yīng)有對(duì)應(yīng)完整統(tǒng)計(jì)。

GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第8頁(yè)變更分類

I類:次要變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。

這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門立案或同意。如文件變更、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法變更、關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)變更、試驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法交換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)交換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件改變(不包含直接接觸藥品部件材質(zhì))、生產(chǎn)用容器規(guī)格改變以及不影響藥品質(zhì)量包裝材料，如打包帶供給商改變等。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第9頁(yè)變更分類

Ⅱ類:中度變更，需要經(jīng)過(guò)對(duì)應(yīng)研究工作證實(shí)變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。

這類變更企業(yè)要依據(jù)《藥品注冊(cè)管理方法》和其它相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門立案，如關(guān)鍵生產(chǎn)條件變更、印刷類包裝材料樣式變更等。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第10頁(yè)變更分類

Ⅲ類:較大變更，需要經(jīng)過(guò)系列研究工作證實(shí)對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。

這類變更必須按攝影關(guān)法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān)督管理部門同意。如原料藥或制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品使用期變更，直接接觸藥品包裝材料、許可范圍內(nèi)變更(如生產(chǎn)場(chǎng)地變更)，新增藥品規(guī)格變更等。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第11頁(yè)變更控制范圍

1.廠房變更

包含廠房原設(shè)計(jì)功效改變，間隔改變，潔凈裝修材料或形式改變，對(duì)墻體或地面造成破壞性改變等。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第12頁(yè)變更控制范圍2.設(shè)備、設(shè)施變更

包含改變送回風(fēng)管路和送、回、排風(fēng)口尺寸、位置，空氣處理機(jī)組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設(shè)施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設(shè)備、貯水設(shè)施材質(zhì)、純化水管管路及用水點(diǎn)改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過(guò)濾器型號(hào)改變，高效、亞高效過(guò)濾器供給商改變，直接接觸藥品氣體過(guò)濾器改變，生產(chǎn)設(shè)備改變(包含新增和報(bào)廢)，直接接觸藥品容器材質(zhì)改變，潔凈區(qū)內(nèi)運(yùn)輸形式改變等。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第13頁(yè)變更控制范圍

3.檢驗(yàn)方法變更包含取樣方法、條件改變，樣品制備和處理方法改變，對(duì)照品配置方法改變，檢驗(yàn)儀器型號(hào)改變等。 在法定檢驗(yàn)方法(如藥典檢驗(yàn)方法)變更后，按照企業(yè)內(nèi)部立案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后檢驗(yàn)方法。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第14頁(yè)變更控制范圍

4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更

包含原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目標(biāo)改變，使用期或貯存期改變，貯藏條件改變，中間產(chǎn)品項(xiàng)目監(jiān)控點(diǎn)改變等。在法定標(biāo)準(zhǔn)(如藥典中質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))變更后，按照企業(yè)內(nèi)部立案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第15頁(yè)變更控制范圍5.生產(chǎn)處方工藝變更

包含輔料品種或數(shù)量(數(shù)量范圍)、溶媒濃度、用量改變，生產(chǎn)方法改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法改變等。

依據(jù)《藥品注冊(cè)管理方法?，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門立案或同意。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門同意后(取得批件后)，在實(shí)施變更前按照立案流程落實(shí)變更后生產(chǎn)處方工藝。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第16頁(yè)變更控制范圍6.物料供給商變更

包含化學(xué)原料藥生產(chǎn)商，化學(xué)合成輔料、中藥飲片生產(chǎn)商以及其它原料、輔料和包裝材料供給商。7.直接接觸藥品包裝材料變更

依據(jù)《藥品注冊(cè)管理方法?，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門同意。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第17頁(yè)變更控制范圍8.文件、統(tǒng)計(jì)變更

因文件較多，包括面較大，適宜另外制訂文件變更管理方法進(jìn)行管理，主要是對(duì)每份文件變更制訂文件變更明細(xì)表，統(tǒng)計(jì)每次變更原因、時(shí)間、內(nèi)容等，變更實(shí)施前對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行必要培訓(xùn)。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第18頁(yè)變更控制范圍9.其它可能影響產(chǎn)品質(zhì)量變更

