液體制劑專項知識講座

學習關鍵點1.掌握（1）液體制劑分類、特點及質量要求（2）混懸劑處方、制備方法、穩(wěn)定性和慣用穩(wěn)定劑及質量評價

（3)乳劑處方、特點、制備方法、穩(wěn)定性和慣用乳化劑2.了解高分子溶液與溶膠劑性質、結構與穩(wěn)定性。

1液體制劑專項知識講座第1頁第一節(jié)概述

液體制劑系指藥品分散在適宜分散介質中制成液體形態(tài)制劑。液體制劑理化性質、穩(wěn)定性和藥效甚至毒性都與藥品粒子分散度大小有親密關系。2液體制劑專項知識講座第2頁

一、液體制劑分類

低分子溶液溶液型液體制劑1.均相(＜1nm)高分子溶液

(1~100nm)膠體型液體制劑溶膠分散系2.非均相(1~100nm)

混懸型液體制劑粗分散系

(＞100nm)

乳狀型液體制劑（一）

按分散系統(tǒng)分類(掌握)3液體制劑專項知識講座第3頁1.

均相液體制劑

均相液體制劑：藥品以分子狀態(tài)均勻分散澄明溶液，屬熱力學穩(wěn)定體系。（1）低分子溶液劑又稱溶液劑，是低分子藥品分散在分散介質中形成液體制劑，分散微粒＜1nm。（2）高分子溶液劑高分子化合物分散在分散介質中形成液體制劑，也包含表面活性劑形成締合膠體溶液。分散微粒在1～100nm范圍。4液體制劑專項知識講座第4頁非均相液體制劑為多相分散體系，包含：（1）溶膠劑（疏水膠體溶液）藥品以膠粒分散在分散介質中形成微粒多相分散體系。（2）乳劑不溶性液體藥品以乳滴狀態(tài)分散在分散介質中形成不均勻分散體系。（3）混懸劑難溶性固體藥品以微粒狀態(tài)分散在液體分散介質中形成不均勻分散體系。2.非均相液體制劑5液體制劑專項知識講座第5頁不一樣分散體系中微粒大小及其特征液體類別微粒大?。╪m）特征溶液劑

1以分子、離子狀態(tài)分散，為澄明溶液，體系穩(wěn)定，用溶解法制備溶膠劑1

100以分子聚集體分散，為多相體系，有聚結不穩(wěn)定性，用膠溶法制備乳劑>100以小液滴狀態(tài)分散，為多相體系，有聚結和重力不穩(wěn)定性，用分散法制備混懸劑>500以固體微粒狀態(tài)分散，為多相體系，有聚結和重力不穩(wěn)定性，用分散法和凝聚法制備。6液體制劑專項知識講座第6頁（二）按給藥路徑分類1.

內服液體制劑滴劑、口服液、糖漿劑、乳劑、混懸劑、合劑等。2.外用液體制劑（1）皮膚用液體制劑：洗劑、擦劑等。（2）五官科用液體制劑：滴鼻劑、滴眼劑、洗眼劑、含漱劑、滴耳劑等。（3）直腸、陰道、尿道用液體制劑：灌腸劑、灌洗劑等。

7液體制劑專項知識講座第7頁優(yōu)點藥效發(fā)揮快速便于分劑量，服用方便給藥路徑廣泛，內服、外用減小局部刺激性不足化學不穩(wěn)定性物理不穩(wěn)定性生物不穩(wěn)定性攜帶儲運不便二、液體制劑特點（掌握）8液體制劑專項知識講座第8頁三、液體制劑質量要求具化學穩(wěn)定性，濃度準確；均相液體制劑應澄明；非均相制劑藥品分散應大小均勻微粒不易沉降或分層；口感適宜；降低刺激性；具防腐性。9液體制劑專項知識講座第9頁第二節(jié)液體制劑溶劑和附加劑一、液體制劑慣用溶劑二、液體制劑慣用附加劑（一）

