原料藥制備工藝申報(bào)資料的技術(shù)要求

化學(xué)藥物原料藥制備工藝申報(bào)資料的技術(shù)要求及案例分析李眉一.概述(一)原料藥的概念指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的，經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的,用于制造藥物制劑的活性成分，簡(jiǎn)稱API（activepharmaceuticalingredient）。

API（ActivityPharmaceuticalIngredient）：用于藥品生產(chǎn)的一種物質(zhì)或混合物。當(dāng)它被用于藥品生產(chǎn)時(shí)，它會(huì)成為藥品中的一種活性成分。這種物質(zhì)用來促進(jìn)藥理學(xué)活動(dòng)并在疾病的診斷、治愈、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。(二)國內(nèi)外原料藥的注冊(cè)管理方式

中國

實(shí)行批文號(hào)管理。藥品生產(chǎn)企業(yè),獨(dú)立注冊(cè)申報(bào),獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)。需全套技術(shù)資料，與制劑同時(shí)申報(bào)（仿制藥除外）。

《藥品注冊(cè)管理方法》其次十五條：?jiǎn)为?dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑的，討論用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》，且必須通過合法的途徑獲得。討論用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號(hào)、《進(jìn)口藥品注冊(cè)證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊(cè)證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。

《藥品注冊(cè)管理方法》第九十五條:“申請(qǐng)進(jìn)口藥品制劑，……原料藥和輔料尚未取得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的，則應(yīng)當(dāng)報(bào)送有關(guān)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)和檢驗(yàn)方法等規(guī)范的討論資料?！备郊?規(guī)定

申請(qǐng)制劑的，應(yīng)供應(yīng)原料藥的合法來源證明文件，包括：

原料藥的批準(zhǔn)證明文件

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

檢驗(yàn)報(bào)告

原料藥生產(chǎn)企業(yè)的三證（營業(yè)執(zhí)照、《藥品生產(chǎn)許可證》、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書）

銷售發(fā)票

供貨協(xié)議

《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定

基于該規(guī)定，對(duì)存在以下情況的注冊(cè)申請(qǐng)將不予批準(zhǔn)：

a．單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，供應(yīng)原料藥虛假證明性文件的；申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，原料藥如系通過贈(zèng)送途徑獲得而未能供應(yīng)該原料藥合法來源證明和供貨協(xié)議的；

b．單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)藥物制劑，在藥品注冊(cè)過程中，所用原料藥的批準(zhǔn)文號(hào)已被廢止的，或原料藥生產(chǎn)企業(yè)已被吊銷《藥品生產(chǎn)許可證》的；

c．制劑所用原料藥由相同申請(qǐng)人或不同申請(qǐng)人申報(bào)，原料藥申請(qǐng)已因現(xiàn)場(chǎng)核查被撤回或退回，或因其他各種緣由不予不批準(zhǔn)或予以退審的；

d．所用原料藥、輔料的質(zhì)量掌握不能保證藥品平安性和有效性的。例如對(duì)于注射劑所用原輔料未依據(jù)“化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)”、“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品討論技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)要求進(jìn)行充分討論，原料藥和輔料的質(zhì)量達(dá)不到注射用要求的。國內(nèi)原料藥藥學(xué)資料的要求·資料7：藥學(xué)綜述資料·資料8：制備工藝的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料·資料9：結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料·資料10：質(zhì)量討論的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料·資料11：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明·資料12：樣品的檢驗(yàn)報(bào)告·資料14：穩(wěn)定性討論的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料·資料15：內(nèi)包材的選擇依據(jù)及質(zhì)標(biāo)國外(歐美、加拿大等)·一般無批準(zhǔn)文號(hào)，隨制劑管理申報(bào)－制劑廠自產(chǎn)的原料藥：與制劑資料一并申報(bào)－制劑廠外購的原料藥：采納藥品主卷（DMF，DrugMasterFile）模式·歐洲藥典收載的原料藥，審評(píng)通過后有批準(zhǔn)文號(hào)

--“歐洲藥典適用性證書”(CertificateofSuitabilitytoMonographsoftheEuropeanPharmacopoeia，COS，或稱CEP)DMF資料的要求藥品主卷（DMF，DrugMasterFile)是指向藥品管理部門供應(yīng)的在藥品生產(chǎn)、包裝及貯存中所涉及到的討論設(shè)施、制備過程或物品的有關(guān)保密資料。共分四類

I類：原料藥/藥物活性成分還包括在藥物活性成分（API）合成中的中間體II類：包裝材料III類：著色劑、調(diào)味劑和其它添加劑IV類：藥品還包括藥品中間體藥品主控文件內(nèi)容

I類活性原料藥（公開和保密部分）題目申辦者的（“公開”）部分“保密”部分原料藥++3.2.S.1一般信息（名稱、結(jié)構(gòu)、性質(zhì)）+3.2.S.2生產(chǎn)++3.2.S.2.1生產(chǎn)商+3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝及質(zhì)量掌握描述流程圖和簡(jiǎn)要描述+3.2.S.2.3原材料質(zhì)量掌握+3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟掌握如果相關(guān)+3.2.S.2.5生產(chǎn)工藝驗(yàn)證+3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝討論+藥品主文件內(nèi)容

