策略 · 循證 · 證據(jù) 高血壓、冠心病循證醫(yī)學結果及臨床意義－從ALLHAT到ASCOT

策略·循證·證據(jù)

高血壓、冠心病最新循證醫(yī)學結果及臨床意義

－從ALLHAT到ASCOT中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學專業(yè)委員會主任委員胡大一長效鈣拮抗劑治療冠心病伴高血壓安全有效，證據(jù)充分策略循證證據(jù)降低心血管風險，及早控制血壓達標是主導作用

長效鈣拮抗劑臨床應用的地位以往大量臨床研究表明，降壓治療的益處主要來自血壓降低本身臨床試驗證實長期有效降壓治療能減少30%-50%心腦血管病發(fā)生率。益處大小受患者心血管危險程度、血壓控制目標水平、治療方案降壓以外有利作用或不利作用的影響。IHD＝IschemicHeartDiseaseProspectiveStudiesCollaboration.Lancet.2002;360:1903-1913.收縮壓舒張壓UsualDiastolicBP(mmHg)50-59years60-69years70-79years80-89yearsAgeatrisk:40-49years25612864321684210809010011070IHDMortality

(FloatingAbsoluteRiskand95%CI)UsualSystolicBP(mmHg)50-59years60-69years70-79years80-89yearsAgeatrisk:40-49years25612864321684210120140160180血壓、年齡與冠心病死亡率(100萬人群資料分析)ALLHAT試驗設計高危高血壓患者隨機氨氯地平氯噻酮多沙唑嗪賴諾普利適合降脂治療不適合降脂治療普伐他汀常規(guī)治療(UsualCare)隨訪：發(fā)生冠心病，死亡，或研究結束X隨機42418名ALLHAT：平均收縮壓ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.1501451401351300123456隨訪，年血壓mmHg賴諾普利氨氯地平氯噻酮第5年與氯噻酮相比血壓差異：+2mmHgP<.001+0.8mmHgP=.030201684123456事件發(fā)生時間（年）氯噻酮氨氯地平賴諾譜利ALLHAT：各治療組主要終點（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）無顯著差異712氯噻酮氨氯地平賴諾譜利有風險病人數(shù)15255904890541447785768535138208218812313102784377111136268246662634038703832295618781770209215195累積事件率（%）氨氯地平vs氯噻酮:RR0.98,P=0.65賴諾普利vs氯噻酮:RR0.99,P=0.81ALLHAT表明降壓是抗高血壓藥物減少心血管事件的主要作用BloodPressureLoweringTreatmentTrialists’Collaboration

BPLTC協(xié)作研究

Secondcycleofoverviewanalyses（2003）InstituteforInternationalHealthBPLTC協(xié)作研究:29項隨機對照試驗AASKABCD(H)ABCD(N)ALLHATANBP2CAPPPCONVINCEELSAHOPEHOTIDNTINSIGHTJMIC-BLIFENICOLENICS-EHNORDILPART-2PREVENTPROGRESSQUIETRENAALSCATSCOPESHELLSTOP-2SYST-EURUKPDS-HDSVHAS廣泛的病人群和代表性納入162341病人平均年齡65歲，52％男性平均隨訪2－8年共隨訪超過700000病人年BPLTC協(xié)作研究:前瞻性薈萃分析CORONARYHEARTDISEASE

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlistedBPdifference(mmHg)0.51.02.0RelativeRisk0.96(0.88,1.05)1.01(0.94,1.08)0.98(0.91,1.05)

ACEvs.CA

CAvs.D/BB

ACEvs.D/BB2/01/01/1STROKE

Comparisonsofdifferentactivetreatments

RR(95%CI)FavoursfirstlistedFavourssecondlisted0.51.02.0RelativeRiskBPdifference(mmHg)1.09(1.00,1.18)

ACEvs.D/BB0.93(0.86,1.01)

CAvs.D/BB1.12(1.01,1.25)

