jaksa信號通路與銀屑病發(fā)病機制的研究進(jìn)展

jaksa信號通路與銀屑病發(fā)病機制的研究進(jìn)展

蠕蟲是由環(huán)境因素和遺傳因素引起的共病毒激酶遺傳因素引起的共病毒激酶遺傳因素。在近幾年的研究中，人們發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素23及輔助性T細(xì)胞17軸在銀屑病的發(fā)病過程中起重要作用，且針對其通路中的腫瘤壞死因子α(tumornecrosisfactoralpha,TNF-α),白介素23(interleukin23,IL-23),IL-17靶向抑制劑取得良好的效果。因此，針對不同信號通路的探索有利于銀屑病的診治。酪氨酸蛋白激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK-STAT)調(diào)控細(xì)胞生長、發(fā)育等過程，是體內(nèi)重要的信號通路之一。眾多研究表明，JAK抑制劑在銀屑病的治療中同樣具有明顯作用，單獨或聯(lián)合抑制不同的靶點能起到緩解病情的療效。本文就JAK-STAT信號通路在銀屑病發(fā)病機制的作用，以及主要的JAK抑制劑治療銀屑病的臨床試驗現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期提供更多的臨床應(yīng)用思路。1jat結(jié)構(gòu)及轉(zhuǎn)錄因子tat家族在j抗和發(fā)病中的作用JAK-STAT是眾多細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的共同通路，由酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT三個成分組成，參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡等生理過程。其中酪氨酸激酶受體分為I、II型，在胞漿近膜區(qū)有與JAK結(jié)合的功能區(qū)段，當(dāng)受體與配體結(jié)合后，JAK激活。JAKs屬于酪氨酸激酶家族，共有4個成員：Janus激酶1(Januskinase1,JAK1),JAK2,JAK3,酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-proteinkinaseTYK2)。它們在結(jié)構(gòu)上都有7個同源結(jié)構(gòu)域(JH1-7),其中JH1為酶結(jié)構(gòu)域，JH2具有調(diào)節(jié)功能及低水平的催化活性，JH3和JH4主要參與穩(wěn)定酶的結(jié)構(gòu)構(gòu)象，JH6和JH7是受體結(jié)合域。JAK根據(jù)結(jié)合受體的不同發(fā)揮不同功能。轉(zhuǎn)錄因子STAT家族共發(fā)現(xiàn)7個成員，即STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B和STAT6。不同STAT蛋白結(jié)構(gòu)上具有相同的特征，包含一個氨基末端，一個螺旋結(jié)構(gòu)域，一個DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD),一個連接區(qū)，一個同源2區(qū)(SH2)和一個轉(zhuǎn)錄激活域(TAD)。其中SH2結(jié)構(gòu)域為最重要的區(qū)域，負(fù)責(zé)介導(dǎo)分子的連接，同時也是多種STAT抑制劑的靶點之一。JAK-STAT信號通路與炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)病機理有關(guān)，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病等。其主要過程為：I/II型細(xì)胞因子與同源受體結(jié)合后，受體構(gòu)象的改變或者配體誘導(dǎo)的受體二聚化，促進(jìn)了與受體偶聯(lián)的JAK接近并激活。激活的JAK導(dǎo)致了激酶本身酪氨酸殘基的自磷酸化，進(jìn)一步增強了其激酶活性。之后，JAK磷酸化STAT,活化的STAT形成二聚體并暴露入核信號，進(jìn)入核內(nèi)與調(diào)控相應(yīng)基因表達(dá)2th1b細(xì)胞在銀屑病的發(fā)病機制過程中，JAK/STAT主要與T細(xì)胞的分化、角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖等有關(guān)。在銀屑病患者TH0細(xì)胞的異常分化中，JAK/STAT以不同蛋白分別參與了輔助性T細(xì)胞1(T_helper_1_cell,TH1)及TH17的異常分化。TH1的分化過程主要由IL-12/STAT4途徑介導(dǎo)，通過JAK2及TYK2的活化磷酸化，暴露受體酪氨酸殘基，接著STAT4磷酸化并入核使TH1細(xì)胞分化上調(diào)，導(dǎo)致TH1的異常分化。此外，IL-23/TH17軸的激活在銀屑病的發(fā)病過程中起到關(guān)鍵作用。IL-23作為重要的銀屑病致病因子，僅皮內(nèi)注射就能引起銀屑病的皮損表現(xiàn)，被廣泛應(yīng)用于構(gòu)建銀屑病模型目前銀屑病的治療除了常規(guī)的甲氨蝶呤、環(huán)孢素、阿維A酸及窄譜UVB光療外，針對IL-17A、IL23/IL12的新型生物制劑已經(jīng)在臨床取得優(yōu)異的療效，如蘇金單抗、艾克司單抗等3臨床上的應(yīng)用JAK抑制劑目前可分為兩代。第一代JAK抑制劑包括托法替尼、巴瑞替尼、魯索替尼及奧拉替尼，前三種已在美國和歐洲被批準(zhǔn)應(yīng)用于人類臨床。到目前為止，大多數(shù)JAK抑制劑通過非共價相互作用阻斷了催化激酶區(qū)域的三磷酸結(jié)合區(qū)。