I類活性原料藥（公開和保密部分）題目申辦者的（“公開”）部分“保密”部分3.2.S.3特性描述+3.2.S.3.1解釋+3.2.S.3.2雜質(zhì)++3.2.S.4原料藥質(zhì)量掌握+3.2.S.5參比標(biāo)準(zhǔn)品+3.2.S.6容器密閉系統(tǒng)+3.2.S.7穩(wěn)定性+3.2.A附屬設(shè)備3.2.A.1生產(chǎn)車間及設(shè)備++3.2.A.2外來物平安性評(píng)估+

DMF公開部分

生產(chǎn)方法概要合成路線概述（流程圖）包括純化方法在內(nèi)的簡(jiǎn)要描述潛在雜質(zhì)一覽表（有關(guān)雜質(zhì)和殘留溶劑）未使用動(dòng)物源或人源材料的聲明（如適用）DMF保密部分

生產(chǎn)方法的簡(jiǎn)略描述合成路線或生產(chǎn)工藝的簡(jiǎn)略流程圖。簡(jiǎn)略描述生產(chǎn)工藝過程，包括全部使用的反應(yīng)物和溶劑、原材料數(shù)量、設(shè)備及操作條件和一批有代表性的工業(yè)化生產(chǎn)批量收率。應(yīng)解釋替代工藝/重新加工。生產(chǎn)工藝中使用的全部原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。每一生產(chǎn)階段進(jìn)行的質(zhì)量掌握檢查（反應(yīng)結(jié)束、干燥結(jié)束、合并餾分）和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。研磨設(shè)備簡(jiǎn)略情況及工藝參數(shù)。DMF保密部分

發(fā)酵工藝應(yīng)供應(yīng)的其它資料：微生物來源及分類培育基組成前體防腐劑名稱及配方用于去除外來物的工藝描述

DMF保密部分

植物提取應(yīng)供應(yīng)的其它資料：植物種類及提取部位產(chǎn)地及采集時(shí)間化肥、殺蟲劑、殺真菌劑等的性質(zhì)（如適用）確認(rèn)沒有毒性金屬和放射性

結(jié)構(gòu)解析及確證對(duì)用于解析和確證原料藥結(jié)構(gòu)的方法的商量清楚、放射標(biāo)記和解析的UV、NMR、IR和MS

如果有藥典標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)同時(shí)獲得API與藥典參比標(biāo)準(zhǔn)品的UV和IR光譜圖。

理化性質(zhì)粒度分布對(duì)于水溶性差的藥物粒度分布結(jié)果使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的適當(dāng)限度進(jìn)行粒度分布檢查多晶型應(yīng)考察是否存在不同的結(jié)晶形式（如在不同溶劑中）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括一項(xiàng)確?？色@得首選多晶型的檢查雜質(zhì)討論藥典標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)內(nèi)控雜質(zhì)未說明或未鑒別雜質(zhì)的一般限度（如不得過0.1%）殘留溶劑催化劑原料藥質(zhì)量掌握質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

性狀鑒別含量測(cè)定雜質(zhì)其它特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目分析方法及驗(yàn)證應(yīng)穩(wěn)定以支持穩(wěn)定性試驗(yàn)批分析符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求包裝尺寸、材料性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性參照ICHQ1A進(jìn)行的穩(wěn)定性考察結(jié)果實(shí)際數(shù)值結(jié)果使用商品包裝依據(jù)擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)原料藥承諾連續(xù)考察批次無菌API的其它要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括的檢驗(yàn)項(xiàng)目重金屬檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)API以及與無菌API接觸的全部材料（如一級(jí)包裝材料）的滅菌工藝驗(yàn)證符合GMP要求運(yùn)輸考察藥物主控資料

統(tǒng)計(jì)資料已經(jīng)有超過3300份DMF上報(bào)至加拿大衛(wèi)生部。DMF來自40個(gè)國家（美國、意大利、西班牙、加拿大、中國、印度、斯洛文尼亞等）,超過840家公司每年超過250份新的DMF上報(bào)給加拿大衛(wèi)生部（10年前為50份）多數(shù)為I類藥DMF（API）正在對(duì)DMF指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)審修訂當(dāng)前的指導(dǎo)原則和管理程序加拿大衛(wèi)生部DMF系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)為不掌握機(jī)密資料的申辦者供應(yīng)了有效工具;資料僅需上報(bào)一次，多個(gè)申辦者可相互參考;資料僅評(píng)審一次，評(píng)審程序更加高效;與其它藥政管理機(jī)構(gòu)（如歐盟EMEA）保持全都;藥品主控文件