包含使用于直接接觸藥品設(shè)備、工器具、手消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境消毒劑改變，工作服材質(zhì)和款式重大改變，產(chǎn)品關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)或監(jiān)控方法改變，生產(chǎn)地點(diǎn)改變，與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)計(jì)算機(jī)軟件變更，包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容變更，產(chǎn)品外觀改變等。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第19頁(yè)變更控制流程1變更申請(qǐng)2變更評(píng)定3變更審批4變更執(zhí)行5變更執(zhí)行確認(rèn)GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第20頁(yè)步驟1：變更申請(qǐng)變更發(fā)起原因研發(fā)糾正與預(yù)防辦法過(guò)程控制審計(jì)結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)管理創(chuàng)新。。。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第21頁(yè)步驟1：變更申請(qǐng)變更申請(qǐng)內(nèi)容：變更申請(qǐng)部門、變更申請(qǐng)日期、變更項(xiàng)目、變更描述變更項(xiàng)目標(biāo)描述現(xiàn)實(shí)狀況變更理由變更實(shí)施方案介紹風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定匯報(bào)、財(cái)務(wù)評(píng)定匯報(bào)（必要時(shí)）附件：變更項(xiàng)目標(biāo)詳細(xì)方案必要技術(shù)匯報(bào)GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第22頁(yè)步驟1：變更申請(qǐng)變更級(jí)別微小變更：與注冊(cè)法規(guī)無(wú)關(guān)且無(wú)需驗(yàn)證或僅需試車微小變更。中度變更：與注冊(cè)法規(guī)無(wú)關(guān)但需驗(yàn)證/確認(rèn)變更。重大變更：與注冊(cè)法規(guī)相關(guān)變更。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第23頁(yè)步驟2：變更評(píng)定

普通由提出變更申請(qǐng)部門責(zé)任人負(fù)責(zé)召集受影響各部門責(zé)任人，進(jìn)行評(píng)定、審核，質(zhì)量管理部門必須派人參加評(píng)定和審核。評(píng)定、審核內(nèi)容最少應(yīng)包含:(1)對(duì)申請(qǐng)客觀評(píng)價(jià)，包含同意或不一樣意變更申請(qǐng);(2)本部門實(shí)施計(jì)劃;(3)因?qū)嵤┰撟兏a(chǎn)生費(fèi)用、產(chǎn)品成本增加或降低;(4)注冊(cè)部門尤其要說(shuō)明該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)管部門立案或同意。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第24頁(yè)步驟2：變更評(píng)定

必要時(shí)由質(zhì)量管理部門組織相關(guān)教授和部門責(zé)任人對(duì)變更項(xiàng)目標(biāo)必要性和可能造成風(fēng)險(xiǎn)、效果進(jìn)行評(píng)定，對(duì)評(píng)定無(wú)變更價(jià)值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量項(xiàng)目進(jìn)行否決，并由質(zhì)量管理部把否決意見(jiàn)反饋到申請(qǐng)部門;對(duì)于有必要變更項(xiàng)目依據(jù)變更類型、范圍和內(nèi)容提出詳細(xì)要求，如變更屬于主要變更應(yīng)按攝影關(guān)法規(guī)和對(duì)應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行變更前研究、準(zhǔn)備工作，制訂實(shí)施計(jì)劃，包含分工、責(zé)任人和完成時(shí)間。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第25頁(yè)步驟3：變更審批

在各相關(guān)部門評(píng)定、審核后，受權(quán)人給出審核評(píng)定意見(jiàn)，對(duì)無(wú)異議變更申請(qǐng)進(jìn)行同意。對(duì)有異議變更申請(qǐng)綜合評(píng)定，必要時(shí)再次召開(kāi)評(píng)定、審核會(huì)議，最終由受權(quán)人作出是否同意結(jié)論，不同意變更申請(qǐng)由變更控制專員歸檔，同時(shí)將不同意意見(jiàn)反饋給申請(qǐng)部門或申請(qǐng)人。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第26頁(yè)步驟4：變更執(zhí)行

