藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性

目標(biāo)

處方篩選藥品動(dòng)力學(xué)處方溶出條件三個(gè)處方處方體內(nèi)外相關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第1頁(yè)

后處理時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)薄膜衣釋藥影響很大。4后處理對(duì)藥品釋放影響藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第2頁(yè)結(jié)腸定位釋藥茶堿薄膜衣片體內(nèi)藥品動(dòng)力學(xué)研究一家犬體內(nèi)茶堿藥品動(dòng)力學(xué)研究藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第3頁(yè)

結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)茶堿薄膜衣片體內(nèi)外相關(guān)性研究time 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5

F(t) 0.0010.19 20.3337.88 42.86

f(t)2.6423.82 75.46 95.32 97.63 F(t)—t時(shí)體內(nèi)吸收速度f(wàn)(t)—t時(shí)體外釋藥百分率藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第4頁(yè)概念新藥研發(fā)過(guò)程中需要進(jìn)行生物利用度與藥品動(dòng)力學(xué)研究，取得生物利用度與藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)，有利于藥品說(shuō)明書(shū)撰寫(xiě)。藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第5頁(yè)概念生物利用度（bioavailability）藥品抵達(dá)體循環(huán)速率與程度度量絕對(duì)生物利用度血管外給藥與靜脈注射給藥比較相對(duì)生物利用度（relativeavailability）是指兩個(gè)或兩個(gè)以上處方配成藥品制劑相互間生物利用度比。藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第6頁(yè)概念絕對(duì)生物利用度F=

藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第7頁(yè)概念相對(duì)生物利用度。

藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第8頁(yè)概念

生物等效性產(chǎn)品(bioequivalentdrugproducts)兩個(gè)產(chǎn)品生物利用度沒(méi)有顯著性差異，一些產(chǎn)品吸收程度相等，但吸收速度不等也認(rèn)為生物等效。吸收速度差異臨床效果無(wú)差異，如慢性病治療。藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第9頁(yè)概念

化學(xué)等值（ChemicalEquivalent）系指用數(shù)量和療效均相同主藥制成相同劑型，其質(zhì)量符合現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)。藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第10頁(yè)概念

生物等值（Bioequivalent）系指給藥方案相同給同一個(gè)人服用化學(xué)等值制劑后，將有相同生物利用度。藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第11頁(yè)概念

治療等值（TherapeuricEquivalent）系指用相同給藥方案，給同一個(gè)人以化學(xué)等值制劑后，將有一樣藥效或毒性。臨床等值（ClinicalEquivalent）系指予數(shù)量相同、化學(xué)等值制劑后，依據(jù)癥狀或病情控制，將得到相同治療效果。藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第12頁(yè)概念

制劑代換品（PharmaceuticalAlternatives），它定義是，制劑中含有相同治療藥品或前體藥品（Precursor），但含量并不相同或不是同一鹽或酯，比如鹽酸四環(huán)素膠囊劑與磷酸四環(huán)素膠囊劑，二者互為“制劑代換品”，因?yàn)榱姿崴沫h(huán)素膠囊劑中所含四環(huán)素堿量與250mg鹽酸四環(huán)素膠囊劑中所含四環(huán)素堿量是相等。藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第13頁(yè)具備條件在人體進(jìn)行藥監(jiān)局審查同意具藥檢部門(mén)審核臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)詳細(xì)試驗(yàn)研究計(jì)劃受試者知情同意書(shū)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查同意搶救條件、醫(yī)護(hù)人員監(jiān)護(hù)藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第14頁(yè)生物利用度研究理論基礎(chǔ)藥品療效與毒性與血藥濃度相關(guān)血藥濃度-時(shí)間曲線，吸收程度與速度藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第15頁(yè)研究要求血藥濃度與療效和不良反應(yīng)含有良好相關(guān)性參比與試驗(yàn)藥品為同一化合物口服固體制劑評(píng)價(jià)藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第16頁(yè)臨床試驗(yàn)比較

評(píng)價(jià)指標(biāo)不一樣適用范圍不一樣評(píng)價(jià)方法選擇藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第17頁(yè)研究方法生物樣品分析方法建立特異性強(qiáng)HPLC,HPLC-MS,GC-Ms回收率高高中低三個(gè)濃度組，5個(gè)樣本點(diǎn)

〉50%精密度與準(zhǔn)確度

RSD<15%,低濃度RSD<20%

相對(duì)回收率85%-115%。靈敏度

LOQ3-5t1/2,Cmax1/10-1/20藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第18頁(yè)研究方法生物樣品分析方法建立穩(wěn)定性樣品穩(wěn)定性考查室溫、冰凍、冰融標(biāo)準(zhǔn)曲線與線性范圍5個(gè)濃度點(diǎn)，r=0.99藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第19頁(yè)普通制劑人體生物利用度試驗(yàn)受試對(duì)象及人數(shù)受試者例數(shù)參比制劑給藥路徑與劑量試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果與參數(shù)預(yù)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第20頁(yè)

緩控釋制劑生物利用度研究

以緩釋制劑為參比制劑

sustained-releaseformulationcontrolledreleaseformulation藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第21頁(yè)