主要不足I類藥品主控文件缺乏起始原材料信息起始原材料太簡(jiǎn)潔缺乏合成/生產(chǎn)方法/純化步驟的簡(jiǎn)略內(nèi)容（如收率、批量）全部原材料和中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)缺失或不完整（如雜質(zhì)掌握不充分）缺乏幫助鑒別在大于鑒別限度濃度下發(fā)現(xiàn)的內(nèi)部雜質(zhì)（名稱和結(jié)構(gòu)）的資料缺乏支持不檢查潛在雜質(zhì)（催化劑、殘留溶劑、毒性雜質(zhì)等）的相應(yīng)依據(jù)限度無法接受（不符合ICH或藥典標(biāo)準(zhǔn)）缺乏對(duì)對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)和/或潛在雙立體異構(gòu)體的質(zhì)量掌握無簡(jiǎn)略的純化步驟（如色譜條件、生產(chǎn)過程掌握）缺乏對(duì)參照標(biāo)準(zhǔn)特性的描述COS/CEP的資料要求·概述資料：名稱、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址、上市歷史（上市國及產(chǎn)品）、GMP狀態(tài)及同意進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查的聲明、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)·化學(xué)及藥學(xué)資料：－簡(jiǎn)略的生產(chǎn)工藝－生產(chǎn)過程（起始原料、重要中間體）的質(zhì)控－分析方法的驗(yàn)證－雜質(zhì)－溶劑－兩批產(chǎn)品的質(zhì)檢報(bào)告－其他技術(shù)要求（粒度、晶型等）－無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素（熱原）－穩(wěn)定性（明確有效期、包裝材料及貯存條件）·COS證書的附件：非EP藥典雜質(zhì)及溶劑（與工藝相關(guān)）的限度COS/CEP資料的特點(diǎn)1.CEP只能用于Ph.Eur.收載的原料藥2.獨(dú)立申請(qǐng),集中評(píng)估3.申請(qǐng)人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商4.需符合原料藥GMPICHQ75.執(zhí)行現(xiàn)場(chǎng)檢查

DMF及COS/CEP文件的編寫要求

CTD格式CTD的背景介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件；

2001年8月，ICH(人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì))發(fā)行文件M4QCommonTechnicalDocument(通用技術(shù)文件)

目的：為如何組織遞交給藥政管理部門的申請(qǐng)文件供應(yīng)了一個(gè)通用技術(shù)文件格式該格式被美國、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。就藥品注冊(cè)的格式達(dá)成統(tǒng)一意見；范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接受這個(gè)格式；總名目1.1M1目錄或總目錄,包括M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄編號(hào)系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄2.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質(zhì)量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結(jié)2.6 非臨床研究的文字及表格總結(jié)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量研究非臨床研究報(bào)告臨床研究報(bào)告

Module2申請(qǐng)文件的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息對(duì)于美國DMF文件，模塊1的要求應(yīng)包括（1）COVERLETTER（首頁）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(聲明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美國代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授權(quán)信）（6）HolderNameTransferLetter（證書持有人轉(zhuǎn)移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消與關(guān)閉）（9）Patentstatement（專利聲明）歐洲CEP證書申請(qǐng)：（1）申請(qǐng)表（2）letterofAuthorisation（授權(quán)信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（情愿接受檢查的聲明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE風(fēng)險(xiǎn)的聲明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（情愿供應(yīng)樣品的聲明）模塊2部分模塊2文件綜述本模塊是對(duì)藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實(shí)驗(yàn)方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報(bào)告，必須由合格的和有閱歷的人員編寫該部分文件。編號(hào)系統(tǒng):M2模塊3部分模塊3：質(zhì)量部分供應(yīng)藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息模塊M3模塊4部分模塊4：非臨床討論報(bào)告供應(yīng)原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容模塊5部分模塊5：臨床討論報(bào)告供應(yīng)制劑在臨床實(shí)驗(yàn)方面的內(nèi)容

2010年9月

,SFDA:

起草《藥用原輔材料備案管理規(guī)定》及其相關(guān)附件,并公開征求意見

近期擬發(fā)布管理規(guī)定正文配套指導(dǎo)原則間續(xù)發(fā)布給予較長時(shí)間的過渡期

我國實(shí)施審批制度的問題藥品制劑企業(yè)缺乏第一責(zé)任意識(shí)，對(duì)原輔材料質(zhì)量審計(jì)的主動(dòng)性不高，藥用原輔材料使用只能主要依靠于其批準(zhǔn)證明文件藥品監(jiān)督管理部門缺乏數(shù)據(jù)信息支持，監(jiān)督檢查不能溯源、監(jiān)管效率不高藥品監(jiān)督管理部門、藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)和藥用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任不清，藥品監(jiān)督管理部門擔(dān)當(dāng)了企業(yè)應(yīng)當(dāng)擔(dān)當(dāng)?shù)呢?zé)任建立我國DMF制度的目標(biāo)我國藥品DMF制度的構(gòu)想圍繞技術(shù)審評(píng)，以CDE審評(píng)系統(tǒng)為基礎(chǔ)平臺(tái)，逐步建立、推廣和完善我國的DMF系統(tǒng)?；究蚣?、管理方式和國際通用模式全都：自愿報(bào)送原則分為公開和非公開部分原則不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則依據(jù)CTD內(nèi)容籌備資料原則持有者授權(quán)使用原則變更掌握的原則我國藥品DMF制度的基本內(nèi)容范圍：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。程序：依據(jù)要求提交符合CTD格式技術(shù)資料的過程。管理：CDE簡(jiǎn)略維護(hù)、操作和使用，并以相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)范簡(jiǎn)略品種范圍的技術(shù)資料提交。使用：藥品的技術(shù)審評(píng)和生產(chǎn)檢查，制劑廠選擇供應(yīng)商。中國藥品注冊(cè)通用技術(shù)文件2010年5月5日發(fā)布了《關(guān)于對(duì)CTD格式申報(bào)資料征求意見的函》（食藥監(jiān)注函[2010]86號(hào)）2010年9月30日正式發(fā)布《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求》（國食藥監(jiān)注[2010]387號(hào)）

化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求CTD格式申報(bào)主要討論信息匯總表（原料藥）CTD格式申報(bào)主要討論信息匯總表（制劑）CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥）CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑）重點(diǎn)專注.

原料藥CTD格式申報(bào)資料

撰寫要求原料藥質(zhì)量掌握體系物料掌握/包裝材料掌握生產(chǎn)過程掌握終產(chǎn)品掌握工藝參數(shù)環(huán)境掌握過程掌握中間體掌握和檢測(cè)原料藥基本信息特性鑒定原料藥的掌握生產(chǎn)信息對(duì)比品包裝材料和容器穩(wěn)定性CTD格式申報(bào)資料的

推行與最新要求強(qiáng)調(diào):對(duì)藥品研發(fā)的影響—五大亮點(diǎn)

★重視工藝全過程的掌握與規(guī)?；a(chǎn)的可行性;

★重視對(duì)晶型討論的系統(tǒng)性;

★雜質(zhì)的定性與溯源;

★強(qiáng)化對(duì)原輔料的理化性質(zhì)的討論;

★引入了國外的放行標(biāo)準(zhǔn)概念;二.原料藥制備工藝討論的

主要內(nèi)容及評(píng)價(jià)要點(diǎn)原料藥生產(chǎn)的特點(diǎn)往往包含簡(jiǎn)潔的化學(xué)變化和/或生物變化過程具有較為簡(jiǎn)潔的中間掌握過程生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng)自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明白污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中

確定目標(biāo)化合物設(shè)計(jì)合成路線制備目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)確證工藝優(yōu)化中試放大討論、工業(yè)化生產(chǎn)

討論的一般過程需關(guān)注的重點(diǎn)問題

1.合成路線的選擇與設(shè)計(jì)要有依據(jù)；

2.起始原料、試劑和有機(jī)溶劑要有標(biāo)準(zhǔn);3.

制備工藝的全過程要進(jìn)行監(jiān)控;4．工藝的討論要重視放大與驗(yàn)證;

關(guān)注之一:

合成路線的選擇與設(shè)計(jì)

要有依據(jù)

強(qiáng)調(diào)：合理性新的化學(xué)實(shí)體

①依據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮：

a.起始原料獲得的難易程度;b.合成步驟的長短;c.收率的凹凸;d.反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求;

確定合理的合成路線。②依據(jù)國內(nèi)外對(duì)類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。結(jié)構(gòu)已知的藥物

通過文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)該藥物制備的討論情況有一個(gè)全面的了解，重點(diǎn)關(guān)注：a.可行性（原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）b.可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）c.穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）d.先進(jìn)性（所采納路線與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性）e.合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價(jià)格和毒性等）

工藝路線的確定是工藝討論的第一步,也是至關(guān)重要的一步,直接決定了后續(xù)的各環(huán)節(jié)和討論內(nèi)容。工藝路線的確定也是其他幾個(gè)環(huán)節(jié)綜合考慮的結(jié)果。

工藝路線確定的主要考慮因素:(1)工業(yè)化生產(chǎn)的可能性和可行性;(2)成本(合成策略路線長短收率)(3)環(huán)保和勞保

注意:

充分調(diào)研反復(fù)論證深化討論綜合評(píng)估慎重確定

實(shí)例1.克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑）

此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的平安措施，而使生產(chǎn)受到限制。Friedel－Crafts反應(yīng)線路2

此法合成路線較短，原輔材料來源便利，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易汲取完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。線路3

本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體2－5。盡管此路線長，但是實(shí)踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點(diǎn)，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts實(shí)例2.頭孢類△3異構(gòu)體7-ACA母環(huán)結(jié)構(gòu)如下：

頭孢吡肟合成過程中產(chǎn)生△3異構(gòu)體

的可能機(jī)制

產(chǎn)生△3異構(gòu)體的途徑途徑之一:

由起始原料中引入的

措施加強(qiáng)對(duì)起始原料質(zhì)量掌握,對(duì)異構(gòu)體制訂嚴(yán)格的內(nèi)控指標(biāo)途徑之二:

由合成過程中引入的

措施在選擇適宜的工藝路線和反應(yīng)條件上下工夫,盡可能降低異構(gòu)體的比例工藝路線的選擇:

選擇一:先7位?；?后3位取代

7-ACA環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排,由△2→△3高達(dá)30%

√選擇二:先3位取代,后7位?；?并使用二苯甲基作為2位羰基或7位氨基的保護(hù)基可大大降低終產(chǎn)物中△3

反應(yīng)條件的選擇

√選擇一.使用TMSI作為C3位乙酰氧基離去反應(yīng)試劑可掌握△3異構(gòu)體的含量

√選擇二.使用FreonTF作為反應(yīng)溶劑由于△2異構(gòu)體在該溶劑中溶解度很低,在反應(yīng)過程中一旦生成△2異構(gòu)體,立即從溶劑中沉淀析出,使反應(yīng)向△2異構(gòu)化轉(zhuǎn)移,大大降低了生成△3異構(gòu)體的可能性關(guān)注之二:

起始原料、試劑和有機(jī)溶劑

要有標(biāo)準(zhǔn)

強(qiáng)調(diào)：規(guī)范性

(1)起始原料的一般要求化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件有商業(yè)來源理化性質(zhì)明確，穩(wěn)定性滿意工藝的要求有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格

ICH、FDA

都將原料藥生產(chǎn)工藝的起始原料作為GMP要求的起點(diǎn)

但起始原料之前的生產(chǎn)和加工過程可以不受GMP要求的約束。

在起始原料的選擇和質(zhì)控上FDA要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)充分考慮如何降低上市后起始原料質(zhì)量變化可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)，

所謂的質(zhì)量變化包括:

起始原料的結(jié)構(gòu)（組成）、

雜質(zhì)概況、

含量（效價(jià)）

其它

可能影響制劑行為的質(zhì)量屬性的變化。作為選擇起始原料的依據(jù)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)供應(yīng)充分的生產(chǎn)過程信息，以供FDA對(duì)原料藥的質(zhì)量和平安性進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)。FDA在評(píng)價(jià)起始原料的合理性時(shí)會(huì)考察

以下幾個(gè)方面的內(nèi)容：

1）起始原料選擇依據(jù)；2）起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；3）起始原料后續(xù)各工藝步驟的質(zhì)控方法等。

另外，申請(qǐng)人可以在遞交申請(qǐng)前就起始原料的選擇問題與FDA進(jìn)行商量。

起始原料的選擇依據(jù)

1.具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料指在一個(gè)化合物的全部市場(chǎng)中，用于原料藥制備的市場(chǎng)份額僅占很小的部分，即該化合物在“藥用起始原料”之外的市場(chǎng)中已被廣泛接受。如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對(duì)其進(jìn)行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過程應(yīng)當(dāng)與原料藥的生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。

2、不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”的起始原料(1)該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn)；(2)為制備臨床討論用的原料藥，生產(chǎn)商必需親自（或委托另一家公司）合成該起始原料；(3)現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝才能滿意臨床實(shí)驗(yàn)對(duì)原料藥的需求；(4)該起始原料的制備方法由原料藥的生產(chǎn)商供應(yīng)并委托其它公司進(jìn)行生產(chǎn)。不具有“巨大非藥用市場(chǎng)”起始原料的

選擇原則

I工藝長度

FDA并未明確到底保留幾步反應(yīng)是可以接受的，而是強(qiáng)調(diào)

工藝步驟越長，起始原料質(zhì)控的平安范圍越寬；并可以大大降低起始原料對(duì)原料藥質(zhì)量掌握和平安性可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

II分離和純化作為起始原料的化合物應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過分離純化的物質(zhì)。與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對(duì)原料藥質(zhì)量造成的負(fù)面影響。

III雜質(zhì)的引入作為起始原料的化合物不應(yīng)成為原料藥雜質(zhì)的重要來源。判定標(biāo)準(zhǔn)為

起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于0.1%

IV結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)潔程度從質(zhì)量掌握的角度動(dòng)身，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分，而且，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔的化合物（如含有多個(gè)手性中心的化合物）一般需要通過簡(jiǎn)潔的合成工藝制得，因此也會(huì)增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)?；谝陨暇売?，作為擬定的起始原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或類似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不宜過多！

如果常用的儀器鑒別手段（如紫外－可見分光光度計(jì)、紅外光譜）能夠?qū)傩缘罔b別該化合物，就可以認(rèn)為就化學(xué)結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)潔性而言，適合作為起始原料。

FDA仿制藥審評(píng)部門開發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評(píng)估制度

問答式的審評(píng)體系（QbR）

包含了重要的科學(xué)和法規(guī)審核問題,其目的:1)全面評(píng)定關(guān)鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量