從理論上來說，針對保守的激酶結(jié)合區(qū)內(nèi)特定的殘基能研發(fā)出特異性顯著的酪氨酸激酶抑制劑，但所有的第一代JAK抑制劑均抑制多種JAK蛋白的激酶部分，且可能伴有感染、血紅蛋白減少、血小板減少、胃腸穿孔、惡心腫瘤等不良反應(yīng)3.1膝關(guān)節(jié)療效標(biāo)準(zhǔn)托法替尼作為第一代JAK抑制劑，同時也是研究最多的用于銀屑病治療的JAK抑制劑，常用于治療慢性斑塊性銀屑病，目前已被歐聯(lián)與美國批準(zhǔn)用于聯(lián)合MTX治療對緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物反應(yīng)不良或不耐受的活動性銀屑病關(guān)節(jié)炎的成人患者。在JAK/STAT通路里，托法替尼主要靶向JAK3,JAK2和JAK1,臨床治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎等。一項隨機、雙盲的三期研究中，銀屑病患者分別口服5mg托法替尼(每日兩次)及10mg托法替尼(每日兩次)16周，隨后10mg(每天兩次)治療4周，再改為5mg或10mg(每天兩次)至52周。結(jié)果顯示在16周時62.8%和72.7%的患者達(dá)到了PASI75,PGA應(yīng)答分別為67.4%和68.2%。從安全性而言，至第52周，83%的患者發(fā)生不良事件，常為鼻咽炎，但也包括4例(4.3%)嚴(yán)重不良事件和3例(3.2%)嚴(yán)重感染(均為帶狀皰疹)。無惡性腫瘤、心血管事件或死亡3.2充填治療療效巴瑞替尼是小分子口服JAK抑制劑，對JAK1/2的抑制具有選擇性、有效性及可逆性。由于JAKs的異二聚體功能，它與托法替尼具有非常相似的細(xì)胞因子阻滯作用，臨床上主要用于治療成人中度至嚴(yán)重活動性的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。在銀屑病的治療過程中，研究人員也發(fā)現(xiàn)其顯著療效。一個為期12周的隨機、雙盲、對照的2b期試驗報告中，患者每日予2mg,4mg,8mg,10mg的巴瑞替尼及安慰劑治療，從第4周開始一直持續(xù)到12周，除2mg劑量外，所有巴瑞替尼劑量組中達(dá)到銀屑病皮損面積和嚴(yán)重性指數(shù)(psoriasisareaandseverityindex,PASI)50的患者百分比均顯著高于安慰劑，如12周時為34%(安慰劑組)、32%(2mg組)、72%(4mg組)、64%(8mg組)、69%(10mg組)。此外，與安慰劑組(12%)相比，巴瑞替尼8mg組(43%)和10mg組(54%)在12周的PASI75改善更明顯。任何治療組中均未觀察到機會性感染3.3fpga的應(yīng)用作為JAK1及JAK2抑制劑，魯索替尼一直作為治療輕度至中度銀屑病的軟膏劑被廣泛研究，目前FDA被批準(zhǔn)可應(yīng)用于骨髓纖維化及真性紅細(xì)胞增多癥。因JAK2在介導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素和促血小板生成素的信號中至關(guān)重要，故使用魯索替尼患者貧血(98%)和血小板減少(83%)發(fā)生率較高3.4聯(lián)合用藥的安全性研究培非替尼是一種多靶點抑制劑，通過抑制JAK1、JAK2、JAK3及TYK2來控制疾病的發(fā)展，它最初由安斯泰來公司研發(fā)，用于治療常規(guī)療法效果不明顯的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的2a期研究里，共124例中度至重度斑塊狀銀屑病患者被納入了五個隊列，6周內(nèi)分別進(jìn)行每日兩次的劑量組(10、25、60、100mg)和一個每日一次的劑量組(50mg)的治療。從基線到治療期結(jié)束(42天)期間，PASI評分的平均變化在所有不同治療組中均顯著高于安慰劑組(在所有治療組中，3.5治療東北部合并癥非戈替尼是一種口服的JAK1抑制劑，與一般的抗風(fēng)濕藥不同，它對JAK1的選擇性高于其他JAK家族成員，能阻止由干擾素γ和IL-4驅(qū)動的JAK1所介導(dǎo)的TH1及TH2分化，及TGF-β、IL-23、IL-6、IL-1β介導(dǎo)的TH17細(xì)胞的分化。目前非戈替尼的主要研究在治療銀屑病關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，尚未用于銀屑病的治療。一項隨機，雙盲，安慰劑對照的131例銀屑病關(guān)節(jié)炎患者(65例接受非戈替尼，66例接受安慰劑)2期試驗中，給予非戈替尼200mg或安慰劑每日一次，非戈替尼組80%的患者和安慰劑組33%的患者在第16周達(dá)到了ACR20;在先前未接受過抗腫瘤壞死因子治療的患者中，非利戈替尼組54例患者中42例(78%)和安慰劑組57例患者中20例(35%)達(dá)到了ACR20。此外，非戈替尼組患者在達(dá)到ACR50及ACR70均優(yōu)于安慰劑組。對于安全性而言，接受非戈替尼治療的37例(57%)患者和接受安慰劑治療的39例(59%)患者至少出現(xiàn)了一次不良事件，主要為鼻咽炎、頭痛、血膽固醇增加、腹瀉等。因治療導(dǎo)致的嚴(yán)重不良事件共有兩例，包括非戈替尼組的肺炎致死及安慰劑組的髖關(guān)節(jié)骨折。研究中未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，血栓栓塞及包括肺結(jié)核在內(nèi)的機會性感染事件4tyk2/j公司的抑制劑迄今為止仍有許多JAK抑制劑正在研究中，如TYK2抑制劑BMS-986165、PF-06826647,TYK2/JAK1抑制劑PF-06700841等。一項隨機雙盲的2期試驗中，給予患者3mg的BMS-986165隔天、每天一次、每天兩次、6mg每天兩次、12mg每天一次及安慰劑的口服使用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日一次3mg及以上的使用對達(dá)到PASI75效果顯著(5充填治療jat/stat的新選擇銀屑病是一種