丙肝治療的研究進展專家講座

丙肝治療研究進展丙肝治療的研究進展專家講座第1頁主要內(nèi)容難治性患者強化治療初治難治性患者——基因1型、肥胖、高病毒載量既往治療無效患者——復發(fā)、無應(yīng)答新型小分子藥品研究進展丙肝治療的研究進展專家講座第2頁難治性患者強化治療丙肝治療的研究進展專家講座第3頁1.MannsM,etal.Lancet;358:958;2.JacobsonIM,etal.Hepatology,;3.SulkowskiMetal.EASL,abstract991;

4.FriedM,etal.NEnglJMed;347:975;

5.HadziyannisS,etal.AnnInternMed;140:346;6.ZeuzemS,etal.JHepatol;43:250PEG-IFN+RBV標準治療后

仍有30%–60%患者無法取得SVRFried4Hadziyannis5Zeuzem656%63%66%54%Manns1Peg-IFN

-2b(12KD)+利巴韋林派羅欣+利巴韋林0102030405060701009080SVR(%)全部基因型，48周治療WIN-R244%IDEAL340%丙肝治療的研究進展專家講座第4頁治療無效患者今后將大幅增加假定當前標準治療方案不變，按40-50%初治患者無法取得SVR計算年患者人數(shù)20242027未取得SVR累計人數(shù)初治治愈患者TheMillimanReport.ConsequencesofHepatitisCVirus(HCV):May.Fullreportavailableat::/expertise/healthcare/publications/rr/pdfs/consequences-hepatitis-c-virus-RR05-18-09.pdf.丙肝治療的研究進展專家講座第5頁越來越多難治型患者亟待治療怎樣跨越治療重重障礙？怎樣走出治療無效困境？1989......基線時合并多項陰性預測因子初治患者復發(fā)患者無應(yīng)答患者丙肝治療的研究進展專家講座第6頁初治難治性患者——

基因1型、肥胖、高病毒載量丙肝治療的研究進展專家講座第7頁初治患者陰性預測原因基線時SVR陰性預測原因HIV-HCV合并感染基因1型肝硬化高病毒載量年紀較大肥胖胰島素抵抗HBV-HCV合并感染感染時間較長丙肝治療的研究進展專家講座第8頁SVR率(%)派羅欣+RBV;*p<0.0501020304050607080≤75kg體重性別男性>40歲亞洲人白人黑人否是非1型67*5264*5669*5170*59*3463*5661*4876*4977*44>3≤31型≤4×106>4×106>75kg女性年紀人種ALT肝硬化≤40歲HCVRNA基因型基線原因?qū)VR率含有顯著影響Swain,Metal.EASL;#611;BergT,etal.Hepatololgy;44(Suppl1):321A.丙肝治療的研究進展專家講座第9頁全部患者0123456合并陰性原因均值*3.84.8≤75.5kg>75.5kg肥胖患者往往合并各種陰性原因陰性原因包含：性別、年紀、人種、ALT值、肝硬化、基因型、注射毒品、HCVRNA水平、生活地域派羅欣+RBVSwain,Metal.

41stEASL;Abstract611丙肝治療的研究進展專家講座第10頁篩選患者Fried強化治療——

初治難治型患者前導性研究周7248024派羅欣180g/周+利巴韋林1200mg/天隨訪派羅欣180g/周+利巴韋林1600mg/天隨訪派羅欣270g/周+利巴韋林1200mg/天隨訪派羅欣270g/周+利巴韋林1600mg/天隨訪ABCDFriedM,etal.HEPATOLOGY,入組患者為基因1型、體重>85kg、HCVRNA水平>800,000IU/ml丙肝治療的研究進展專家講座第11頁ABCD72小時1周2周4周12周24周HCVRNA按log10換算IU/mL觀察均值制圖時換算回原始數(shù)值HCVRNAPCR檢測結(jié)果(IU/mL)100100010000100000100000010000000時間（天）115294357718599113127141155169B:派羅欣180

