高血壓治療的臨床試驗(yàn)證據(jù)回顧與展望

高血壓治療的臨床試驗(yàn)證據(jù)回顧與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的特點(diǎn)是根據(jù)大規(guī)模多中心隨機(jī)化療和多中心臨床試驗(yàn)的證據(jù)制定臨床診斷和治療指南。臨床指南指導(dǎo)臨床實(shí)踐,再通過臨床實(shí)踐驗(yàn)證和修訂臨床指南,從而為疾病的診治制定一個最佳方案。高血壓的治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的一個典范,迄今為止,全世界高血壓臨床研究已有40余個。入選的高血壓患者達(dá)20余萬例,這些臨床研究成為制定高血壓臨床指南的主要依據(jù)。即便如此,在高血壓治療中仍存在諸如血管緊張素受體拮抗劑(ARB)是否可以替代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI),80歲以上老年高血壓患者降壓治療是否可獲得明確益處,優(yōu)化降壓治療組合等問題。所以高血壓防治的臨床研究還在繼續(xù),對高血壓藥物干預(yù)的研究更加深入。本文通過對最新公布的幾項高血壓治療臨床試驗(yàn)證據(jù)的回顧和解讀,試圖從循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)中為優(yōu)化降壓治療尋找新答案。1冠心病患者的治療在日本進(jìn)行的HIJ-CREATE試驗(yàn)是在高危冠心病患者中比較ARB作為降壓基礎(chǔ)用藥與非ARB常規(guī)治療的長期療效。HIJ-CREATE試驗(yàn)共入選2049例左心功能正常的高血壓患者,所有患者均經(jīng)冠狀動脈造影證實(shí)冠心病的診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)為血清肌酐≥176.8μmol/L(2.0mg/dl,1mg/dl=88.4μmol/L)。將其隨機(jī)分為兩組,分別應(yīng)用坎地沙坦(HIJ-CREATE試驗(yàn)結(jié)果顯示,合并高血壓的冠心病患者應(yīng)用ARB與ACEI類藥物對患者心血管終點(diǎn)的影響相似,但前者在預(yù)防新發(fā)糖尿病及保護(hù)腎功能方面可能具有更多優(yōu)勢。研究者認(rèn)為,與ACEI類藥物相比,合并高血壓的冠心病患者可能更適于應(yīng)用ARB類藥物治療。2培垛比基于adrence,dhADVANCE試驗(yàn)旨在評估ACEI與利尿劑的固定復(fù)方制劑對伴有心血管危險因素的2型糖尿病患者的大血管和微血管事件的作用。此研究發(fā)現(xiàn)11140例2型糖尿病患者口服固定劑量的兩種降壓藥物,降低了死亡、心臟及腎臟疾病的危險。研究納入20個國家200個研究中心,在進(jìn)入試驗(yàn)的糖尿病患者中大多數(shù)已接受了糖尿病的常規(guī)治療及降壓藥物的治療,初選入組患者均接受6周開放性的培垛普利2mg+吲噠帕胺0.625mg的復(fù)方制劑(百普樂)1片/d,如患者可以耐受則隨機(jī)分入治療組和安慰劑組。治療組在3個月的治療期間血壓若控制不良可以加至2片(培垛普利4mg+吲噠帕胺1.25mg的復(fù)方制劑),隨訪4.3年。結(jié)果顯示:與安慰劑組比較,治療組的復(fù)合終點(diǎn)事件降低9%(ADVANCE研究所獲得的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)提示:(1)對32%的非高血壓糖尿病患者通過降壓治療也使聯(lián)合血管事件減少9%,與伴有高血壓者的效果相當(dāng),提示對血壓正常的糖尿病患者,適當(dāng)?shù)慕祲褐委熓怯幸娴摹?2)對2型糖尿病患者積極的控制血糖雖然很重要,但聯(lián)合積極控制血壓才能更好地降低大血管及微血管事件。(3)降壓仍然是硬道理。美國Kaplan教授在Lancent雜志上針對ADVANCE研究結(jié)果指出:固定復(fù)方制劑培垛普利+吲噠帕胺組合可能是最好的降壓藥物,可以保護(hù)2型糖尿病患者減少高血壓相關(guān)的并發(fā)癥,但如果將血壓降至同等水平而無代謝不良反應(yīng),保護(hù)作用亦可能與ADVANCE研究中的治療藥物相同,其保護(hù)作用可能是由于降壓,而不在于用何種降壓藥物。