ACEvs.CA2/01/01/12004年高血壓領域重要研究再次表明降壓本身的重要性ACTION CCBvsPPEACE ACEIvsPCAMELOT CCBvsPvsACEIHTN＋CADCHD/CADHTN＋CHDINVEST CCB+ACEIvsBB+DVALUE CCBvsARBASCOT CCB+ACEIvsBB+DHTN*CCB=苯磺酸氨氯地平***VALUE:設計選擇性加量至目標BP(<140/90mmHg)Month 0.5 0 1 2 3 46* 72A10mg+

HCTZ25mgA5mgA10mg+

HCTZ12.5mgA10mgV80mgV160mgV160mg+

HCTZ12.5mgV160mg+

HCTZ25mg氨氯地平組V160mg+

HCTZ25mg+"Free"add-onA10mg+

HCTZ25mg+"Free"add-on纈沙坦組篩選隨機EndoftreatmentadjustmentperiodRollover

from

previoustherapy

(92%)*Patientvisitsevery6monthsformonths6–72.JuliusSetal.Lancet.June2004;363.JuliusSetal.Lancet.June2004;363.纈沙坦

(N=7649)氨氯地平

(N=7596)135140145150155mmHg月(或終末隨訪)治療組隨時間變化的坐位收縮壓Baseline124482346121830364254606601.02.03.04.012448mmHg23461218303642546066月5.0纈沙坦與氨氯地平SBP的差異–1.0(或終末隨訪)VALUE:氨氯地平降SBP療效優(yōu)于新型ARBVALUE:試驗結束時血壓控制情況56%DBP(<90mmHg)88%58%SBP(<140mmHg)%研究期間血壓達標的患者比例纈沙坦組氨氯地平組BothSBP(<140mmHg)andDBP(<90mmHg)62%92%64%JuliusSetal.Lancet.June2004;363.VALUE:主要終點(心臟病事件ime(months)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66ProportionofPatientsWithFirstEvent(%)纈沙坦組氨氯地平組HR=1.03;95%CI=0.94–1.14;P=0.49

JuliusSetal.Lancet.June2004;363.NumberatriskValsartanAmlodipine759676497469745974247407726772507117708567726732695569066576653659595911372537651474147463916349VALUE:致死性和非致死性腦卒中JuliusSetal.Lancet.June2004;363.NumberatriskValsartanAmlodipine7596764974997494745574487334731271957170691868777055702267446692616360933846385915321516658765156543210Time(months)0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66ProportionofPatientsWithFirstEvent(%)纈沙坦組氨氯地平組HR=1.15;95%CI=0.98–1.35;P

=0.08

Time(months)NumberatriskValsartanAmlodipine759676497497749974587458733273197205717769056853706570166727668061416078384038641532152065626504ProportionofPatientsWithFirstEvent(%)76543210VALUE:致死及非致死心肌梗死0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66纈沙坦組氨氯地平組HR=1.19;95%CI=1.02-1.38;P=0.02

JuliusSetal.Lancet.June2004;363.19％VALUE:根據(jù)1個月內降壓效應的結果分析致死/非致死性心臟事件致死/非致死性腦卒中全因死亡心肌梗死心衰住院0.40.60.81.01.21.4早期降壓有效患者*(n=9336)非早期降壓有效患者(n=5663)OddsRatio95%CI*Thosenotonprevioustx:SBP≥10mmHgatonemonth;thoseonprevioustx:SBP≤baselineatonemonth.**P<0.05;?P<0.01.PooledTreatment

Groups**?**0.88(0.79–0.97)0.83(0.71–0.98)0.90(0.81–0.99)0.89(0.76–1.04)0.87(0.75–1.01)OddsRatioWeberMAetal.Lancet.2004;363:2047–49.VALUE:OutcomeandSBPDifferences

