間變性淋巴瘤激酶抑制劑的臨床應(yīng)用

間變性淋巴瘤激酶抑制劑的臨床應(yīng)用

間諜活動激酶（alk）是胰島素受體（r）的超家族。這是一種高度保守的認知消息酪氨酸激酶（ir）。在成人中，ALK主要在神經(jīng)系統(tǒng)，睪丸和小腸中表達并參與調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的功能和發(fā)育1alk抑制劑近年來，全球已研發(fā)出不少針對ALK的小分子靶向藥物，其中，2011年上市的克唑替尼（crizotinib）是治療ALK依賴的NSCLC的第1個ALK抑制劑2合并用藥機制目前公認的ALK抑制劑的耐藥主要包括原發(fā)性耐藥和獲得性耐藥，原發(fā)性耐藥機制目前尚不明確，初步認為與腫瘤內(nèi)在因素或患者/藥物特異性因素有關(guān)2.1激酶結(jié)構(gòu)域的改變該機制已被證明與多種激酶類藥物耐藥的產(chǎn)生密切相關(guān)不同ALK抑制劑誘發(fā)的二次突變區(qū)不甚相同，比如在克唑替尼耐藥的患者中觀察到，ALK激酶域中位于ATP結(jié)合口袋底部的亮氨酸殘基L1196，會突變?yōu)榈鞍彼幔∕et），蛋氨酸更長的硫醚側(cè)鏈會增加空間位阻，從而阻礙了克唑替尼與ALK激酶的結(jié)合，該突變也被稱為L1196M“守門員”突變。此外，位于ATP結(jié)合區(qū)的甘氨酸殘基會點突變?yōu)槲蛔韪蟮睦i氨酸，該突變（G1269A）也是引起克唑替尼耐藥的主要突變之一2.2耐藥機制的發(fā)現(xiàn)ALK擴增目前僅在少部分克唑替尼耐藥的患者發(fā)現(xiàn)，而且擴增的發(fā)生頻率遠低于二次突變，因此目前在臨床上，基因擴增已不被認為是導致第2代及其之后開發(fā)的ALK抑制劑的主要耐藥機制2.3信號觸發(fā)點的激活當ALK的信號通路被抑制之后，與其密切關(guān)聯(lián)的其他腫瘤蛋白信號通路（如EGFR、KIT、IGF1R等）會因為反饋機制而補償性激活2.4腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥腫瘤細胞表型的改變比如EMT會使腫瘤細胞獲得間質(zhì)形態(tài)并具有遷移和侵襲能力，這也被認為是導致腫瘤轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生耐藥的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)除了以上幾種耐藥機制，藥物轉(zhuǎn)運蛋白P糖蛋白（P-glycoprotein）的過度表達導致的藥物外排增加，從而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervoussystem,CNS）藥物暴露量低引起ALK抑制劑的耐藥也有文獻報道3克服抗癲癇藥物策略3.1抗藥抗劑不同抗腫瘤藥物的合理聯(lián)用是目前臨床上克服腫瘤耐藥性的一種常用手段和方法3.1.1制約alk活性的分子研究表明，EML4-ALK融合蛋白是熱休克蛋白90(heatshockprotein90,Hsp90）高度敏感的客戶蛋白，干擾該分子伴侶蛋白功能可以有效地降低EML-ALK的表達并抑制ALK的激酶活性3.1.2與hdac抑制劑聯(lián)合使用2018年，Yun等3.1.3entki基因檢測細胞周期蛋白依賴性激酶（cyclindependentkinase,CDK）是多種細胞周期進程的主要調(diào)節(jié)因子，它能與相應(yīng)的調(diào)節(jié)亞基細胞周期蛋白（cyclin）結(jié)合形成有活性的二聚體，參與細胞周期的調(diào)節(jié)3.1.4alk信號通路代謝性突變EGFR通路的異常激活是導致腫瘤耐藥的重要機制之一。在多種ALK抑制劑耐藥細胞株及患者體內(nèi)均發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中的NGR1-HER3-EGFR這條信號通路被代償性激活，因而腫瘤細胞即使在ALK信號通路被阻斷之后仍可以通過其他信號通路增生分化，繼而對ALK抑制劑產(chǎn)生了耐藥3.1.5白過表達的誘導最近幾年，免疫治療已成為抗腫瘤藥物的研究熱點。研究表明，如果EML4-ALK融合蛋白過表達，會在缺氧或者有氧狀態(tài)下通過介導缺氧誘導因子HIF-1α和信號傳導轉(zhuǎn)錄激活蛋白STAT3的上調(diào)，增加程序性死亡受體配體1(programmeddeathligand-1,PD-L1）的表達，從而導致T細胞抑制，致使腫瘤細胞發(fā)生免疫逃逸3.2合理設(shè)計新型藥物分子，抗劑抗藥3.2.1第4代alk抑制劑Repotrectinib(TPX-0005），是由美國TPTherapeutics公司研發(fā)的一種具有特殊環(huán)狀結(jié)構(gòu)的ALK/ROS1/TRK/SRC小分子抑制劑，也被譽為第4代ALK抑制劑3.2.2保守活性鏈段dfg酪氨酸激酶的晶體結(jié)構(gòu)表明，幾乎所有酪氨酸激酶都具有相似的催化結(jié)構(gòu)域。其中，在ATP結(jié)合位點附近，有一段由3個氨基酸形成的保守活性鏈段序列，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（Asp-Phe-Gly,DFG）。DFG的構(gòu)象非常關(guān)鍵，當Asp處于ATP結(jié)合位點附近的疏水腔外時，激酶處于活性構(gòu)象（DFG-in），而當其位于激酶的內(nèi)部時，激酶則處于非活性構(gòu)象（DFG-out)3.2.3其他新型alk添加劑為了克服耐藥，研究者也設(shè)計合成了一些新型的小分子抑制劑。比如針對G1202R激酶區(qū)突變導致的耐藥，Mathi等3.3protac技術(shù)蛋白降解靶向嵌合體（proteolytictargetingchimera,PROTAC）是一類能夠通過誘導靶蛋白的多聚泛素化而導致靶蛋白降解的化合物。PROTAC技術(shù)作為新興的藥物研發(fā)技術(shù)，已成為目前腫瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)熱點。研究表明，通過設(shè)計合適的PROTAC分子可以在一定程度上克服小分子抑制劑的缺陷（例如耐藥）4alk抑制劑的耐藥機制ALK抑制劑作為目前ALK陽性NSCLC的主要治療藥物，改善了NSCLC的治療模式，延長了廣大病患的總生存期和無進展生存期，取得了良好的治療效果。但是，原發(fā)性或獲得性耐藥的發(fā)生，使其在臨床上的應(yīng)用也受到了明顯的限制。近年來，隨著二次基因突變、旁路激活、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等耐藥機制的不斷明析，已逐漸開發(fā)出針對這些耐藥機制的多種治療策略。例如，設(shè)計開發(fā)出可以克服基因突變的新1代ALK抑制劑或者將ALK抑制劑與多種化療藥物或免疫治療藥物聯(lián)用。此外，利用PROTAC技術(shù)開發(fā)的靶向蛋白降解藥物在解決耐藥問題方面的潛力也備受關(guān)注。然而，雖然這些策略在一定程度上改善了ALK抑制劑的治療效果，但均存在著或多或少的不足，比如新型的ALK抑制劑的研發(fā)周期過長、投入大，不能立即滿足臨床的迫切需求，而聯(lián)合用藥導致的不同藥物