從而提示降壓藥物在不影響代謝的基礎(chǔ)上達(dá)標(biāo)治療仍是降低心血管事件的硬道理3阿利吉侖的降壓藥作用ALLAY試驗(yàn)是評價直接腎素抑制劑阿利吉侖單獨(dú)使用或與氯沙坦聯(lián)合使用逆轉(zhuǎn)左室肥厚(LVH)的作用。試驗(yàn)入選了8個國家77個臨床中心的460例體重指數(shù)>25kg/m從理論上推測,直接腎素抑制劑阿利吉侖從源頭阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),避免了ACEI或ARB導(dǎo)致的血漿腎素水平反射性升高的弊病,阿利吉侖應(yīng)當(dāng)具有更好的活性。ALLAY試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),阿利吉侖單獨(dú)使用或與其他RAAS系統(tǒng)抑制劑聯(lián)合使用均可使血漿腎素水平降低。但ALLAY試驗(yàn)仍然是一項以觀察中間終點(diǎn)事件為目的的試驗(yàn),未能證實(shí)阿利吉侖單用或與氯沙坦合用比單用氯沙坦有更好的LVH消退效果。相反,有效降低血壓可能是降壓藥物促進(jìn)LVH消退的決定因素。4ccb+cep的臨床意義ACCOMPLISH試驗(yàn)在高危的收縮期高血壓患者中比較兩種聯(lián)合治療方案對心血管事件及死亡率的影響。試驗(yàn)入選11462例高血壓患者,隨機(jī)分成兩組,接受鈣通道阻滯劑(CCB)氨氯地平+ACEI貝那普利治療或利尿劑氫氯噻嗪+貝那普利,劑量分別為5mg+20mg組合和12.5mg+20mg組合,逐步上調(diào)至10mg+40mg組合和25mg+40mg組合。血壓仍未達(dá)標(biāo)(<140/90mmHg)時,允許加用其他藥物。該試驗(yàn)提前終止,平均隨訪時間為39個月。與利尿劑+ACEI組相比,CCB+ACEI組患者的SBP降低幅度較大,多降低0.7mmHg(ACCOMPLISH試驗(yàn)結(jié)果證實(shí),CCB+ACEI組合的臨床益處優(yōu)于利尿劑+ACEI組合。這一發(fā)現(xiàn)的臨床意義為:(1)對美國高血壓指南中關(guān)于降壓治療以利尿劑作為初始藥物的推薦提出了挑戰(zhàn)。(2)再次否定了CCB不能用于高?；颊叩恼f法。(3)提示某些藥物或藥物組合可能存在一定的降壓以外的益處,CCB是降壓藥物優(yōu)化組合中的重要成分。5替米沙坦和雷米對的降壓效果ONTARGET試驗(yàn)旨在研究等效劑量的替米沙坦和雷米普利以及聯(lián)合應(yīng)用治療年齡大于55歲的冠心病或糖尿病患者的效果。來自40個國家的733個中心入選了25620例年齡大于55歲的冠心病或糖尿病并有其他危險因素的患者,但無心力衰竭依據(jù),導(dǎo)入期單盲以后,隨機(jī)分為雷米普利(10mg/d)和替米沙坦(80mg/d)或者聯(lián)合用藥,平均隨訪55個月。結(jié)果顯示,與雷米普利相比,替米沙坦降壓效果較好(SBP比雷米普利低1mmHg),聯(lián)合用藥進(jìn)一步降低血壓(SBP比雷米普利低2.4mmHg),單獨(dú)使用替米沙坦或雷米普利對于降低一級終點(diǎn)事件(心血管疾病死亡、腦卒中、心臟病發(fā)作或因心力衰竭的住院率)的療效相當(dāng)。由于替米沙坦咳嗽發(fā)生率較低,因此其耐受性比雷米普利好,同時血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率也較低。使用替米沙坦很少增加由低血壓所致輕微眩暈的癥狀。ONTARGET研究進(jìn)一步探索以前研究出現(xiàn)的問題,在HOPE研究中,ACEI(如雷米普利)能降低沒有出現(xiàn)左室功能不全的高?；颊咧械男难芩劳?、心肌梗死、腦卒中和心力衰竭的發(fā)生率。有相當(dāng)比例的患者由于咳嗽、低血壓和血管神經(jīng)性水腫等不能耐受ACEI。如果ONTARGET的研究證實(shí)ARB至少和ACEI同樣有效,并且耐受性更好的話,這將給患者和臨床醫(yī)生帶來更多的選擇,或許ACEI和ARB聯(lián)合使用比單用任何一種效果都好。