atSpecificTimePeriods:MyocardialInfarctionJuliusSetal.Lancet.June2004;363.TimeInterval(months)OverallstudyStudyend1.02.00.5MyocardialInfarctionOddsRatiosand95%CIsDSBP(mmHg)1.41.61.82.03.81.72.22.34.00.2536–4824–3612–246–120–33–6FavoursamlodipineFavoursvalsartanVALUE:結論高危高血壓患者及早積極控制血壓至關重要JuliusSetal.Lancet.June2004;363.“這些發(fā)現(xiàn)提示控制BP達到推薦的目標應在相對短的時間內實現(xiàn)（數(shù)周或而非數(shù)月），至少對于高危高血壓患者應如此。”－－Julius,VALUE研究小組降壓治療臨床試驗薈萃分析結果T=treatmentC=controlNon-fataleventsFataleventsTCTCTCTCNumbersindividuals020040060080010001200%reductioninoddsStroke39%CHD16%Vasculardeaths21%Allotherdeaths2%BB和利尿劑對糖脂代謝的不良作用部分抵消了降壓帶來的獲益？CCB和/或ACEI對糖脂代謝無不良作用，并且有抗動脈硬化作用，對減少冠心病事件是否優(yōu)于傳統(tǒng)降壓藥物？降壓對減少冠脈事件的程度有限，需要綜合控制危險因素，尤其是膽固醇？降壓藥物減少腦卒中已達預期效果，降膽固醇是否有進一步獲益？

CCB抗動脈粥樣硬化直觀的臨床證據(jù)？為什么傳統(tǒng)降壓藥物減少冠心病事件危險只是預期的一半？SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.2001;19:1139-1147.研究者獨立設計組織一級預防研究國際多中心、前瞻性、隨機、對照臨床研究丹麥、芬蘭、冰島、挪威、瑞典、愛爾蘭和英國的719個中心入組19,257名伴有多重CHD危險因素的高血壓患者ASCOT研究：

Anglo-ScandinavianCardiacOutcomeTrial18,000名患者ASCOT試驗設計R9000

-阻滯劑±利尿劑9000CCB±

ACE5000TC

6.5mmol/L(

250mg/dL)4000TC>6.5mmol/L(>250mg/dL)4000TC>6.5mmol/L(>250mg/dL)5000TC

6.5mmol/L(

250mg/dL)500開放的降脂治療45002250阿托伐他汀2250安慰劑R2250安慰劑2250阿托伐他汀R4500500開放的降脂治療+8000開放的降脂治療SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.R=隨機的上圖為研究計劃入選的患者數(shù)BPLALLAASCOT設計的理論基礎探討高血壓領域的重要問題:是否新的降壓治療(CCB±ACE)比傳統(tǒng)的降壓治療(β-阻滯劑±利尿劑)能得到更大的心血管益處是否在TC正?；蜉p度升高(

6.5mmol/L[

250mg/dL])的高血壓患者加用降脂治療能得到額外的益處SeverPS,etal,fortheASCOTinvestigators.JHypertens.2001;19:1139-1147.ASCOT研究的兩個分支

都因為療效好而提前結束LLA分支－2002年9月BPLA分支－2004年11月20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)總膽固醇(mmol/L)LDL-C(mmol/L)YearsASCOT–LLA：總膽固醇和LDL-C的降低1.3mmol/L1.0mmol/L1.2mmol/L1.0mmol/LSeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-out24%35%19%29%ASCOT-LLA主要終點：非致死性心梗和致死性冠心病012340.00.51.01.52.02.53.03.5隨訪年數(shù)累積事件發(fā)生率（％）阿托伐他汀10mg安慰劑p=0.000536%

3.3年由于主要終點在很早就出現(xiàn)了非常顯著的差異，調脂部分比計劃提前近2年結束SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58次要終點：致死性和非致死性腦卒中27%HR=0.73(0.56-0.96)p=0.0236阿托伐他汀10mg

事件數(shù)目 89安慰劑

事件數(shù)目 121SeverPS,Dahl?fB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58ASCOT–LLA：總結和結論◆立普妥10mg/日治療膽固醇正常至輕度升高、有3+危險因素的高血壓患者：非常顯著地降低膽固醇,并顯著降低主要冠心病終點36%◆顯著降低次要終點中的腦卒中(27%),所有心血管事件和血管重建術(21%),以及所有冠心病事件(29%)◆主要心血管事件的降低幅度很大，并且在較短的隨訪時間（平均3.3年）獲取，并早于其它他汀試驗SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58提示：降壓+降脂獲益更大新的降壓治療方案－－苯磺酸氨氯地平5-10mg±培哚普利4-8mg2004年11月18日，ASCOT-BPLA因CCB±ACEI組明顯獲益而提前終止減少全因死亡

