總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座

第三章藥品效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

第一節(jié)藥品作用藥品作用(drugaction)：指藥品與機(jī)體細(xì)胞間初始作用。（腎上腺素，阿托品）藥理效應(yīng)(pharmacologicaleffect)：指藥品作用結(jié)果，是機(jī)體細(xì)胞和器官原有功效改變。特異性與構(gòu)效關(guān)系多數(shù)藥品產(chǎn)生作用或效應(yīng)是經(jīng)過(guò)某種化學(xué)反應(yīng)或生化反應(yīng)產(chǎn)生，有其特異性，與它們化學(xué)結(jié)構(gòu)親密相關(guān)。這稱為“構(gòu)效關(guān)系”（structure-activity-relationship)總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第1頁(yè)

一、藥品作用和效應(yīng)類型

興奮(excitation)，抑制(inhibition)亢進(jìn)（augmentation），麻痹（paralysis)，衰竭（failure)二、藥品作用選擇性：指藥品在一定劑量范圍內(nèi)只作用于一些組織和器官，對(duì)其它組織和器官?zèng)]有作用。

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第2頁(yè)3

兩重性對(duì)因治療對(duì)癥治療治療效果

不良反應(yīng)

不符用藥目標(biāo)，對(duì)機(jī)體不利二、治療效果和不良反應(yīng)

(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)

急則治標(biāo)，緩則治本，標(biāo)本兼治總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第3頁(yè)4

治療劑量出現(xiàn)與治療無(wú)關(guān)作用

1.副反應(yīng)

(Sidereaction)

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第4頁(yè)5

口干唾液分泌

擴(kuò)瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對(duì)心臟抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第5頁(yè)6

2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)

用量過(guò)大或過(guò)久對(duì)機(jī)體功效、形態(tài)產(chǎn)生損害。藥理作用延伸

急性毒性(Acutetoxicity)，LD50

慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第6頁(yè)7

苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦

長(zhǎng)久用糖皮質(zhì)激素

腎上腺皮質(zhì)功效低下，連續(xù)數(shù)月3.后遺效應(yīng)（residualeffect）

09-9-24停藥后殘留藥品引發(fā)生物效應(yīng)總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第7頁(yè)8

4.停藥反應(yīng)

(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重也稱回躍反應(yīng)(Reboundreaction)

如:長(zhǎng)久服用可樂(lè)定停藥次日血壓即急劇升高總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第8頁(yè)5.繼發(fā)反應(yīng)secondaryreaction是繼發(fā)于藥品治療作用之后不良反應(yīng)。常見(jiàn)：二重感染（supra-infection)治療房顫后栓塞總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第9頁(yè)10

6.變態(tài)反應(yīng)

Allergicreaction08-09-01

D藥品，代謝產(chǎn)物，雜質(zhì)）+P全抗原

半抗原藥品不一樣，反應(yīng)類同

也稱過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitivereaction)，是藥品對(duì)少數(shù)過(guò)敏體質(zhì)病人引發(fā)病理性免疫反應(yīng)，與藥品藥理作用無(wú)關(guān)，很小量即可引發(fā)?？傉撍幮W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第10頁(yè)11

7.特異質(zhì)反應(yīng)

（idiosyncrasy）

特異質(zhì)病人對(duì)某種藥品反應(yīng)異常增高

遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者,服用磺胺后可致溶血pseudocholinesterase:succinylcholine

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第11頁(yè)8.藥品依賴性（drugdependence）。用藥后所產(chǎn)生一個(gè)強(qiáng)迫要求連續(xù)或定時(shí)使用該藥行為或其它反應(yīng)。分為精神依賴性和身體依賴性二類：