緩控釋制劑生物利用度研究

以普通制劑為參比制劑藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第22頁(yè)統(tǒng)計(jì)分析及生物等效性statisticalanalysisANOVATwoone-sidetest80-120%forAUCandCmax

藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第23頁(yè)統(tǒng)計(jì)分析及生物等效性統(tǒng)計(jì)分析及生物等效性AUCCmaxTmax1.logarithmictransformationofpharmacokineticdata2.sequenceeffect3.outlierconsideration

藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第24頁(yè)統(tǒng)計(jì)分析及生物等效性single-dosestudiesaAUC0-tbAUC0-∞=AUC0-t+Ct/λz，AUC0-t>80%AUC0-∞cCmaxTmaxdirectlyfromthedatawithoutinterpolation

藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第25頁(yè)統(tǒng)計(jì)分析及生物等效性

mulipledosestudiesaAUC0-τbCmaxTmaxdirectlyfromthedatawithoutinterpolationcCmindCav=AUC0-τ/τeDF%=100(Cmax-Cmin)/Cav

藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第26頁(yè)研究實(shí)例

試驗(yàn)設(shè)計(jì)參比制劑（T）：常釋制劑；緩釋制劑連續(xù)服藥5次以上三次Cmin以確定是否達(dá)穩(wěn)態(tài)確定評(píng)價(jià)參數(shù)，Cav,Cmax/CminFI,AUC藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第27頁(yè)生物利用度研究方案基本要求

1．題目主要研究者項(xiàng)目編號(hào)和日期2．研究目標(biāo)3．試驗(yàn)設(shè)計(jì)?藥品試驗(yàn)藥品/參比藥品?劑量方案?樣品搜集方案?場(chǎng)所/限制?禁食/用餐方案?分析方法藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第28頁(yè)研究人群

?受試者?受試者選擇醫(yī)學(xué)史/醫(yī)生檢驗(yàn)/試驗(yàn)室檢驗(yàn)?入選/剔除條件入選條件/剔除條件?限制與禁止

藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第29頁(yè)

臨床程序

?劑量與給藥?生物采樣方案和處理程序?受試者活性（反應(yīng)）

藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第30頁(yè)倫理考慮

基本標(biāo)準(zhǔn)?制訂評(píng)價(jià)部門(mén)?知情同意書(shū)?受試者退出指征?不良反應(yīng)和應(yīng)急方案藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第31頁(yè)方案

設(shè)備數(shù)據(jù)分析?分析方法確實(shí)證程序?數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第32頁(yè)方案

藥品說(shuō)明附件藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第33頁(yè)匯報(bào)

內(nèi)容(tableofcontent)

研究概要藥品資料生物等效性研究摘要生物等效性數(shù)據(jù)摘要血漿數(shù)據(jù)尿藥數(shù)據(jù)平均血藥濃度時(shí)間曲線平均累積尿排泄圖平均尿排泄速率圖藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第34頁(yè)匯報(bào)

試驗(yàn)方案及其批件方案FDA認(rèn)可函知情同意書(shū)IRB同意件IRB組員名單藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第35頁(yè)匯報(bào)/臨床

研究摘要研究詳細(xì)描述受試者特征受試者在研究中分組受試者平均醫(yī)學(xué)特征臨床活動(dòng)詳細(xì)描述方案偏離受試者有效簽字不良反應(yīng)匯報(bào)藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第36頁(yè)匯報(bào)/分析方法確實(shí)證

分析方法描述驗(yàn)證程序驗(yàn)證摘要標(biāo)準(zhǔn)樣品現(xiàn)性數(shù)據(jù)日內(nèi)測(cè)定重現(xiàn)性和精密度數(shù)據(jù)日間測(cè)定重線性和精密數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線圖（高、低范圍）標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制樣本色譜圖樣本計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第37頁(yè)匯報(bào)/藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)

定義和計(jì)算統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)每一采樣時(shí)間濃度和藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)每個(gè)受試者C-t圖每個(gè)受試者尿排泄圖每個(gè)受試者尿排泄圖平均血藥濃度時(shí)間圖平均累積尿排泄圖平均尿排泄速率圖每個(gè)受試者數(shù)據(jù)表藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第38頁(yè)匯報(bào)/統(tǒng)計(jì)分析

統(tǒng)計(jì)考慮統(tǒng)計(jì)意義摘要統(tǒng)計(jì)參數(shù)摘要變異分析最小均方建立和意義藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第39頁(yè)匯報(bào)/

附件

隨機(jī)表樣本號(hào)分析原始數(shù)據(jù)最少20個(gè)受試者色譜圖醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)和臨床匯報(bào)臨床條件描述分析條件描述研究者簡(jiǎn)歷藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第40頁(yè)匯報(bào)/體外溶出度

溶出度試驗(yàn)溶出度測(cè)定方法試驗(yàn)內(nèi)容測(cè)定結(jié)果藥物動(dòng)力學(xué)生物等效性第41頁(yè)匯報(bào)/批次和處方batchsizeandformulation

批次統(tǒng)計(jì)batchrecordquantitativeformulation