顯著優(yōu)于傳統(tǒng)降壓治療方案－－阿替洛爾50-100mg±芐氟噻嗪1.25-2.5mgASCOT-BPLA:事件數(shù)（2004年11月30日）主要終點事件 869*次要終點事件 3192三級終點事件 2581*具有統(tǒng)計效力的主要終點事件數(shù)至少應有1150例ASCOT-BPLA：Preliminaryresultsfavorstrategywithneweragents－－2005ACC全因死亡非致死性MI/致死性CHD總冠脈事件終點：包括非致死性MI/致死性CHD，新發(fā)心絞痛，致死/非致死性心衰所有心血管事件和操作致死/非致死性腦卒中心血管死亡14%10%14%23%16%24%氨氯地平組與阿替洛爾組相比新發(fā)糖尿病32%P=0.005P=0.0048P=0.0007P<0.0001P=0.0017P值P<0.0001P=0.12**與試驗提前結束，事件數(shù)未達到1150例有關上述終點結果差別的可能解釋氨氯地平/培哚普利組更優(yōu)秀的血壓控制作用阿替洛爾/噻嗪類利尿劑與他汀之間的不利相互作用氨氯地平/培哚普利與他汀之間的有利相互作用氨氯地平/培哚普利降壓以外的有益作用阿替洛爾/噻嗪類利尿劑降壓以外的不利作用AVALONstudyArterialwallcompliance,percentchangefrombaselinetoweek8

(667patientswithhypertensionandhighLDL)Sizeofartery

Combination

Amlodipine

Atorvastatin

Placebo

Large(%)

10.2**

10.1*

-1.7

3.3

Small(%)

19.6*

11.6***

2.2

-2.1

*p<0.0001vsbaseline.**p=0.0002vsbaseline.***p=0.0011vsbaseline.AmericanSocietyofHypertension20thAnnualScientificSessionBlood-pressurecontrolwasbetterearlyonwithamlodipine/perindopril.Althoughlevelswerevirtuallyidenticalbytheendofthetrial,themeandifferencewas2.9/1.8mmHgthroughthecourseofthestudy.氨氯地平/培哚普利組血壓控制在早期更好，雖然試驗結束時兩組血壓一致，但整個試驗過程中兩組血壓的平均差異達到2.9/1.8mmHg。DrBj?rnDah?f(SahlgrenskaUniversityHospital,Oslo,Norway)theASCOTresultsreinforceanearlierlessonfromtheVALUEstudy,thatincomplexpatientssuchasthoseinASCOT,acalciumantagonistshouldbepartoftheantihypertensivecocktail.InVALUE,asinASCOT,blood-pressurecontrolwasachievedmorepromptlywithamlodipine.ASCOT研究結果再一次強化了先前VALUE研究的結論，那就是對于象ASCOT研究中的高危患者，鈣拮抗劑應該是抗高血壓方案中的組成部分。正如ASCOT一樣，在VALUE研究中，氨氯地平組血壓得到了更加積極的控制。DrFranzHMesserli

(StLuke's-RooseveltHospital,NewYork,NY)Acalciumantagonist,togetherwithanACEinhibitorifneeded,allowsforbetterblood-pressurecontrol,fewersideeffectssuchasnew-onsetdiabetes,lessadd-onmedicationforbetterpersistencewithantihypertensivetherapy,andlastbutnotleast,agreaterreductioninmorbidityandmortalitythanwithbetablockersanddiuretics.鈣拮抗劑，必要時加上ACEI，比beta阻滯劑和利尿劑血壓控制效果更好，副作用諸如新發(fā)糖尿病更少，聯(lián)合用藥更少從而有更高的降壓治療依從性，最終更多地減少發(fā)病率和死亡率。DrFranzHMesserli

