間變性淋巴瘤激酶kis抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

間變性淋巴瘤激酶kis抑制劑在非小細(xì)胞肺癌治療中的應(yīng)用

肺癌是常見的腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（iuc）是最常見的類型，占肺癌的80%85%。突變基因egfr、alk、ros1和karas的發(fā)現(xiàn)和轉(zhuǎn)化利用使這些患者從抗劑有效性差、藥物反應(yīng)過多的化療中分離出來。ALK基因陽性的NSCLC患者應(yīng)用間變性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制劑(anaplasticlymphomatyrosineinhibitors,ALK-TKIs)治療較常規(guī)化療可顯著獲益,臨床研究證實,克唑替尼治療的有效率>70%,無進展生存期(progression-freesurvival,PFS)近11個月1eml4-alk融合基因棘皮動物微管相關(guān)蛋白4-間變性淋巴瘤激酶(echinodermmicrotubuleassociatedprotein-like4-anaplasticlymphomakinase,EML4-ALK)融合基因2007年由日本學(xué)者Soda等2alk陽性nsclc克唑替尼(PF-02341066,xalkori)是第一個被FDA批準(zhǔn)的ALK-TKIs,用于ALK陽性的NSCLC的一線治療,克唑替尼是MET、ALK、ROS1基因改變都有活性的多靶點酪氨酸激酶抑制劑2.1alk激酶區(qū)域的二次突變ALK激酶區(qū)域的二次突變是最早明確的耐藥機制2.2基因融合基因的減少ALK融合基因拷貝數(shù)的擴增是克唑替尼耐藥的可能機制之一。Katayama等2.3克唑替尼在eml4-alk下游信號的表達(dá)方面的選擇性ALK屬于酪氨酸激酶,其下游的信號通路主要包括PI3K/AKT/mTOR、Ras/MEK/ERK和JAK3-STAT3,這些信號與細(xì)胞存活和增殖有關(guān),克唑替尼通過與其靶點的特異性結(jié)合抑制EML4-ALK下游信號的表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。當(dāng)信號旁路激活時,信號傳導(dǎo)會繞過抑制劑作用的原始靶點,通過信號旁路激活下游信號,使克唑替尼不能充分抑制腫瘤生長,從而導(dǎo)致耐藥的產(chǎn)生。這些不依賴于ALK的耐藥機制包括激活EGFR、KIT、IGF-1R等信號通路。Sasaki等2.4emt的機制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymaltransformation,EMT)是指細(xì)胞由上皮特性轉(zhuǎn)變?yōu)殚g質(zhì)細(xì)胞特性。通過EMT,上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性,失去與基底膜的連接等上皮表型,獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)能力等間質(zhì)表型。EMT是上皮細(xì)胞來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學(xué)過程。近年來,多項研究結(jié)果提示EMT與腫瘤干細(xì)胞形成、耐藥和腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。在NSCLC中,Zhou等3克唑替尼法艾樂替尼是第二代的ALK-TKI,具有高度的選擇性,其效力比克唑替尼強10倍。體外研究發(fā)現(xiàn)艾樂替尼對ALK激酶的半抑制濃度(IC3.1alk激酶區(qū)域的二次突變Katayama等3.2激活Tanimoto等4克唑替尼耐藥色瑞替尼是ATP競爭性小分子ALK抑制劑,其靶點包括ALK、IGF-1R、InsR,其臨床效價比克唑替尼高20倍,對ALK激酶區(qū)的二次突變C1156Y、L1196M、G1269A、S1206Y、I1171T引起的克唑替尼耐藥具有顯著活性,且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移有效,對ALK激酶的IC5第三代alk-tkisBrigatinib是一個強效的選擇性ALK、EGFR雙重抑制劑,對ALK激酶的ICLorlatinib是第三代ALK-TKI,是一種可逆、強效ATP競爭性小分子ALK和ROS1抑制劑,相比現(xiàn)有的ALK-TKIs,其潛在的優(yōu)勢在于有更高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性,且對ALK已知的耐藥突變具有較強的抑制作用7tkis的耐藥機制隨著EML4-ALK的發(fā)現(xiàn)及ALK-TKIs的快速發(fā)展,ALK陽性患者的個體化治療精準(zhǔn)有效,但由于長期治療最終導(dǎo)致獲得性耐藥,嚴(yán)重限制了藥物的臨床應(yīng)用。ALK-TKIs的耐藥機制復(fù)雜,在同一個體可能會有幾種耐藥機制共存,比如在ALK激酶區(qū)域出現(xiàn)雙突變,或是既存在ALK突變又存在旁路的激活,且不同的靶向藥物可能存在共同的耐藥機制,區(qū)分不同的耐藥模式對后續(xù)治療至關(guān)重要。隨著研究的深入,越來越多的耐藥機制被認(rèn)識,包括ALK激酶區(qū)域的二次突變、融合基因擴增、旁路激活、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等,了解藥物治療失敗的內(nèi)在原因能夠更合理地應(yīng)用TKIs,并使其臨床受益最大化。在臨床工作中,當(dāng)患者出現(xiàn)疾病進展時,需要進行重復(fù)的活檢采樣,通過組織活檢明確獲得性耐藥的分子機制,進而確定更換TKIs的精確順序,或者聯(lián)合其他TKIs、熱休克蛋白90(HSP90)抑制劑、新突變靶標(biāo)抑制劑、化療等。未來需找到一種最優(yōu)的方法,更好地篩選出優(yōu)勢人群,并監(jiān)測耐藥發(fā)生,進而指導(dǎo)繼發(fā)耐藥后的靶向治療策略及使用合理的聯(lián)合治療方案。新興的液體活檢能解決組織活檢實施困難的問題,但仍需要不斷提高液體活檢技術(shù)降低假陰性的發(fā)生,進而更好地為