g+利巴韋林1600mgD:派羅欣270

g+利巴韋林1600mgA:派羅欣180

g+利巴韋林1200mgC:派羅欣270

g+利巴韋林1200mgFried強化治療——高劑量派羅欣有利于加速療程中病毒學應(yīng)答FriedMW,etal.Hepatology.;48(4):1033-43.丙肝治療的研究進展專家講座第12頁Fried強化治療——高劑量派羅欣/RBV治療組能夠取得最高SVR率患者百分比(%)SVR=HCVRNA<50IU/mLITT;丟失=失敗101520253035404550派羅欣180

g+利巴韋林1200mg,n=46派羅欣180

g+利巴韋林1600mg,n=47派羅欣270

g+利巴韋林1200mg,n=47派羅欣270

g+利巴韋林1600mg,n=4728%32%36%47%SVR40%46%42%19%復發(fā)率FriedMW,etal.Hepatology.;48(4):1033-43.丙肝治療的研究進展專家講座第13頁隨訪隨訪隨訪隨訪PROGRESS強化治療——研究設(shè)計時間（周）7248012派羅欣180g/周+利巴韋林1200mg天派羅欣180g/周+利巴韋林1400mg或1600mg/天患者篩查(n=1140)n=190n=190n=380n=380BADC利巴韋林1200mg/天利巴韋林1400mg或1600mg/天派羅欣

360g/周+派羅欣

360g/周+派羅欣180g/周+

派羅欣180g/周+

丙肝治療的研究進展專家講座第14頁PROGRESS強化治療亞組分析

——非酒精性脂肪性肝病(NAS)評分HCVRNA陰性

=使用羅氏COBASTaqManHCV試劑檢測<15IU/mL

SVR率(%)48164929473440410–2≥31291322842655696117610102030405060n=派羅欣

180μg/wk+RBV

1200mg/d派羅欣

360/180μg/wk+RBV

1200mg/d派羅欣

180μg/wk+RBV

1400/1600mg/d派羅欣

360/180μg/wk+RBV

1400/1600mg/dReddyK,etal.AASLD,

#61.NAS評分≥3患者，派羅欣高劑量誘導和/或高劑量RBV，能到達更高SVR率在各試驗組中，嚴重不良事件發(fā)生率和停藥率相同，高劑量派羅欣有較大安全用藥劑量范圍丙肝治療的研究進展專家講座第15頁PROGRESS強化治療關(guān)鍵亞組分析

——體重85–<95kg≥95kgSVR-24(%)49294441464144388290187179109971912000102030405060n=派羅欣

180μg/wk+RBV

1200mg/d派羅欣

360/180μg/wk+RBV

1200mg/d派羅欣

180μg/wk+RBV

1400/1600mg/d派羅欣

360/180μg/wk+RBV

1400/1600mg/dReddyK,etal.AASLD,

#61.體重≥95kg，派羅欣高劑量誘導和/或高劑量RBV，能到達更高SVR率HCVRNA陰性

=使用羅氏COBASTaqManHCV試劑檢測<15IU/mL

在各試驗組中，嚴重不良事件發(fā)生率和停藥率相同，高劑量派羅欣有較大安全用藥劑量范圍丙肝治療的研究進展專家講座第16頁既往治療無效患者——

復發(fā)患者臨床治療丙肝治療的研究進展專家講座第17頁病毒學應(yīng)答模式連續(xù)病毒學應(yīng)答(SVR)無應(yīng)答復發(fā)HCVRNA陰性HCVRNA水平檢測限6個月1.StraderD,etal.Hepatology;39:11472.FarciP,etal.PNAS;99:3081突破基線治療過程EOT隨訪隨訪結(jié)束丙肝治療的研究進展專家講座第18頁無應(yīng)答和復發(fā)定義無應(yīng)答：在起始治療后，每次血清HCVRNA檢測結(jié)果均為陽性復發(fā)：治療結(jié)束時HCVRNA為陰性(<50IU/mL)，但在治療后隨訪期又轉(zhuǎn)為陽性突破：療程中HCVRNA轉(zhuǎn)為陰性(<50IU/mL)，但在治療結(jié)束前又轉(zhuǎn)為陽性1.JensenD,etal.58thAASLD;AbstractLB42.StraderD,etal.Hepatology;39:11473.FarciP,etal.PNAS;99:3081丙肝治療的研究進展專家講座第19頁治療無效患者遠期疾病危害顯著上升SingalA,etal.AASLD,#731.0.2514丙肝相關(guān)死亡0.24肝癌0.24失代償0.22OR,95%CI肝癌2.37SVR/未取得SVR無應(yīng)答/復發(fā)治療無效患者遠期疾病危害顯著上升無應(yīng)答患者情況最為嚴重丙肝治療的研究進展專家講座第20頁Kaiser研究設(shè)計——復發(fā)患者隨訪+利巴韋林1000/1200mg/天派羅欣180μg/周04824123660728496治療時間（周）N=107KaiserS,etal.Hepatology;48(4,Suppl);1140A107例復發(fā)患者，81%患者為基因1型98例完成72周治療42%*接收過派羅欣治療54%*接收過PEG-IFNalfa-2b(12KD)治療*2例患者既往治療方案未知；2例患者既往治療方案是interferonalfacon-1+利巴韋林丙肝治療的研究進展專家講座第21頁PEG-IFN復發(fā)患者