(StLuke's-RooseveltHospital,NewYork,NY)長效鈣拮抗劑治療冠心病伴高血壓安全有效，證據(jù)充分策略循證證據(jù)降低心血管風險，及早控制血壓達標是主導作用

長效鈣拮抗劑臨床應用的地位CCB重要歷程1962年維拉帕米問世1967年硝苯地平問世1969年Fleekenstein提出CCB概念1970s用于心絞痛1980年用于高血壓CCB重要歷程1995年老一代、短效CCB安全性風波1993-2000大量試驗確定長效CCB安全性與療效老年、ISH、中風、穩(wěn)定心絞痛21世紀確立長效CCB在高血壓治療中的地位ALLHAT,VALUE等大型試驗對CAD/CHD病人作用得到證實

ACTION,CAMELOT試驗在各類患者群可以有效控制血壓不干擾其它心血管危險因素控制－血脂、血糖有效逆轉靶器官損害與多數(shù)其它類藥物合用可獲得疊加或協(xié)同效應特別是氨氯地平與阿托伐他汀建立起長效CCB為基礎的聯(lián)合降壓治療新模式長效CCB控制心血管危險的貢獻鈣拮抗劑為主體的治療方案及適應癥

CCB+利尿劑 ISHCCB+-阻滯劑 CHD

CCB+ACEI CHD,AS,腎臟損害

CCB+ARB CHD,AS,腎臟損害CCB+-阻滯劑+利尿劑 重度或急進型高血壓CCB+ACEI+利尿劑 ISH,DMCCB+ARB？+利尿劑 ISH,DMCCB+-阻滯劑+ACEI CHD長效鈣拮抗劑治療冠心病伴高血壓安全有效，證據(jù)充分策略循證證據(jù)降低心血管風險，及早控制血壓達標是主導作用

長效二氫吡啶類鈣拮抗劑臨床應用的地位長效CCB抗動脈粥樣硬化的證據(jù)循證醫(yī)學需要什么樣的證據(jù)？預后終點改善與預后終點相關的替代終點——疾病生物學進程延緩/終止/逆轉例如：動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定，斑塊進展的延緩/終止/逆轉慢性心衰－延緩/阻斷左室重構評估動脈粥樣硬化生物學進程替代終點頸動脈IMT（內膜中層厚度）B型超聲冠狀動脈斑塊總負荷IVUS（血管內超聲）：金標準QCA（定量冠脈造影）：不可靠0.050.040.030.020.010.00-0.01P=0.0070122436PREVENT：絡活喜對B超測定的頸動脈內膜－中層厚度（IMT）的作用內膜中層厚度變化(mm)冠狀動脈?。–AD）患者安慰劑絡活喜月頸動脈IMT的降低治療14周治療26周治療50周P=0.044與基線相比*P<0.05，**P<0.001

與基線相比的平均變化(nm)*******參考文獻：StantonAVetal.JHypertens.1998;16(suppl2):S25.氨氯地平5－10mg(n=34)賴諾普利5－20mg(n=34)氨氯地平和賴諾普利對高血壓患者頸動脈B型超聲結果的作用CAMELOT

ComparisonofAmlodipinevsEnalapriltoLimitOccurrencesofThrombosis氨氯地平與依那普利限制血栓發(fā)生的比較研究NORMALISENorvascforRegressionofManifestAtheroscleroticLesionsbyIntravascularSonographicEvaluation血管內超聲評價絡活喜逆轉明顯動脈粥樣硬化病變安慰劑導入

(2-6周)清洗:CCBsACEIsARBs安慰劑CAMELOT試驗設計確診CAD患者

接受標準冠心病治療*2年(n=1,997)男性和女性,年齡30-79歲,經冠脈血管造影或經皮冠脈介入篩選的患者，符合以下標準:血管造影證實CAD血壓正?；蛞训玫娇刂频难獕?DBP<100mmHg)發(fā)病率/死亡率研究氨氯地平5-10mg臨床事件(發(fā)病率和死亡率)依那普利10-20mgNissenSE,etal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.Q