身體依賴性(Physicaldependence):是連續(xù)應(yīng)用藥品后，機(jī)體所發(fā)生一個(gè)適應(yīng)狀態(tài)，機(jī)體需有足量藥品支持，方能處于正常功效狀態(tài)。一旦停藥，機(jī)體生理功效就會(huì)紊亂，出現(xiàn)戒斷癥狀（戒斷綜合癥）abstinencesyndromes(withdrawalsyndromes?？傉撍幮W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第12頁(yè)嗎啡、哌替啶等多數(shù)麻醉藥品戒斷癥狀:體征主要有：出汗、汗毛豎起、流涕、流淚、瞳孔擴(kuò)大，體溫升高，脈搏加緊，血壓升高，呼吸加深加緊。甚至譫妄、虛脫暈厥。最痛苦是彌漫性疼痛(猛烈頭痛、肌肉、骨骼、關(guān)節(jié)、背部和腰部)。病人腹痛難忍，在床上蜷縮成團(tuán)，膝蓋抵上腹部，雙腳連續(xù)性抽動(dòng)，有時(shí)在床上往返折騰，痛苦呻吟，輾轉(zhuǎn)不安，哀求給藥。戒斷精神癥狀：suchasanxieties(cravings),irritability,insomnia,depression,anorexia,drug-seekingbehavioretc).總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第13頁(yè)

藥品依賴性危害較大，已成為嚴(yán)重社會(huì)問(wèn)題。我國(guó)政府已頒布《麻醉藥品管理方法》和《精神藥品管理方法》。需按兩個(gè)《管理方法》對(duì)這類藥品嚴(yán)加管理、嚴(yán)格控制、禁止濫用，以達(dá)合理使用目標(biāo)。

精神依賴性(Psychologicaldependence):是重復(fù)應(yīng)用麻醉藥品或精神藥品后所產(chǎn)生欣快、舒適、滿足、安樂(lè),幻覺(jué),激動(dòng)刺激等感受，促使應(yīng)用者產(chǎn)生渴求連續(xù)用藥欲望和不擇伎倆“覓藥行為”.中止用藥后，僅感主觀心理上不適（焦慮、失眠，強(qiáng)烈覓藥行為）而并不引發(fā)顯著軀體戒斷癥狀?？煽ㄒ颉⒂《却舐榈刃滦投酒罚ū?、搖頭丸，氯胺酮）可引發(fā)精神依賴性。總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第14頁(yè)15

藥品即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第15頁(yè)第二節(jié)量效關(guān)系量反應(yīng)：可用數(shù)量分級(jí)表示效應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)：只能以陽(yáng)性和陰性來(lái)表示效應(yīng)。量效曲線：反應(yīng)藥品效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨藥品劑量增加而增強(qiáng)曲線?？傉撍幮W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第16頁(yè)效能(最大效能)：：maximumefficacy,藥品所能產(chǎn)生最大效應(yīng)，作用于受體藥品反應(yīng)藥品內(nèi)在活性；效價(jià)強(qiáng)度(效應(yīng)強(qiáng)度)：：potency強(qiáng)度，產(chǎn)生等效作用所需劑量或濃度。作用于受體藥品反應(yīng)藥品與受體親和力；效價(jià)高藥品臨床用量小。閾劑量（濃度）：最小有效量（濃度）總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第17頁(yè)18

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第18頁(yè)反應(yīng)藥品安全性參數(shù)：

治療指數(shù)（TI）=LD50(TD50)/ED50

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第19頁(yè)E10050D

ED50LD50安全范圍——LD5(TD5)/ED95可靠安全系數(shù)：LD1(TD1)/ED99總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第20頁(yè)第三節(jié)藥品作用機(jī)制與受體