2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)規(guī)范

3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設(shè)計(jì)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)水平問答式審評(píng)體系實(shí)施的目的①幫助仿制藥審評(píng)部門有效地評(píng)估制劑的關(guān)鍵屬性，有利于掌握配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床功效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，籌備完整統(tǒng)一的審評(píng)報(bào)告。②幫助制藥企業(yè)了解仿制藥審評(píng)部門的審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，增加工作透明度。③指導(dǎo)制藥企業(yè)把藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念用于仿制藥開發(fā)，另外也有助于對(duì)仿制藥開發(fā)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。原料藥CMC信息①基本信息：如命名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)；②生產(chǎn)信息：如生產(chǎn)工藝描述、工藝開發(fā)和掌握、原料掌握、工藝驗(yàn)證和評(píng)估；③原料藥和雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確認(rèn)；④原料藥的質(zhì)量掌握：如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)、和分析方法的驗(yàn)證；⑤原料藥的標(biāo)準(zhǔn)品信息；⑥包裝；⑦原料藥的穩(wěn)定性。

生產(chǎn)信息

QbR包括以下兩個(gè)問題：

誰生產(chǎn)原料藥？

在原料藥的生產(chǎn)過程中，原料藥的生產(chǎn)工藝和掌握是什么？

近年來，越來越多的合成廠家購買格外接近原料藥的藥物中間體，用一兩步反應(yīng)獲得原料藥。審評(píng)者要求合成廠家供應(yīng)藥物中間體的藥物管理檔案，或全部合成信息

例如:藥物中間體的合成路線，所用有機(jī)溶劑、雜質(zhì)、流程掌握方法等，以確保沒有意想不到的雜質(zhì)消滅在原料藥里。中國CDE在CTD格式申報(bào)資料培訓(xùn)中

起始原料的要求:

固定來源和生產(chǎn)工藝

建立嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),保證不同批次起始原料的質(zhì)量全都性

親密關(guān)注起始原料中雜質(zhì)的去向及其對(duì)終產(chǎn)品的影響起始原料的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn):

所設(shè)置的質(zhì)控項(xiàng)目要有針對(duì)性如:手性起始原料,應(yīng)設(shè)置光學(xué)純度考察項(xiàng)目

質(zhì)控限度的確定應(yīng)有充足的依據(jù)如:三批起始原料的含量實(shí)測(cè)結(jié)果均在98%以上,標(biāo)準(zhǔn)定95%?

某起始原料中含有雜質(zhì)A,但討論顯示其存在對(duì)后續(xù)反應(yīng)無影響,終產(chǎn)品中無雜質(zhì)A及＞0.1%雜質(zhì)存在,而標(biāo)準(zhǔn)中定有關(guān)物質(zhì)＜10%,依據(jù)?

關(guān)注點(diǎn):

從起始原料到終產(chǎn)品,如申報(bào)的合成步驟較短,起始原料的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔,要求

1)供應(yīng)起始原料的合成工藝

2)結(jié)合其合成工藝制定針對(duì)性的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn),重點(diǎn)把握雜質(zhì)情況

3)供應(yīng)對(duì)起始原料生產(chǎn)廠的審計(jì)報(bào)告,并對(duì)生產(chǎn)廠進(jìn)行延長檢查實(shí)例1.采納不穩(wěn)定,易降解的

起始原料

頭孢類抗生素起始原料:7-ACA由7-ACA引入最終產(chǎn)物的雜質(zhì)包括:

合成雜質(zhì)殘留溶劑聚合物異構(gòu)體降解產(chǎn)物等

7ACA“開環(huán)”過程

在頭孢類抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時(shí)，首先要掌握這類β-內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對(duì)它們可能引入的雜質(zhì)，即：開環(huán)物進(jìn)行相關(guān)的討論工作，并制訂質(zhì)量掌握的方法。國內(nèi)10家生產(chǎn)7-ACA原料的企業(yè)

制定的7-ACA內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

實(shí)例2.采納毒性較大的起始原料丙泊酚（Propofol）化學(xué)名稱為2,6-二異丙酚

烷基酚類靜脈用全麻藥合成工藝

苯酚毒性較大,其中可能含有二苯酚、三苯酚等多種雜質(zhì)

毒理學(xué)簡(jiǎn)介大鼠經(jīng)口LD50:317mg/kg；吸入LC50:316mg/m3。小鼠經(jīng)口LD50:270mg/kg；吸入LC50:177mg/m3。兔經(jīng)皮LD50:630mg/kg。人口服致死量報(bào)道不一，LD為2～15g，或MLD為140mg/kg，14g/kg。國外報(bào)道酚液污染皮膚面積為25%，10分鐘死亡，血酚為0.74mmlo/L。低濃度酚能使蛋白變性，高濃度能使蛋白沉淀。對(duì)皮膚、粘膜有強(qiáng)烈的腐蝕作用，也可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或損害肝、腎功。