增溶劑（二）

助溶劑（三）

潛溶劑（四）

防腐劑（五）矯味劑（六）著(zhuó)色劑10液體制劑專項知識講座第10頁一、液體制劑慣用溶劑選擇溶劑條件：①對藥品含有很好溶解性和分散性②化學性質穩(wěn)定，不與藥品或附加劑發(fā)生反應。③不影響藥效發(fā)揮和含量測定。④毒性小、無刺激性、無不適嗅味。11液體制劑專項知識講座第11頁溶劑按介電常數(shù)大小分為極性溶劑、半極性溶劑和非極性溶劑。1.極性溶劑：①水；②甘油；③二甲基亞砜；2.半極性溶劑：④乙醇；⑤丙二醇；⑥聚乙二醇；3.非極性溶劑：⑦脂肪油；⑧液體石蠟；⑨乙酸乙酯12液體制劑專項知識講座第12頁①水(water)最慣用，無藥理作用，價廉；應使用純化水；溶解范圍廣：大多數(shù)無機鹽；極性有機物；藥材中生物堿鹽類、苷類、糖類、蛋白質、酸類、鞣質等。水能與乙醇、甘油、丙二醇等以任意百分比混合，在一定百分比時作為潛溶劑可增加難溶性藥品溶解度。但許多藥品在水中不穩(wěn)定，尤其是輕易水解、氧化藥品；注意：水性制劑易霉變，不宜長久貯存。極性溶劑13液體制劑專項知識講座第13頁

②甘油（glycerin）無色粘稠性澄明液體，有甜味，毒性小。能與水、乙醇、丙二醇等任意百分比混合；對苯酚、鞣質和硼酸溶解度比水大?？晒﹥确屯庥茫簝确后w制劑：含甘油12%以上時，使制劑帶有甜味并能預防鞣質析出。外用液體制劑：常為粘膜、皮膚用藥品溶劑。無水甘油對皮膚有脫水和刺激作用，含水10%甘油對皮膚和粘膜無刺激性。含甘油30%以上有防腐作用。14液體制劑專項知識講座第14頁

③二甲基亞砜(DMSO)無色澄明液體，具大蒜臭味，較強吸濕性。能與水、乙醇、甘油、丙二醇等任意混合。溶解范圍很廣：對水溶性，脂溶性及許多難溶于水、甘油、乙醇、丙二醇、脂肪油藥品及無機鹽溶解，故稱“萬能溶劑”。能促進藥品對皮膚和粘膜穿透吸收，但對皮膚有輕度刺激性。15液體制劑專項知識講座第15頁④乙醇(alcohol)普通情況乙醇是95%(v/v)乙醇。能與水、甘油、丙二醇等任意百分比混合。溶解范圍很廣：如生物堿、甙類、揮發(fā)油、樹脂、有機酸、色素等。注意：乙醇有生理活性，易揮發(fā)，易燃燒，成本高。為預防乙醇揮發(fā)，其制劑應密閉貯存。20%以上稀乙醇即有防腐作用。乙醇與水混合時，產(chǎn)生熱效應而使體積縮小，故在配制稀醇液時應涼至室溫(20℃)后再調整至要求濃度。半極性溶劑16液體制劑專項知識講座第16頁⑤丙二醇(propyleneglycol)藥用具為1,2-丙二醇，毒性小，無刺激性，微甜，黏度較甘油小。能與水、甘油、乙醇混溶，溶解于乙醚、氯仿中。能溶解很多有機藥品：磺胺類藥、維生素A、維生素D、氯霉素及揮發(fā)油。一定百分比丙二醇-水混合液能延緩一些藥品水解，增加其穩(wěn)定性?？勺鳛樽⑸鋭┤苊剑兴傩Щ蜓有ё饔??？勺鳛樗幤方?jīng)皮膚或粘膜吸收滲透促進劑。17液體制劑專項知識講座第17頁⑥聚乙二醇(PEG)分子量＜1000為液體，為中等粘度無色液體，略有吸濕性。（分子量1000~，半固體；分子量4000~6000，蠟狀固體）化學性質穩(wěn)定，不易水解破壞，強親水性；能與水、乙醇、甘油、丙二醇等以任意百分比混合。能溶解許多水溶性無機鹽和水不溶性有機物。液體制劑中慣用聚乙二醇300~600。對一些易水解藥品有一定穩(wěn)定作用。在外用制劑中能增加皮膚柔潤性，有保濕作用。18液體制劑專項知識講座第18頁⑦脂肪油(fattyoils)慣用非極性溶劑，包含麻油、豆油、花生油、茶油、橄欖油。能溶解油溶性藥品：維生素、游離生物堿、有機堿、揮發(fā)油和許多芳香族藥品，不能與水、乙醇等極性溶劑混溶。多用于外用制劑，如滴鼻劑、洗劑、擦劑等，也可作為內服制劑溶劑，如維生素A和D溶液劑。易氧化酸敗，易與堿性物質發(fā)生皂化反應而影響制劑質量。非極性溶劑19液體制劑專項知識講座第19頁⑧液體石蠟(liquidparaffin)從石油中分離液態(tài)烴混合物，無色澄明油狀液體，無嗅無味；能與非極性溶劑混合，溶解生物堿，揮發(fā)油及一些非極性藥品，但與水不能混溶?；瘜W性質穩(wěn)定，但空氣會使其漸漸氧化，產(chǎn)生不快嗅味，可加油性抗氧劑。輕質：密度0.828~0.860g/cm3，多用于外用液體制劑重質：密度0.860~0.890g/cm3，慣用于軟膏劑。本品在腸管中不分解也不吸收，有潤腸通便作用。