①、理化條件改變——抗酸藥（氫氧化鋁）、甘露醇等②、參加或干擾細(xì)胞代謝——補(bǔ)充療法（vitamin，F(xiàn)e++,胰島素)或抗代謝藥(磺胺類藥，甲氨蝶呤）③、影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)——利尿藥,離子通道阻斷劑④、對(duì)酶影響——新斯明（膽堿酯酶、噢美拉唑（H-K-ATP酶）總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第21頁(yè)⑤、作用于細(xì)胞膜離子通道——鈣通道拮抗劑⑥影響核酸代謝——抗癌藥品（放線菌素D)、抗生素（喹諾酮類）⑦影響免疫機(jī)制——免疫抑制劑(喚孢素：主要抑制T細(xì)胞）和免疫增強(qiáng)劑（卡介苗，干擾素，轉(zhuǎn)移因子）⑧、非特異性作用——消毒防腐劑⑨、作用于受體總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第22頁(yè)受體Langley1905(煙堿、箭毒)提出接收物質(zhì)（receptivesubstance）Ehrlich1913(受體(receptor)配體(ligant)Clark1933占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupation)20世紀(jì)70年代，受體被分離純化20世紀(jì)90年代，數(shù)以百計(jì)受體被克隆，并明確分子結(jié)構(gòu)與功效總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第23頁(yè)受體：存在于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別周圍環(huán)境中某種特定微量化學(xué)物質(zhì),并與之結(jié)合,經(jīng)過(guò)信息放大系統(tǒng),傳遞信息,引發(fā)生物效應(yīng)細(xì)胞成份（蛋白組分）。配體：能與受體特異性結(jié)合物質(zhì)。受點(diǎn)：受體分子直接與配體結(jié)合部位。DefinitionofReceptor總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第24頁(yè)受體與配體結(jié)合特征:1、靈敏性與高親和力：（配體濃度：1pmol-1nmol/L)2、特異性、結(jié)構(gòu)專一性、立體選擇性、3、可逆性、4、飽和性與競(jìng)爭(zhēng)性（10fmol/mg)5、多樣性，分布不一樣組織細(xì)胞，產(chǎn)生不一樣作用6.存在內(nèi)源性配體總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第25頁(yè)三.受體與藥品相互作用.

藥品（配體）與受體相互作用方式---占領(lǐng)學(xué)說(shuō)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)主要內(nèi)容為:(1)受體(R)與配體(L)之間相互作用是可逆(2)生物效應(yīng)與被占領(lǐng)受體量成正比,結(jié)合效應(yīng)間呈線性關(guān)系,當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí),就會(huì)產(chǎn)生最大效應(yīng)(3)與受體結(jié)合配基只占總配基極小部分,所以當(dāng)反應(yīng)到達(dá)平衡時(shí),游離配基濃度靠近總配基濃度.總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第26頁(yè)27

三、受體與藥品相互作用受體結(jié)合量與效應(yīng)關(guān)系：D+RDRE(效應(yīng))

=

受體總量RT=[R]+[DR]，故：DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時(shí)：（[DR]/RT）=（E/Emax）

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第27頁(yè)28

E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時(shí)藥品濃度值

D=0

效應(yīng)為

0

D>

>

K

D

DR/R

T=100%,

達(dá)最大效應(yīng)

DR/R

T=50%

即

EC

50

時(shí)，

K

D=D

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第28頁(yè)29

Kd值是占領(lǐng)受體最大量二分之一(或引發(fā)50%最大效應(yīng)時(shí))所需藥品摩爾濃度[D]

，Kd越小親和力越大。與受體結(jié)合能力作用強(qiáng)度KD反應(yīng)親和力大小,KD與親和力成反比Kd負(fù)對(duì)數(shù)為pD2，pD2=-logKD,與親和力成正比，

pD2稱為親和力常數(shù)。KD↑或pD2↓表示親和力↓，KD↓或pD2↑表示親和力↑。親和力

(Affinity)總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第29頁(yè)Ariens于1954年對(duì)占領(lǐng)學(xué)說(shuō)作了主要補(bǔ)充和修正，即藥品與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)能力——親和力和內(nèi)在活性。藥品－受體相互作用并引發(fā)效應(yīng)是由兩步組成：（1）藥品和受體結(jié)合，產(chǎn)生復(fù)合物；（2）藥品內(nèi)在活性引發(fā)出生物效應(yīng)。內(nèi)在活性（效能：α）引發(fā)組織最大效應(yīng)能力。四.作用于受體藥品[DR]RT

EEmax=100%

0總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第30頁(yè)31

內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,

)

