阿利吉侖的藥動學(xué)和藥物代謝產(chǎn)物的選擇

阿利吉侖的藥動學(xué)和藥物代謝產(chǎn)物的選擇

阿利吉侖的藥動學(xué)麗欣隆也被稱為麗欣隆，它是被動的瑞思集團開發(fā)的腎素血管緊張素-羧基素系統(tǒng)（raas）的第二代腎素抑制劑。阿利吉侖是作用于腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAS)的第二代腎素抑制劑,阻止血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ,從而降低血漿腎素活性(PRA),降低血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)水平。阿利吉侖藥動學(xué)性質(zhì)優(yōu)異,消除半衰期長,可每日1次給藥;藥理活性無時辰差異;年齡和性別、體重、種族對藥代動力學(xué)無影響近幾年,國際阿利吉侖多中心臨床試驗陽性對照藥物的選擇多集中于血管緊張素受體(AT1)拮抗劑與氫氯噻嗪等肯定了阿利吉侖的降壓療效,它的上市為臨床治療血壓提供了一種新選擇根據(jù)阿利吉倫的化學(xué)結(jié)構(gòu)性質(zhì)和合成工藝的描述1實驗1.1型質(zhì)譜儀和超聲核磁共振檢測高效液相色譜儀用waters-2487色譜儀檢測;日本JEOL公司JMS-T100LC(AccuTOF)型質(zhì)譜儀;Avance400MHz超導(dǎo)核磁共振儀(DMSO為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。所用試劑均為分析純。1.2液體層析條件1.2.1供試品溶液供試品溶液取阿利吉侖片劑細(xì)粉適量,精密稱定,加混合溶劑[甲醇:水(20:80)(V/V)]振搖使溶解并稀釋制成每1ml中約含阿利吉侖1mg的溶液,搖勻,濾過,取續(xù)濾液作為供試品溶液;精密量取供試品溶液0.5ml,置100ml量瓶中,用上述混合溶劑稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。1.2.2材料2.dmlm2.5m以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(WatersX-bridgeC1815cm×4.6mm3.5μm);以緩沖鹽溶液[取己烷磺酸鈉5.16g、磷酸二氫鈉3.11g,加水1000ml溶解(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2.3)]—甲醇(42:58)為流動相A,甲醇為流動相B,按下表進(jìn)行梯度洗脫,流速為0.8ml/min,柱溫為30℃,檢測波長為230nm。1.2.3系統(tǒng)適用性試驗分別精密稱取雜質(zhì)對照品AL-A和AL-B各5mg,置同一50ml量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為雜質(zhì)混合溶液。另取55mg富馬酸阿利吉侖對照品,置另一50ml量瓶中,加入5ml上述雜質(zhì)混合溶液,再加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為系統(tǒng)適用性溶液。精密量取系統(tǒng)適用性溶液10μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,上各組分之間的分離度應(yīng)符合要求,理論塔板數(shù)按阿利吉侖峰計算不低于3000。精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl,分別注入液相色譜儀,記錄色譜圖。1.3al-a及al-b檢測結(jié)果在阿利吉侖的0月至40℃加速6月考察期間,三批樣品降解雜質(zhì)AL-A、AL-B均出現(xiàn)明顯增長趨勢,AL-A由未檢出增加到0.17%左右,AL-B由0.03%增加到0.13%左右,詳細(xì)的數(shù)據(jù)見表1所示。1.4根據(jù)雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)在阿利吉侖原料及其制劑在加速穩(wěn)定性研究中,發(fā)現(xiàn)有兩個新的降解雜質(zhì)生成,對兩個降解雜質(zhì)進(jìn)行液相色譜分離,獲取了AL-A和AL-B。1.4.1分辨率質(zhì)量分析AL-A的最強信號為666.3984,AL-B的最強信號為666.3982,與化學(xué)式C1.4.2al-a、al-b的結(jié)構(gòu)及構(gòu)造比較阿利吉侖和AL-A、AL-B的核磁共振信號,可以發(fā)現(xiàn)三種化合物的譜圖信號相似度很高,大部分C、H信號相同或相近,AL-A、AL-B的阿利吉侖游離堿結(jié)構(gòu)中的兩個異丙基、叔碳上的兩個甲基、三取代苯環(huán)及烷氧基側(cè)鏈、兩個?；男盘?在AL-A、AL-B的譜圖中均顯現(xiàn),據(jù)此推測AL-A、AL-B具有與阿利吉侖游離堿相似的分子骨架。AL-A、AL-B的在AL-A的結(jié)構(gòu)中,加成位置在原阿利吉侖游離堿側(cè)鏈的末端,對與叔碳連接的兩個甲基有影響,導(dǎo)致化學(xué)位移有差別,但對兩個異丙基的影響較小;在AL-B的結(jié)構(gòu)中,加成位置在原阿利吉侖游離堿側(cè)鏈的中部,可能導(dǎo)致兩側(cè)的兩個異丙基旋轉(zhuǎn)受阻,對與叔碳連接的兩個甲基影響較小。鑒于AL-A的2不同al-b、b(1)阿利吉侖在0-6月的40℃加速試驗期間內(nèi),產(chǎn)生了降解雜質(zhì)AL-A和AL-B,其中AL-A由未檢出增加到0.17%左右,AL-B由