ONTARGET研究結(jié)果證實(shí),替米沙坦與雷米普利同樣有效且不良反應(yīng)少。盡管聯(lián)合用藥能進(jìn)一步降低血壓,但是并不能進(jìn)一步獲益,反而低血壓相關(guān)的不良反應(yīng),如暈厥的發(fā)生率較高,另外,血鉀水平升高發(fā)生率有所增加。ONTARGET研究的臨床意義重大,因?yàn)樘婷咨程箍梢园踩行У奶娲酌灼绽?這意味著患者和醫(yī)生有更多的選擇,更有信心選擇替米沙坦6hy酶t試驗(yàn)由于以往沒有大型前瞻性研究證實(shí)對80歲以上老年高血壓患者降壓治療是否可獲得明確益處,因此臨床醫(yī)生在治療這些患者時存在很多困惑,盡管擁有眾多降壓藥物,但使用時卻往往比較保守。HYVET試驗(yàn)是一項大規(guī)模隨機(jī)、安慰劑對照研究,共入選3845例患者,平均年齡(84±3)歲,平均入選血壓為(173/91±9/8)mmHg,其中SBP入選的標(biāo)準(zhǔn)為160～199mmHg。其中處理組患者每日口服吲噠帕胺緩釋片1.5mg和培哚普利2～4mg,使目標(biāo)血壓值達(dá)到150/80mmHg,觀察主要終點(diǎn)事件及腦卒中的發(fā)生。該試驗(yàn)入選患者平均隨訪超過2年,其中約20%安慰劑組和48%處理組的患者血壓達(dá)到150/80mmHg預(yù)定水平,并且隨訪期限越長,越多的處理組患者能夠達(dá)到目標(biāo)值。HYVET試驗(yàn)最終的結(jié)果顯示:處理組的全因死亡率降低21%(人口老齡化已成為全球性問題,據(jù)聯(lián)合國統(tǒng)計,目前全世界60歲以上人口超過6.3億,其中80歲以上占12%;在中國,60歲以上人口超過1.3億,其中10%為80歲以上老年人。高血壓是老年人的常見病,據(jù)統(tǒng)計中國75歲以上老年人高血壓患病率高達(dá)51%,老年高血壓患者的降壓治療是否可以減少死亡、延長患者生命一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)心的話題。我國共有27個中心,1526例中國患者參加了這項全球大型研究。因此HYVET研究的結(jié)果,為未來中國老年高血壓的理想治療和高血壓指南的更新提供了充分而有力的證據(jù)。HYVET試驗(yàn)的結(jié)果對于今后的指南制定具有重要的意義,對于極高齡的個體伴持續(xù)的SBP>160mmHg,可通過降壓治療延長患者生命。但仔細(xì)研讀HYVET試驗(yàn)后發(fā)現(xiàn),該試驗(yàn)有某些局限性:(1)HYVET試驗(yàn)設(shè)置了多項排除標(biāo)準(zhǔn),大多數(shù)入選患者相對“健康”,不吸煙,無糖尿病,血脂正常,無心血管病史。因此,試驗(yàn)結(jié)果可能并不完全適用于在臨床實(shí)踐中經(jīng)常遇到的有各種合并癥的高齡老年高血壓患者。(2)該試驗(yàn)入選患者的標(biāo)準(zhǔn)之一是DBP90～109mmHg(后來改為<110mmHg),這與臨床實(shí)踐中高齡老年患者以單純收縮性高血壓居多的情況不同。(3)該試驗(yàn)的降壓目標(biāo)值為SBP150mmHg,比較貼近實(shí)際,但與當(dāng)前指南中<140/80mmHg的要求不盡相同。(4)該試驗(yàn)顯示降壓治療顯著降低高齡老年患者總死亡率,與過去的研究結(jié)果不同,因此,還需要類似的試驗(yàn)來證實(shí)。7ccb+阿利吉侖的聯(lián)合應(yīng)用上述6項臨床試驗(yàn)證實(shí),降壓治療可預(yù)防糖尿病患者心血管事件,合并高血壓的冠心病患者可能更適于應(yīng)用ARB類藥物治療。ARB可改善糖代謝及腎功能,固定復(fù)方制劑培垛普利+吲噠帕胺組合可能是最好的降壓藥物,可以保護(hù)2型糖尿病患者減少發(fā)生高血壓相關(guān)的并發(fā)癥。直接腎素抑制劑阿利吉侖單獨(dú)使用或與氯沙坦聯(lián)合使用逆轉(zhuǎn)LVH。收縮期高血壓患者聯(lián)合治療避免心血管事件發(fā)生,CCB+ACEI組合的臨床益處似乎顯著優(yōu)于利尿劑+ACEI組合。ARB與ACEI同樣有效且不良反應(yīng)少,兩藥聯(lián)合應(yīng)用無益,且可能有害。對于極高齡的個體伴持續(xù)的SBP升高(>16