激活受體能力效能

當(dāng)α=1,為激動(dòng)劑；0<α<1為部分激動(dòng)劑（PA）,當(dāng)α=0;為拮抗劑。兩藥親和力相等時(shí),其效應(yīng)強(qiáng)度取決于α總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第31頁(yè)總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第32頁(yè)Competitiveantagonist

——可逆性與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)和相同受體結(jié)合，其特點(diǎn)是量效曲線右移和最大效應(yīng)不變。拮抗參數(shù)pA2：使激動(dòng)藥濃度加倍只能引發(fā)原有激動(dòng)藥濃度反應(yīng)時(shí)拮抗藥摩爾濃度負(fù)對(duì)數(shù)。AA+BBiologicalresponse.1098761.00.5拮抗藥Antagonist1.競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第33頁(yè)34

Doseratio

Increaseddoseofagonist（D’）doseofagonist（D）PA2(thenegativelogarithmoftheconcentrationoftheantagonistwhichproducedarightshiftofthecumulativedoseresponsecurveofagonisttoadoseleveltwo-foldasinitialoneofthedrugpA2,:antagonistparameter

(拮抗參數(shù))pforlogarithm,likepH;Aforantagonist

when（D’/D=2）thenegativelogarithmoftheconcentrationoftheantagonist

=2總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第34頁(yè)與受體結(jié)合非常牢靠或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官反應(yīng)性，使激動(dòng)藥量效曲線右移和最大效應(yīng)降低。AA+BBiologicalresponse.1098761.00.52.非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥——Non-competitiveantagonist總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第35頁(yè)激動(dòng)劑對(duì)部分激動(dòng)劑影響在部分激動(dòng)劑加入激動(dòng)劑對(duì)其量效曲線影響AA+BBiologicalresponse.1098761.00.53.部分激動(dòng)劑總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第36頁(yè)A:單用部分激動(dòng)劑.B、C：用不一樣濃度部分激動(dòng)劑AE部分激動(dòng)藥——在激動(dòng)藥濃度較低時(shí)與激動(dòng)藥產(chǎn)生協(xié)同作用;在激動(dòng)藥濃度較高時(shí)則產(chǎn)生拮抗作用A+BBiologicalresponse.1098760.5總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第37頁(yè)完全激動(dòng)劑部分激動(dòng)劑拮抗劑反向激動(dòng)劑LogCE總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第38頁(yè)4.反向激動(dòng)劑Inverseagonist

(electivereading)Incontrasttothetraditionalideathatfreereceptorsare"silent",currentevidenceindicatesthatmostG-proteincoupledreceptors(GPCRs)mayexistinaspontaneously(constitutively)activestate,withveryfewexceptions.Thosespontaneouslyactivereceptorscanbesuppressedbyusing"inverseagonists".AgonistELogCPartialAgonist

AntagonistPartialinverseAgonistinverseAgonistBiologicalresponse.總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第39頁(yè)ThecurrentideaisthatGPCRscanexistinatleasttwoconformationalforms,i.e.,activeform(R*)andinactiveform(R).AccordingtothedifferentselectivityforbindingtoR*andR,ligandscanbeclassifiedasagonist,partialagonist,antagonist,partialinverseagonist,andinverseagonist.Aninverseagonistcanbedefinedasaligandselectivelybindingtoaninactiveconformationofareceptor(R),andproducingeffectsoppositetoanendogenousagonist.Differentfromneutralantagonists,inverseagonistscandecreasesignalingbelowthebasallevel.Inverseagonistscanbeusedtopreventagoniststimulationandtoinhibitspontaneousreceptoractivity.總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第40頁(yè)41

1.ligandgatedionchannels(ionotropic)

2.G-protein-coupledreceptors3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors

門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細(xì)胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)五、受體類型(Receptorclasses)

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第41頁(yè)一.G-蛋白偶聯(lián)受體是由膜特異性受體蛋白、Ｇ蛋白和膜效應(yīng)器酶組成跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)1.激結(jié)合膜上[G蛋白耦聯(lián)]受體→α亞單位結(jié)合GTP

