egfr突變陰性的寡轉(zhuǎn)移肺腺癌培美曲塞聯(lián)合順鉑方案同步化放療+pem維持治療的療效及安全性

egfr突變陰性的寡轉(zhuǎn)移肺腺癌培美曲塞聯(lián)合順鉑方案同步化放療+pem維持治療的療效及安全性

中國腫瘤防治雜志，2018年，25（22）：1588-1592。肺腺癌是肺癌中最常見的組織學(xué)類型,約占全部肺癌的50%1對象和方法1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn):年齡18～75歲,性別不限;KPS評分≥70;預(yù)計(jì)壽命≥12周;經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查確診、EGFR敏感突變陰性的寡轉(zhuǎn)移肺腺癌患者;遠(yuǎn)處寡轉(zhuǎn)移灶≥1,≤5個;患者有條件接受可見病灶(原發(fā)灶和寡轉(zhuǎn)移灶)的根治性放射治療;符合放射治療的指征和基本要求;對培美曲塞類或鉑類化療藥物無過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn):既往有肺內(nèi)原發(fā)病灶放療史;妊娠、哺乳期婦女,或有生育能力但未采取避孕措施的女性患者;原有嚴(yán)重心臟病者;患有不易控制的精神、神經(jīng)疾病或精神障礙,依從性差,不能配合填寫生活質(zhì)量量表者;有惡性胸腔積液、惡性胸膜病變或腦膜轉(zhuǎn)移者;伴發(fā)其他惡性腫瘤,并且需要積極治療的。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選取2014-05-01-2016-06-30紹興市人民醫(yī)院符合條件的患者41例,男20例,女21例;年齡27～75歲,中位年齡60歲;寡轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1個18例,2～5個23例,存在腦轉(zhuǎn)移17例;所有患者ECOG評分均<2;長期吸煙史者12例;FEV1占預(yù)計(jì)值(%)的中位數(shù)及范圍為81(50～94)。本研究經(jīng)紹興市人民醫(yī)院倫理委員會審批同意(倫理編號:2016倫理第74號),所有患者在治療前均簽署知情同意書。1.2治療方法1.2.1ptv560y/3肺內(nèi)原發(fā)病灶均接受5～7野調(diào)強(qiáng)放射治療,放療總劑量54～66Gy,1.8～2.2Gy/次,PTV54～60Gy/30次;寡轉(zhuǎn)移灶放療參照非小細(xì)胞肺癌肺內(nèi)原發(fā)灶常規(guī)長程根治性放療分割方式及靶區(qū)勾畫,但保證正常組織在允許劑量范圍內(nèi)(腦干<54Gy,脊髓<45Gy,胃腸道劑量<50Gy),具體的分割方式及靶區(qū)勾畫由患者的實(shí)際情況而定。1.2.2化療PP方案同步化療,PEM(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司,批號:H20051288)500mg/m1.3治療效果評估與副作用的觀察按照實(shí)體瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST1.1)1.4統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS19.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料統(tǒng)計(jì)采用χ2結(jié)果2.1骨轉(zhuǎn)移、化療及mpfs末次隨訪至2017-11-25,所有患者均獲隨訪,中位隨訪時(shí)間為22個月。胸部原發(fā)灶放療期間共36例患者完成2個周期同步化療,其余5例完成1個周期同步化療;胸部原發(fā)灶放療中,12例PGTV劑量為66Gy,22例PGTV為60Gy,7例PGTV為54Gy;17例腦轉(zhuǎn)移患者均行腦轉(zhuǎn)移瘤放療,劑量為42Gy;14例患者存在骨轉(zhuǎn)移,共32個病灶,其中15個病灶的放療劑量為30Gy,9個病灶的放療劑量為42Gy,4個病灶的放療劑量為50Gy;其他部位共4例,對側(cè)肺2例,腎上腺2例,放療劑量均為50Gy。