C

AI

V

U

SNORMALISE試驗設計冠狀動脈斑塊IVUS研究男性和女性,年齡30-79歲,經冠脈血管造影或經皮冠脈介入篩選的患者，符合以下標準:血管造影證實CAD血壓正?；蛞训玫娇刂频难獕?DBP<100mmHg)IVUS入選標準安慰劑導入

(2-6wk)

清洗:CCBsACEIsARBs安慰劑符合CAMELOT

患者2年(n=274)氨氯地平5-10mg斑塊進展/逆轉依那普利10-20mgQ

C

AI

V

U

S人群特征確診CAD基線血壓基本正常（正常或臨界）LDL基線值達到ATP-III目標充分應用冠心病有效治療藥物他汀 84.3% 81.7% 83.1% 0.46利尿劑 33.4% 26.8% 32.1% 0.02β-阻斷劑 78.8% 74.7% 74.2% 0.11阿司匹林 95.4% 94.7% 94.4% 0.69血管緊張素轉換酶抑制劑 12.8% 7.0% 7.4% <0.001血管緊張素受體拮抗劑 2.3% 1.6% 1.7% 0.61鈣拮抗劑 12.1% 6.1% 5.0% <0.001*AnalysisofvariancePvalue.安慰劑

(n=655)依那普利

(n=673)絡活喜

(n=663)P值*CAMELOT試驗治療和伴隨用藥均值(SD)或百分比調整至全目標劑量 89.80% 84.30% 86.70% 0.01試驗藥物劑量均值(SD),mg N/A 17.4(3.7) 8.6(2.0) N/A完成試驗 93.7% 92.4% 93.4%0.62 試驗治療伴隨用藥(患者百分比)NissenSF.JAMA2004;292:2217結果—血壓資料總體血壓下降均值絡活喜組

-4.8/2.5mmHg依那普利

組

-4.9/2.4mmHg安慰劑

組+0.7/0.6mmHg絡活喜組和依那普利組與安慰劑組比較，血壓下降統(tǒng)計學差異顯著(P<0.001)絡活喜組與依那普利組比較，無顯著性統(tǒng)計學差異CAMELOT主要終點心血管累積事件％月0612182400.250.200.150.100.5安慰劑依那普利絡活喜No.atrisk安慰劑 655 588 558 525 488依那普利 673 608 572 553 529絡活喜 663 623 599 574 53519%31%15%P=0.16P=0.10P=0.003NissenSF.JAMA2004;292:2217CAMELOT結果—亞組分析

絡活喜與安慰劑比較，各亞組結果一致總體降脂治療

他汀

無他汀年齡

年齡<65歲

年齡

65歲性別

男性女性坐位收縮壓

SBP

均值

SBP>均值 30.9% 0.003 16.6% 23.1%

33.9% 0.002 16.9% 24.5%

4.1% 0.91 15.2% 15.5%

22.9% 0.07 17.2% 21.9%

49.3% 0.006 14.8% 26.8%

26.8% 0.03 17.4% 23.0%

42.8% 0.03 14.0% 23.2%

32.2% 0.03 15.0% 21.4%

29.6% 0.04 18.3% 24.7%0.50.751.01.52.0方塊大小代表在所有研究人群所占的比例(例如,較小的方塊病人數(shù)較少).0.25絡活喜更優(yōu)安慰劑更優(yōu)風險比(95%CI)絡活喜安慰劑2年事件發(fā)生率風險降低%P

值NORMALISE結果—全部患者IVUSP=0.31P=0.001P=0.08粥樣硬化體積百分比全部患者基線情況：絡活喜 vs安慰劑 P=0.14依那普利vs安慰劑 P=0.75絡活喜 vs依那普利 P=0.25氨氯地平減緩動脈粥樣硬化進展Nissenetal,fortheCAMELOTinvestigators.JAMA.2004;292:2217-2226.穩(wěn)定性冠心病患者在已經接受現(xiàn)代充分治療的基礎上,加用苯磺酸氨氯地平(絡活喜

)治療能進一步有效地延緩病變進展并顯著減少心血管病事件。首次用IVUS直觀證據(jù)表明，氨氯地平減緩動脈粥樣硬化進展CAME