可作口服制劑和擦劑溶劑。20液體制劑專項知識講座第20頁⑨乙酸乙酯為無色油狀液體，微臭。相對密度（20℃）為0.897~0.906。有揮發(fā)性和可燃性。在空氣中輕易氧化、變色，需加入抗氧劑。能溶解揮發(fā)油、甾體藥品及其它油溶性藥品。常作為搽劑溶劑。21液體制劑專項知識講座第21頁二、液體制劑慣用附加劑（一）增溶劑：HLB為15~18表面活性劑。（二）助溶劑：低分子化合物。（三）潛溶劑：溶解度極大某百分比混合溶劑。（四）防腐劑（五）矯味劑：甜味劑、芳香劑、膠漿劑、泡騰劑（六）著色劑：天然色素、人工合成色素（七）其它：抗氧劑、pH調整劑、金屬離子絡合劑等22液體制劑專項知識講座第22頁（一）增溶劑(solubilizer)

增溶(solubilization):一些難溶性藥品在表面活性劑作用下，在溶劑中增加溶解度并形成澄清溶液過程。增溶劑(solubilizer)：含有增溶能力表面活性劑。被增溶物質稱為增溶質(solubilizates)。對于以水為溶劑藥品，增溶劑最適HLB值為15~18。慣用增溶劑多為非離子型表面活性劑如聚山梨酯類和聚氧乙烯脂肪酸酯類等。增溶量：每1g增溶劑能增溶藥品克數(shù)。23液體制劑專項知識講座第23頁（一）增溶劑在液體制劑制備過程中，有些藥品在溶劑中即使到達飽和濃度，也滿足不了臨床治療所需藥品濃度，這時可加入增溶劑增加藥品溶解度。比如:煤酚在水中溶解度僅3%左右，但在肥皂溶液中，卻能增加到50%左右，這就是眾所周知“煤酚皂”溶液。許多藥品如油溶性維生素、激素、抗生素、生物堿、揮發(fā)油等可經(jīng)增溶而制得適合治療需要較高濃度澄明溶液。24液體制劑專項知識講座第24頁（二）助溶劑(hydrotropyagent)助溶:難溶性藥品與加入第三種物質在溶劑中形成可溶性分子絡合物、復鹽或分子締合物等，以增加藥品在溶劑（主要是水）中溶解度過程。當加入第三種物質為低分子化合物（而不是膠體物質或表面活性劑）時，稱為助溶劑。25液體制劑專項知識講座第25頁1.助溶機理

（1）形成可溶性分子絡合物（2）形成復鹽（3）形成份子締合物26液體制劑專項知識講座第26頁（1）形成可溶性分子絡合物比如，碘在水中溶解度為1︰2950，而在10%碘化鉀溶液中可制成含碘5%水溶液，碘化鉀為助溶劑。藥典上收載復方碘溶液就是利用碘化鉀與碘形成份子絡合物而增加碘在水中溶解度。I2+KI→KI3=K++I3-27液體制劑專項知識講座第27頁（2）形成復鹽比如茶堿在水中溶解度為1∶120，用乙二胺為助溶劑形成氨茶堿，其溶解度為1∶5。28液體制劑專項知識講座第28頁（3）形成份子締合物比如咖啡因溶解度為1∶50，用苯甲酸鈉作助溶劑，形成苯甲酸鈉咖啡因，溶解度為1∶1.2。29液體制劑專項知識講座第29頁2.慣用助溶劑慣用助溶劑可分為兩大類：一類是一些有機酸及其鈉鹽，如苯甲酸鈉，水楊酸鈉，對氨基苯甲酸等；另一類為酰胺類化合物，如烏拉坦、尿素、煙酰胺、乙酰胺等。30液體制劑專項知識講座第30頁（三）潛溶劑(cosolvent)為了增加難溶性藥品溶解度，經(jīng)常應用混合溶劑。當混合溶劑中各溶劑在某一百分比時，藥品溶解度與在各單純溶劑中溶解度相比，出現(xiàn)極大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑，與水形成潛溶劑有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等與水組成混合溶劑。如甲硝唑在水中溶解度為10%(W/V)，假如采取水-乙醇混合溶劑，則溶解度提升5倍。苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。31液體制劑專項知識講座第31頁圖1苯巴比妥在不一樣濃度乙醇中溶解度