再次治療72周亦取得良好SVR率KaiserS,etal.Hepatology;48(4,Suppl);1140A.Poynardetal.Gastroenterology;136:1618-1628.50%72周05025SVR(%)33%EPIC研究Kaiser研究既往PEG-IFN+RBV復發(fā)患者采取派羅欣+RBV再次治療既往PEG-IFN+RBV復發(fā)患者采取PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治療48周丙肝治療的研究進展專家講座第22頁REPEAT研究——

PEG-IFNalfa-2b(12KD)無應(yīng)答基因1型患者治療時間（周）04824123660728496隨訪360μg+利巴韋林1000/1200mg派羅欣

180μg隨訪360μg+利巴韋林

1000/1200mg

180μg隨訪+利巴韋林

1000/1200mg隨訪+利巴韋林

1000/1200mgABD派羅欣派羅欣180μg派羅欣180μgCJensenD,etal.58thAASLD;AbstractLB4隨機分組篩查患者(n=950,2:1:1:2)105個研究中心，n=950，隨機分組百分比為2:1:1:2，全部患者均為PEG-INFα-2b

+利巴韋林治療無應(yīng)答病例丙肝治療的研究進展專家講座第23頁PEG-IFN無應(yīng)答患者

再次治療72周可取得較高SVR率8%JensenD,etal.AnnInternMed;150:528–540.Poynardetal.Gastroenterology;136:1618-1628.48周16%72周02010SVR(%)4%EPIC研究REPEAT研究基因1/4型，既往PEG-IFNalfa-2b+RBV無應(yīng)答患者采取派羅欣+RBV再次治療基因1型，既往PEG-IFN+RBV無應(yīng)答患者采取PEG-IFNalfa-2b+RBV再次治療48周n=檢測限：125IU/mL檢測限：50IU/mL丙肝治療的研究進展專家講座第24頁再次治療——

足量用藥，堅持完成72周療程

是既往治療無效患者爭取取得SVR關(guān)鍵丙肝治療的研究進展專家講座第25頁難治性患者強化治療方案發(fā)展方向難治性患者加大劑量，強化治療盡早到達HCVRNA陰性深入延伸HCVRNA陰性時間，確保最終取得SVR治療時間HCVRNA首次陰性標準療程初治普通患者加大劑量三聯(lián)方案延長療程丙肝治療的研究進展專家講座第26頁新型藥品研究進展丙肝治療的研究進展專家講座第27頁小分子化合物時間(小時)血藥濃度244872961201441680192216HCVRNA檢測限小分子敏感病毒自然產(chǎn)生耐藥突變變異體新發(fā)耐藥突變株小分子化合物單藥治療難以逾越障礙——