標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)同意禁止對(duì)已經(jīng)同意各種標(biāo)準(zhǔn)、要求、條件等進(jìn)行進(jìn)行變更

GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第27頁(yè)步驟4：變更執(zhí)行

對(duì)于受權(quán)人同意變更項(xiàng)目，各相關(guān)部門按照實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行準(zhǔn)備工作。經(jīng)典準(zhǔn)備、研究工作包含:(1)對(duì)變更前、后產(chǎn)品進(jìn)行研究，證實(shí)變更后產(chǎn)品主要理化性質(zhì)和指標(biāo)是否與變更前一致;(2)工藝驗(yàn)證研究;(3)進(jìn)行變更后產(chǎn)品加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，包含與變更前產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較;GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第28頁(yè)步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品長(zhǎng)久穩(wěn)定性考查;(5)制訂新管理制度;(6)修訂現(xiàn)有管理制度;(7)對(duì)員工進(jìn)行培訓(xùn)。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第29頁(yè)步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(1)變更控制專員對(duì)各部門實(shí)施計(jì)劃完成情況進(jìn)行追蹤，各部門實(shí)施計(jì)劃完成后應(yīng)書(shū)面匯報(bào)質(zhì)量管理部。

(2)實(shí)施計(jì)劃完成后由質(zhì)量管理部責(zé)任人評(píng)價(jià)是否到達(dá)預(yù)期效果，以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生影響。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第30頁(yè)步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門立案或同意對(duì)藥品質(zhì)量有影響變更，在實(shí)施計(jì)劃完成后由質(zhì)量管理部評(píng)價(jià)是否到達(dá)預(yù)期效果，以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生影響。受權(quán)人依據(jù)質(zhì)量管理部對(duì)實(shí)施效果評(píng)價(jià)，同意或否決變更。在得到該受權(quán)人同意后，在企業(yè)內(nèi)部才能夠?qū)嵤┳兏?/p>

GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第31頁(yè)步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)

(4)對(duì)于需要到藥品監(jiān)督管理部門立案，要由其事先同意變更申請(qǐng)(補(bǔ)充申請(qǐng))，在企業(yè)完成對(duì)應(yīng)研究工作，并在立案完成或得到藥品監(jiān)督管理部門同意后，報(bào)受權(quán)人立案。在得到該授權(quán)人確實(shí)認(rèn)后，在企業(yè)內(nèi)部才能夠?qū)嵤┳兏?/p>

。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第32頁(yè)變更文件管理

全部被同意實(shí)施變更或被否決變更文件，以及相關(guān)資料均由變更控制專員歸檔。GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第33頁(yè)案例1：檢驗(yàn)方法改進(jìn)

，某制藥企業(yè)ABC產(chǎn)品成品檢驗(yàn)方法，QC在用分光光度計(jì)方法法測(cè)定產(chǎn)品濃度檢驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，QC人員，為了便于檢驗(yàn)操作將稀釋液由原先吐溫和氯化鈉稀釋液改為注射水。隨即在產(chǎn)品檢驗(yàn)時(shí)，經(jīng)常出現(xiàn)產(chǎn)品含量不合格情況。檢驗(yàn)方法改變注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核SOP更新方法驗(yàn)證GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第34頁(yè)案例2：新供給商變更

3月，某企業(yè)現(xiàn)在使用膠囊在穩(wěn)定性考查中出現(xiàn)溶出檢驗(yàn)不合格情況，決定更換膠囊供給商，采購(gòu)部門隨即依據(jù)企業(yè)管理層要求，向已取消供給商資格另一家供給商采購(gòu)。供給商評(píng)定（資質(zhì)、小試、中試、現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)）穩(wěn)定性試驗(yàn)考查合格供給商評(píng)定工藝驗(yàn)證GMP變更控制專題知識(shí)專家講座第35頁(yè)案例3：生產(chǎn)場(chǎng)地調(diào)整

4月，某生產(chǎn)車間，在進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)管理改進(jìn)活動(dòng)中，為了簡(jiǎn)化工作流程，提升生產(chǎn)效率，決定將對(duì)當(dāng)前，現(xiàn)有生產(chǎn)布局進(jìn)行局部調(diào)整。尤其是將包裝工