32液體制劑專項知識講座第32頁機制關于潛溶劑增加難溶性藥品溶解度機理，普通認為是兩種或兩種以上溶劑間發(fā)生氫鍵締合，改變了原溶劑介電常數(shù)，如乙醇和水或丙二醇和水組成潛溶劑均降低了水介電常數(shù)，增加了對非解離藥品溶解度。33液體制劑專項知識講座第33頁（四）防腐劑（preservation)

①對羥基苯甲酸酯類（尼泊金）②苯甲酸及其鹽③山梨酸及其鹽④苯扎溴胺⑤醋酸氯己定⑥其它

慣用防腐劑以下：34液體制劑專項知識講座第34頁

①對羥基苯甲酸酯類又稱尼泊金類。有甲酯、乙酯、丙酯和丁酯，是優(yōu)良防腐劑，無毒、無味、無嗅、不揮發(fā)、化學性質穩(wěn)定。廣泛用于內服液體制劑中。酸性、中性液中都有效，但酸性液對大腸桿菌作用最強。幾個酯聯(lián)合應用產(chǎn)生協(xié)同作用，防腐效果更加好。注意：聚山梨酯類與本品能發(fā)生絡合作用；遇鐵變色，在弱堿、強酸溶液中易水解。丁酯較甲酯易被塑料吸附。防腐劑35液體制劑專項知識講座第35頁②苯甲酸及其鹽類對霉菌和細菌都有抑制作用，內服和外用，是一個有效防腐劑。苯甲酸通常配成20%醇溶液備用。慣用濃度為0.03%~0.1%。其防腐作用是靠未解離分子，故pH=4時抑菌效果好，溶液pH值超出5時解離度增大，防腐能力降低。苯甲酸和尼泊金聯(lián)合應用對預防發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，尤其適合用于中藥液體制劑。防腐劑36液體制劑專項知識講座第36頁③山梨酸及其鹽類白色或黃白色結晶性粉末。熔點133℃，對光熱穩(wěn)定。微溶于水，溶于乙醇，甘油，丙二醇。對真菌和酵母菌作用強，毒性較苯甲酸為低，最低抑菌濃度為0.8~1.2%。在酸性溶液pH=4效果最正確。山梨酸與其它抗菌劑或乙二醇聯(lián)合使用產(chǎn)生協(xié)同作用。注意：聚山梨酯類（吐溫）與本品能發(fā)生絡合作用；水溶液中易氧化，可加苯酚保護；在塑料容器內活性會降低。山梨酸鉀、山梨酸鈣作用與山梨酸相同，水中溶解度更大，需在酸性溶液中使用。防腐劑37液體制劑專項知識講座第37頁④苯扎溴銨又稱新潔爾滅，為陽離子表面活性劑。多外用。是一個優(yōu)良眼用制劑防腐劑，慣用濃度為0.02%~0.2%。為淡黃色液體，低溫時形成蠟狀固體，極易潮解，有特嗅，味極苦。溶于水和乙醇。在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓。防腐劑38液體制劑專項知識講座第38頁⑤醋酸氯己定醋酸氯己定（chlorhexideacetate）又稱醋酸洗必泰（hibitane），微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑中。為廣譜殺菌劑，用量為0.02%~0.05%，多外用。防腐劑39液體制劑專項知識講座第39頁⑥其它防腐劑20%乙醇或30%以上甘油都有防腐作用。0.05%薄菏油或0.01%桂皮醛，

0.01%~0.05%桉葉油（eucalyptusoil）等也有一定防腐作用。

防腐劑40液體制劑專項知識講座第40頁矯味劑

1.

甜味劑：蔗糖、甜菊甙、糖精鈉等2.

芳香劑：香料和香精3.膠漿劑：粘稠，能干擾味蕾味覺，因而可矯味，多用于矯正澀酸味。4.泡騰劑：碳酸氫鹽與有機酸（枸櫞酸、酒石酸）作為泡騰劑，遇水后產(chǎn)生CO2。CO2溶于水呈酸性，能麻醉味蕾而矯味，慣用于苦味、澀味、咸味制劑。41液體制劑專項知識講