→G蛋白(+)→(膜效應(yīng)器酶)腺苷酸環(huán)化酶(+)↓(細(xì)胞內(nèi))ATP→cAMP↑(第二信使)Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMP

Gt,GoGp,Gq,:磷脂酶C總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第42頁(yè)總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第43頁(yè)44

cAMPsecondmessengersCa++cGMP總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第44頁(yè)MACGsGib1-receptorb1-AgonistkinaseATPCa2+Ca2+HeartrateConductionContractionVagusHeartcAMPa2a2-Agonist總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第45頁(yè)CellMembraneCa2+Ca2+Ca2+-dependentproteinkinaseSRa1PhospholipaseCIP3DAGPhosphatidylinositol4,5-diphosphatea1

-AgonistProteinkinaseCGq總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第46頁(yè)Ca2+channelsCa2+(intracellular)Ca2+-calmodulincomplexCalmodulinATPcAMPMLCK*MLCK-(PO4)2Myosin-LC-PO4Myosin-LCActinVascularsmoothmuscleContractionRelaxationMyosin-LCkinase(MLCK)b2agonistsProteinkinaseAMyosinlightchainK+-channel-(PO4)2Gs總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第47頁(yè)總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第48頁(yè)49

4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，重復(fù)4次穿過(guò)細(xì)胞膜受體活化

離子通道開(kāi)放膜去極化或超極化二.門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）配體：ACh、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第49頁(yè)50

細(xì)胞外段:含有配體結(jié)合位點(diǎn)細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、中間段:單次跨膜疏水α螺旋區(qū)、細(xì)胞內(nèi)段:含有酪氨酸蛋白激酶（RTK）活性細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。配體：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子(表皮、血小板、神經(jīng)、成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮）、淋巴因子

三.具酶活性受體受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTKs):最大一類酶聯(lián)受體，它既是受體，又是酶，能夠同配體結(jié)合，并將靶蛋白酪氨酸殘基磷酸化。總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第50頁(yè)2.JAKs-STAT路徑：

l.受體型TPK－Ras－MAPK路徑總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第51頁(yè)細(xì)胞外信號(hào)EGF、PDGF等具TPK活性受體GRB2PSOSPRas-GTPPRaf蛋白調(diào)整其它蛋白活性MAPKKPMAPKKKP細(xì)胞核P反式作用因子調(diào)控基因表示細(xì)胞膜二聚化MAPKPl.受體型TPK－Ras－MAPK路徑(絲氨酸/蘇氨酸激酶活性)（mitogen-activatedkinase,MAPK）總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第52頁(yè)53

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第53頁(yè)2.JAKs-STAT路徑（干擾素）配體非催化型受體活化JAKs激活STAT調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄*非催化性受體*JAKs(januskinases)*信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激動(dòng)子(signaltransductorsandactivatorsoftranscription，STAT)組成總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第54頁(yè)55

四.轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）配體：糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲狀腺素（T3及T4）和Vit.D等。除甲狀腺素外均為類固醇化合物。

存在與細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞核中（轉(zhuǎn)錄因子家族一部分），有配體識(shí)別結(jié)合區(qū)和DNA結(jié)合區(qū)。產(chǎn)生效應(yīng)較慢（數(shù)小時(shí)）核內(nèi)受體：雄激素、孕激素、雌激素和甲狀腺素受體胞漿內(nèi)受體：糖皮質(zhì)激素受體總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第55頁(yè)類固醇激素核內(nèi)受體胞漿內(nèi)受體受體構(gòu)象改變，暴露出DNA結(jié)合區(qū)激素-受體復(fù)合物二聚體激素-受體復(fù)合物作為反式作用因子與DNA特異基因激素反應(yīng)元件(hormoneresponseelement,HRE)結(jié)合特異基因易于(或難于)轉(zhuǎn)錄總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第56頁(yè)（五）核因子κB路徑