原有或新發(fā)突變株在療程中被藥品篩選丙肝治療的研究進展專家講座第28頁派羅欣作為抗病毒治療基礎(chǔ)用藥

在病毒抑制過程中發(fā)揮主要作用244872961201441680192216PEGASYS180

gqwHCVRNA檢測限血藥濃度HCVRNA病毒載量小分子敏感病毒自然產(chǎn)生耐藥突變變異體小分子化合物時間(小時)丙肝治療的研究進展專家講座第29頁派羅欣是未來丙肝治療方案基礎(chǔ)用藥酶抑制劑±利巴韋林±免疫調(diào)整劑以派羅欣為平臺丙肝聯(lián)合治療方案病毒抑制更高效更廣譜更高耐藥屏障丙肝治療的研究進展專家講座第30頁隨機、撫慰劑對照、臨床II期試驗Telaprevir750mg/8小時+派羅欣+RBV(n=79)派羅欣+RBVTelaprevir+派羅欣+RBV(n=79)Telaprevir+派羅欣+RBV(n=17)派羅欣+RBV基因1型初治患者*(N=250)12周*患者依據(jù)隨機分組，接收telaprevir1250-mg負荷劑量或撫慰劑。24周48周PROVE1——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林

基因1型初治患者（美國）48周隨訪撫慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=75)隨訪24周McHutchisonJ,etal.EASL.Abstract4.60周隨訪隨訪24周ABCD丙肝治療的研究進展專家講座第31頁PROVE1——維持病毒學應(yīng)答關(guān)鍵

足量使用派羅欣+RBV41%23%67%6%61%2%35%33%0%20%40%60%80%100%SVR復發(fā)病毒學應(yīng)答率（%）PR48T12PR48T12PR24T12PR12T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBVMcHutchisonJ,etal.NEnglJMed;360:1827-38.P=0.02P=0.002丙肝治療的研究進展專家講座第32頁48周隨訪（周）480撫慰劑+派羅欣180g/周+RBV1000/1200mgQD(n=82)Telaprevir750mg/8小時+派羅欣+RBV(n=81)Telaprevir750mg/8小時+派羅欣+RBV(n=82)2412?派羅欣+RBVTelaprevir750mg/8小時+派羅欣(n=78)4§ABCDPROVE2——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型初治患者（歐洲）*患者依據(jù)隨機分組，接收telaprevir1250-mg負荷劑量或撫慰劑?！霤、D組：若在第4周至第10周未取得RVR或HCVRNA仍為陽性，患者應(yīng)在研究藥品結(jié)束治療后，開始接收派羅欣+RBV治療直至48周。?A組：若12周下降<2log，且24周HCVRNA仍未轉(zhuǎn)陰，則停頓治療?；?型初治患者*(N=323)隨訪24周60周隨訪60周隨訪ZeuzemS,etal.AASLD.Abstract243.丙肝治療的研究進展專家講座第33頁PROVE2——維持病毒學應(yīng)答關(guān)鍵

足量使用派羅欣+RBV14%22%69%46%60%30%36%48%0%20%40%60%80%SVR率復發(fā)率患者百分比（%）PR48T12PR24T12PR12T12P12HezodeC,etal.NEnglJMed;360:1839-50.T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBVP=0.004P=0.003丙肝治療的研究進展專家講座第34頁Eversonetal,AASLD,poster(1565)1%8%32%54%32%22%0%20%40%60%80%皮疹貧血患者百分比（%）T12/PR24PR48T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBV嚴重皮疹T12/PR24組與PR48組間存在顯著性差異PROVE1與PROVE2研究——

安全性匯總分析丙肝治療的研究進展專家講座第35頁PROVE3——Telaprevir+派羅欣/利巴韋林治療基因1型Peg-IFN無應(yīng)答或復發(fā)患者隨機分組(1:1:1:1)周480撫慰劑+派羅欣?+RBV??TVR?750mgq8h+派羅欣?+RBV??TVR?750mgq8h+派羅欣?基因1型慢性丙肝peg-IFN+RBV無應(yīng)答或復發(fā)患者，n=45324$12§?180μg/wk ??1000-1200mg/d ?首劑負荷劑量為1125

mg

§若未取得EVR(下降≥2log)則中止治療,A組患者符合VX06-950-107交叉研究條件

$

若HCVRNA仍為陽性，則中止治療派羅欣?+RBV??TVR?750mgq8h+派羅欣?+RBV??ABCD撫慰劑+派羅欣?+RBV??派羅欣?+RBV??隨訪隨訪隨訪隨訪McHutchisonetal,AASLD丙肝治療的研究進展專家講座第36頁PROVE3——維持病毒學應(yīng)答關(guān)鍵

對既往治療失敗患者足量使用派羅欣+RBVMcHutchisonetal,AASLD14%53%24%51%0%20%40%60%80%SVR率患者百分比（%）PR48T24PR48