若以苯酚為起始原料，應(yīng)嚴(yán)格掌握其雜質(zhì)的限量，建立相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

實(shí)例3.采納特殊的起始原料羥乙基淀粉系列產(chǎn)品(羥乙基淀粉200/0.5、130/0.4原料藥及制劑)

原料藥:

制備工藝

以支鏈玉米淀粉為起始原料，經(jīng)過水解、羥乙基化、精制制得

起始原料的掌握：

對(duì)玉米淀粉的來源和質(zhì)量均應(yīng)關(guān)注。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計(jì)工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。建議關(guān)注:

農(nóng)藥殘留情況

重金屬情況

支化度情況（建議掌握在95%以上），應(yīng)在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上制定起始原料玉米淀粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

需要格外關(guān)注

目前也有以支鏈土豆淀粉為起始原料進(jìn)行制備的，但其所制備的產(chǎn)品與以支鏈玉米淀粉為起始原料制備的產(chǎn)品在摩爾取代度和取代方式（C2/C6比）方面都有所不同。

實(shí)例4.采納專用中間體為起始原料

專用中間體外購的化工產(chǎn)品

a.將原批準(zhǔn)工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)，由聯(lián)營企業(yè)按原工藝制得粗品或最后一步中間體后，再由申報(bào)單位通過精制或一兩步反應(yīng)制得成品；

b.購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備；

c.委托其他企業(yè)生產(chǎn)中間體，再由申報(bào)單位按后續(xù)工藝完成原料藥的制備。

美國FDA要求

要用這樣的化合物進(jìn)行原料藥的合成，必須以藥品主卷（DMF）的形式，供應(yīng)其質(zhì)量掌握數(shù)據(jù)、雜質(zhì)種類及含量等信息。

化學(xué)藥物原料藥制備技術(shù)指導(dǎo)原則

關(guān)注：

外購中間體的合成路線（包括反應(yīng)試劑、溶劑、溫度、純化方法等）和原工藝中該中間體的合成路線是否全都。

直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類/個(gè)數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否全都，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也會(huì)關(guān)系到質(zhì)量討論中項(xiàng)目設(shè)置及方法學(xué)討論驗(yàn)證等工作的合理性。

第一.如果外購中間體的合成路線與原工藝路線全都:a)首先予以明確，外購中間體合成路線與原工藝路線的全都性；

b)說明該中間體的生產(chǎn)單位。

其次.如果外購中間體合成路線與原中間體工藝路線不全都，需要進(jìn)行全面的討論驗(yàn)證工作:

a)說明現(xiàn)中間體的簡(jiǎn)略工藝路線和制備方法;b)對(duì)變更前后終產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比討論。如果討論發(fā)現(xiàn)所購中間體和原合成中間體在雜質(zhì)種類、含量等方面有差異，對(duì)原質(zhì)量討論中的分析方法需重新驗(yàn)證，如有關(guān)物質(zhì)檢查方法的適用性問題；

C)如果外購中間體工藝使用了新的有毒溶劑，還應(yīng)供應(yīng)此類溶劑殘留情況的討論資料。

D)

對(duì)雜質(zhì)方面的差異可能對(duì)藥品穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響進(jìn)行認(rèn)真分析，并供應(yīng)相應(yīng)的討論資料。

第三.應(yīng)依據(jù)外購中間體的工藝制訂完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在進(jìn)貨時(shí)進(jìn)行檢驗(yàn)。在生產(chǎn)中應(yīng)固定所購中間體的供貨來源（即供貨單位），以保證質(zhì)量的全都性。在簽定供貨合同時(shí)，應(yīng)規(guī)定供貨方在變更工藝時(shí)需準(zhǔn)時(shí)告知，以便修訂中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)原料藥合成路線長短的

相關(guān)要求

FDA認(rèn)為

在制備工藝中，擬定的起始原料應(yīng)當(dāng)與原料藥的最后中間體間隔多步反應(yīng)；并且，在間隔的反應(yīng)中應(yīng)當(dāng)有分離純化的中間體。這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對(duì)原料藥質(zhì)量帶來的負(fù)面影響。

應(yīng)當(dāng)注意

一個(gè)反應(yīng)可能包括多個(gè)純化步驟，但應(yīng)當(dāng)視為一步反應(yīng)。如果工藝中對(duì)最后中間體進(jìn)行分離純化處理，那么合成最后中間體的反應(yīng)可以看作一步反應(yīng)，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉(zhuǎn)化則不應(yīng)看作一步反應(yīng)。

歐盟要求

至少有一步化學(xué)反應(yīng)（不包括成鹽或精制）是在申報(bào)的企業(yè)生產(chǎn)，并且要在起始原料中確定一個(gè)關(guān)鍵原料，該原料也應(yīng)在符合GMP條件的車間進(jìn)行生產(chǎn)。加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學(xué)