核因子κB（nuclearfactorκB，NF-κB）體系主要包括機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷及應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制過(guò)程信息傳遞。當(dāng)腫瘤壞死因子（TNF）等作用于對(duì)應(yīng)受體后，可經(jīng)過(guò)第二信使Cer等激活此系統(tǒng)。病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA認(rèn)及前述信息傳遞路徑中活化PKC、PKA等則可直接激活NF-κB系統(tǒng)。總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第57頁(yè)腫瘤壞死因子(TNF)對(duì)應(yīng)受體第二信使Cer等磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白質(zhì)構(gòu)象改變而從NF-κB脫落NF-κB活化進(jìn)入細(xì)胞核，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)與DNA接觸，并開(kāi)啟或抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。PKC，PKA等病毒感染、脂多糖、活性氧中間體、佛波酯、雙鏈RNA等總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第58頁(yè)二）受體調(diào)整●受體脫敏（receptordesensitization)：長(zhǎng)久使用激動(dòng)劑后，組織對(duì)它反應(yīng)性降低，可能是受體數(shù)目降低（受體下調(diào)）或敏感性降低。耐藥性機(jī)理之一。●受體增敏（receptoehypersensitization)：長(zhǎng)久使用拮抗劑后，組織對(duì)激動(dòng)劑反應(yīng)性增加，可能是受體數(shù)目增加（受體上調(diào)）或敏感性增加。是停藥反應(yīng)（反跳）機(jī)理之一?？傉撍幮W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第59頁(yè)第4章影響藥品作用原因

第一節(jié)：藥品方面原因一藥品制劑影響生物等效性(bioequivalence):F,Cmax,tmax總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第60頁(yè)緩釋劑（slowreleaseformulation）藥品按一級(jí)速率（一級(jí)動(dòng)力學(xué)）遲緩釋放，能較長(zhǎng)時(shí)間維持血藥濃度在有效范圍內(nèi)?？蒯寗╟ontrolledreleaseformulation），按零級(jí)速率釋放藥品，使血藥濃度較穩(wěn)定地處于有效水平上?？傉撍幮W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第61頁(yè)延遲釋放劑（extendedreleaseformulation):以遲緩釋放為主.連續(xù)釋放劑（sustainedreleaseformulation）:將不一樣釋放速率藥品組合在一起，到達(dá)快速生效和長(zhǎng)久維持藥效效果.實(shí)際極難判別這二種劑型持效時(shí)間差異。鈣拮抗藥硝苯地平普通片劑(t.i.d),(控釋片,q.d))?？傉撍幮W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第62頁(yè)給藥方法1.給藥路徑

2.給藥劑量3.用藥時(shí)間4.給藥間隔5.療程總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第63頁(yè)（二）聯(lián)適用藥(drugincombination)

和藥品相互作用臨床上采取兩種或各種藥品同時(shí)或先后應(yīng)用。聯(lián)適用藥能夠提升療效，另首先聯(lián)適用藥也會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

藥品相互作用（interaction）結(jié)果有二:協(xié)同（synergism）使原有效應(yīng)增強(qiáng).相加（addition）指適用總效應(yīng)等于單用效應(yīng)相加之和增強(qiáng)（potentiation），指適用效應(yīng)大于單用效應(yīng)之和。拮抗（antagonism）:使原有效應(yīng)減弱。相減（subtraction）指適用時(shí)效應(yīng)小于單用時(shí)效應(yīng)，抵消（counteraction），指適用時(shí)藥效應(yīng)完全消失。總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第64頁(yè)藥品相互作用（interaction）藥效學(xué)方面相互作用藥動(dòng)學(xué)方面相互作用