T24P24T12PR24T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBV復發(fā)率52%4%53%28%P<0.05P<0.05丙肝治療的研究進展專家講座第37頁PROVE3——安全性分析McHutchisonetal,AASLD0%1%4%4%6%25%3%1%9%5%1%10%0%10%20%30%3級皮疹3級貧血不良事件停藥患者百分比(%)PR48T24PR48

T24P24T12PR24T:Telaprevir;P:派羅欣;R:RBV丙肝治療的研究進展專家講座第38頁PROVE研究總體結(jié)論Telaprevir治療含有顯著更高早期病毒學應(yīng)答率Telaprevir必須聯(lián)合足量派羅欣+RBV才能取得最正確療效未足量使用派羅欣或RBV治療組中，復發(fā)率和突破率顯著上升皮疹、貧血在Telaprevir治療組中較為嚴重，且用藥時間越長不良反應(yīng)越顯著派羅欣是三聯(lián)療法基礎(chǔ)用藥McHutchisonetal,AASLD;Eversonetal,AASLD,poster(1565);HezodeC,etal.NEnglJMed;360:1839-50;McHutchisonJ,etal.NEnglJMed;360:1827-38.丙肝治療的研究進展專家講座第39頁多聚酶抑制劑和蛋白酶抑制劑聯(lián)合治療研究NHNOOONHOOOONNHOSOFR7227(ITMN-191)——NS3/4A蛋白酶活性位點非共價抑制劑NOOFNCH3NH2OOOONOOFNCH3NH2OOOOR7128——PSI-6130前體藥品NS5B多聚酶抑制劑更高耐藥屏障、無交叉耐藥去除路徑不一樣、無累加毒性Ganeetal,AASLD,oral(193)丙肝治療的研究進展專家講座第40頁R7227900mgBIDR71281000mgBID204681012141234567Log10HCVRNA(IU/mL)中位值天檢測限R7227/R7128R7227/派羅欣/RBVMorcos,etal.AASLD.poster#1594R7227+R7128與R7227+派羅欣+RBV

在G1型初治患者中病毒動力學比較丙肝治療的研究進展專家講座第41頁INFORM-1研究結(jié)論該聯(lián)合治療方案耐受性良好，未出現(xiàn)治療相關(guān)嚴重不良事件、劑量調(diào)整或停藥匯報對于初治和復治患者，R7227+R7128與R7227+SOC方案都有理想病毒學應(yīng)答未發(fā)覺治療相關(guān)耐藥突變株R7128/R7227聯(lián)適用藥能夠連續(xù)抑制病毒水平(73/74例)Ganeetal,AASLD,oral(193)丙肝治療的研究進展專家講座第42頁派羅欣與小分子化合物聯(lián)合研究(Accessedon28-08-09)包含：Telaprevir,Boceprevir,Viramidine,SCH900518,BI35,TMC435350,MK7009,R7128,GS9190,PF00868554MK7009,GI-5005,PF-868554,BMS-790052,GS9190正在入組已完成922310510152025總數(shù)臨床試驗數(shù)15194派羅欣佩樂能3035派羅欣與最各種類小分子化合物開展聯(lián)合研究派羅欣是聯(lián)合方案最關(guān)鍵基礎(chǔ)用藥丙肝治療的研究進展專家講座第43頁ACHIEVE研究設(shè)計*因為Alb-IFNalfa-2b1200μg治療組嚴重肺部不良反應(yīng)，依據(jù)DataMonitoringCommittee提議，將劑量調(diào)整至900μg隨訪隨訪派羅欣180μgq1wk

plusRBVAlb-IFN-2b900μgq2wk

plusRBV慢性丙肝初治患者G1(n=1323)或

G3/2(n=932)

隨訪ACHIEVE1(G1)1ACHIEVE2/3(G2/3)2研究周數(shù)04824720241248Alb-IFN-2b1200μgq2wkplusRBVAlb-IFN-2b900μgq2wkplusRBV*隨機化1.ZeuzemS,etal.44thEASL;Abstract10412.NelsonD,etal.44thEASL;Abstract1042丙肝治療的研究進展專家講座第44頁p=0.0008，非劣效性分析225