培美曲塞維持治療中位周期數(shù)(包含寡轉(zhuǎn)移灶治療期間完成數(shù))6個周期,范圍為0～15個周期。經(jīng)治療后原發(fā)灶腫瘤CR4例,PR21例,SD10例,PD6例,客觀緩解率為61.0%,疾病控制率為85.4%;寡轉(zhuǎn)移腫瘤CR5例,PR23例,SD8例,PD5例,客觀緩解率為68.3%,疾病控制率為87.8%;全身腫瘤CR4例,PR20例,SD10例,PD7例,客觀緩解率為58.5%,疾病控制率為82.9%。圖1示,41例患者的mPFS為9.4個月(95%CI為6.6～12.3個月),中位總生存時(shí)間為19.5個月(95%CI為14.3～26.3個月),1年P(guān)FS率為41.9%。單因素分析表1示,年齡、性別、是否腦轉(zhuǎn)移、寡轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、吸煙史、腫瘤分化程度和患者的無進(jìn)展生存率及總生存率均無關(guān)。2.2不良反應(yīng)的比較表2示,胸部原發(fā)灶治療期間出現(xiàn)的1～2度不良反應(yīng)為放射性食管炎、白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、吞咽困難、放射性皮炎、乏力、貧血,3～4度不良反應(yīng)為放射性食管炎、吞咽困難、惡心嘔吐和白細(xì)胞減少。寡轉(zhuǎn)移灶治療期間出現(xiàn)的1～2度不良反應(yīng)為惡心嘔吐、頭暈、頭痛、白細(xì)胞減少,3～4度不良反應(yīng)為惡心嘔吐。維持治療期間出現(xiàn)的1～2度不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少,無3～4度不良反應(yīng)。以上不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均可緩解。2.3輻射劑量與局部控制和輻射反應(yīng)之間的關(guān)系表3示,各部位局部控制率在85%左右,放療反應(yīng)總體可耐受,放療反應(yīng)的差別主要體現(xiàn)在放療部位。3疾病控制率及不良反應(yīng)寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后雖然較廣泛轉(zhuǎn)移的要好,但5年生存率仍很低,由于EGFR突變陰性的非鱗非小細(xì)胞肺癌對TKI治療無效,所以這一部分患者的預(yù)后更差。目前已有數(shù)個回顧性研究分析了寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌的“根治性”治療療效,2006年拉什大學(xué)回顧性分析了一項(xiàng)對非小細(xì)胞肺癌寡轉(zhuǎn)移灶“根治性”治療,提示患者的中位總生存時(shí)間為20個月,mPFS為12個月寡轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌經(jīng)“根治性”治療后,患者的生存雖有提高,但仍有大部分患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,因此需要后續(xù)治療來控制疾病進(jìn)展。Paz-Ares等以上研究表明,維持治療可提高患者的生存時(shí)間。本研究對EGFR基因突變陰性的寡轉(zhuǎn)移肺腺癌患者完成同步放化療后繼續(xù)予培美曲塞維持治療,結(jié)果表明,疾病控制率為82.9%,mPFS為9.4個月,1年無進(jìn)展生存率為41.9%,mOS為19.5個月。疾病控制率與李長生等本研究結(jié)果表明,不良反應(yīng)方面,在胸部原發(fā)灶放化療期間,4例患者出現(xiàn)3～4度白細(xì)胞減少,放射性食管炎、吞咽困難、惡心嘔吐各有2例為3～4度反應(yīng);在寡轉(zhuǎn)移灶治療期間,2例患者在腦轉(zhuǎn)移中出現(xiàn)3～4度惡心嘔吐;培美曲塞維持治療期間無3～4度不良反應(yīng);以上不良反應(yīng)經(jīng)對癥治療后均可緩解。本研究中位隨訪時(shí)間為22個月,隨訪時(shí)間較短,患者的長期生存及終點(diǎn)事件仍有待進(jìn)一步跟蹤隨訪?？傊?本研究初步結(jié)果