藥劑學(xué)方面相互作用總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第65頁(yè)藥劑學(xué)方面相互作用配伍禁忌（incompatibility）:藥品在體外混合后發(fā)生物理或化學(xué)反應(yīng)，減弱了藥品治療作用或產(chǎn)生不良反應(yīng).常見(jiàn)于靜脈滴注時(shí)聯(lián)適用藥應(yīng)先查閱藥品配伍禁忌表。如氨基苷類抗生素與β內(nèi)酰胺類抗生素適用時(shí)，二者不可在同一針管或同一溶液中混合，因β內(nèi)酰胺環(huán)可使氨基苷類失去抗菌作用。又如紅霉素可放入葡萄糖溶液作靜脈滴注而不能混于生理鹽水溶液中，不然紅霉素將析出結(jié)晶而沉淀?？傉撍幮W(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第66頁(yè)

第二節(jié)：機(jī)體方面原因。一生理原因1、年紀(jì)(兒童<14,成人14-60,老人>60)2、體重3、性別:(女性三期:月經(jīng),妊娠,哺乳)

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第67頁(yè)（二）遺傳原因遺傳多態(tài)性：藥品代謝酶，藥品受體高敏性,低敏性。N-乙?；D(zhuǎn)移酶(快（t1/2:70min)慢（3h)

(慢（黃10-30%神經(jīng)毒性，白40-70%肝毒性）。特異質(zhì)：G6PD缺乏：溶血ryanodingreceptor變異：惡性高熱氯霉素：再生障礙性貧血總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第68頁(yè)（三）病理原因各種病理原因（疾病狀態(tài)）都會(huì)對(duì)體內(nèi)各器官系統(tǒng)發(fā)生影響，并由此引發(fā)藥效動(dòng)力學(xué)改變，使藥品效應(yīng)增強(qiáng)或減弱，引發(fā)不良反應(yīng)甚至毒性，也會(huì)經(jīng)過(guò)吸收、分布、代謝、排泄等藥品代謝動(dòng)力學(xué)改變，使藥品效應(yīng)發(fā)生改變。

1.心衰:吸收、分布、排泄均減慢2.肝臟:藥品代謝3.腎:排泄減慢4.胃腸:吸收5.營(yíng)養(yǎng).6,酸堿平衡失調(diào)7.電解質(zhì)紊亂.K總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第69頁(yè)四、精神或心理原因。精神或心理原因影響藥品療效和不良反應(yīng).撫慰劑(placebo):一個(gè)無(wú)藥效、無(wú)毒副作用、外形似藥制劑.其成份多為葡萄糖、淀粉等中性無(wú)藥理作用惰性物質(zhì)組成。在臨床藥理試驗(yàn)中通常作藥品對(duì)照.總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第70頁(yè)（1）耐受性（tolerance）。在長(zhǎng)久用藥過(guò)程中，藥品效應(yīng)會(huì)逐步減弱，需加大劑量才能取得原來(lái)強(qiáng)度效應(yīng)，此即耐受性。快速耐受性（tachyphylaxis:用藥后很短時(shí)期內(nèi)就發(fā)生耐受性.停藥后藥效輕易恢復(fù)，如麻黃堿、硝酸甘油所引發(fā)。慢速耐受性，在較久用藥時(shí)間后發(fā)生，如苯巴比妥。耐受性發(fā)生有二種原因，即藥效學(xué)耐受性和藥動(dòng)學(xué)耐受性。受體(酶)下調(diào)（數(shù)量降低,結(jié)構(gòu)改變(敏感性）,信號(hào)傳遞脫偶聯(lián)，；藥動(dòng)學(xué)耐受性由吸收降低，轉(zhuǎn)運(yùn)減慢，消除加緊，肝藥酶CYP450被誘導(dǎo)。

五．長(zhǎng)久用藥.

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第71頁(yè)（2）耐藥性（resistance）在化學(xué)治療過(guò)程中，病原體對(duì)藥品（抗菌藥）敏感性降低稱為耐藥性，需加大抗菌藥劑量甚至需改用其它抗菌藥。多由病原體基因發(fā)生變異所致臨床用藥時(shí)，要注意耐藥性發(fā)生和傳輸。另外，病原體反抗菌藥品也可發(fā)生交叉耐藥性。

總論藥效學(xué)專業(yè)知識(shí)專家講座第72頁(yè)（3）藥品