評(píng)價(jià)司要求

合成用起始原料則是指為了評(píng)價(jià)原料藥的平安性與質(zhì)量而確定。該起始原料越接近最終的原料藥，對(duì)其反應(yīng)條件與質(zhì)量掌握方面的要求也就越嚴(yán)格。申報(bào)資料中作為合成用起始原料

應(yīng)滿意以下要求：

a.應(yīng)是合成原料藥的最后中間體[注]前一步或幾步的合成前體。

b.已分離純化的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均很明確的化合物。

c.有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括一項(xiàng)或多項(xiàng)鑒別試驗(yàn)、含量檢測(cè)與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。

[注]：原料藥的酸根、堿基、鹽、酯或類似結(jié)構(gòu)的衍生物，單一對(duì)映異構(gòu)體原料藥的外銷旋體等均不能被當(dāng)成最后中間體。

為了評(píng)估合成用起始原料中全部潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等，應(yīng)供應(yīng)該起始原料的合成工藝簡(jiǎn)介，包括從簡(jiǎn)潔的化合物分子開頭，到該起始原料的整個(gè)合成工藝概述、全部用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。應(yīng)簡(jiǎn)略說明在該起始原料制備過程中可能殘存的病毒、細(xì)菌、殘留的蛋白質(zhì)和瘋牛病毒等危險(xiǎn)物質(zhì)，并對(duì)其殘留的可能性進(jìn)行分析。

從該起始原料到最終的原料藥的制備工藝資料更應(yīng)簡(jiǎn)略供應(yīng)。這些資料應(yīng)該包括原材料的用量、所用的儀器設(shè)備、反應(yīng)條件、過程掌握方法和百分收率等?！痘瘜W(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定

對(duì)于未依據(jù)上述原則開展相關(guān)討論工作，且未做出合理說明并供應(yīng)科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專家審評(píng)會(huì)議商量確認(rèn)后將不予批準(zhǔn)：

采納市售原料藥粗品精制制備原料藥

采納市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥且未供應(yīng)充分、簡(jiǎn)略的粗品或游離酸/堿生產(chǎn)工藝和過程掌握資料的

格外注意:

對(duì)于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)潔、合成和質(zhì)控難度大的品種

應(yīng)供應(yīng)充分、簡(jiǎn)略的起始原料生產(chǎn)工藝和過程掌握資料。

例1.帕米膦酸二鈉

本品為雙膦酸類藥物，體外和動(dòng)物試驗(yàn)表明可強(qiáng)烈抑制羥磷灰石的溶解和破骨細(xì)胞的活性，對(duì)骨質(zhì)的汲取具有十分顯著的抑制作用。對(duì)癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的幸福有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。雙膦酸鹽類藥物現(xiàn)在已經(jīng)成為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉(zhuǎn)移的骨質(zhì)疏松癥、變形性骨炎的主要治療藥物，也是國際上藥物討論的熱點(diǎn)之一。

存在問題：本品采納帕米膦酸為起始原料經(jīng)一步成鹽制備，所用起始原料為化工產(chǎn)品，且未供應(yīng)充分簡(jiǎn)略的該起始原料的生產(chǎn)工藝和過程掌握資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，無法推斷該起始原料生產(chǎn)工藝是否可行、可控，也無法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量掌握情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。例2.酒石酸長春瑞濱

長春瑞濱是新一代長春堿類抗腫瘤藥物，主要通過抑制微管蛋白的聚合，使細(xì)胞分裂停止于有絲分裂中期，是一細(xì)胞周期特異性的藥物。

廣泛應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種實(shí)體瘤。合成路線：長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。有關(guān)起始原料的資料供應(yīng)了簡(jiǎn)潔的制備工藝、購貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書，補(bǔ)充資料供應(yīng)了長春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目包括性狀、水分、含量測(cè)定。（無有關(guān)物質(zhì)）存在的問題：未供應(yīng)長春瑞濱堿的全部和簡(jiǎn)略的制備工藝，未供應(yīng)各步反應(yīng)的質(zhì)量掌握方法，未依據(jù)長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質(zhì)量掌握（尤其是有關(guān)物質(zhì)）方法，無法有效保證終產(chǎn)品的質(zhì)量。

例3.鹽酸多塞平

本品為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)5-羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。

合成路線：以“羥基物”為起始原料，經(jīng)消除、成鹽即得。存在問題：本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產(chǎn)品，未供應(yīng)該起始原料的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程掌握資料，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。無法評(píng)價(jià)該起始原料的質(zhì)量掌握情況以及對(duì)本品質(zhì)量的影響。實(shí)例5:采納手性化合物為起始原料手性化合藥的特殊點(diǎn):

在討論與制備過程中需要隨時(shí)關(guān)注與掌握其光學(xué)純度.例.維庫溴銨維庫溴銨是一種競(jìng)爭(zhēng)性非去極化肌肉松弛劑，通過競(jìng)爭(zhēng)膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿的作用，臨床主要作為全身麻醉幫助用藥，用于全麻時(shí)的氣管插管及手術(shù)中的肌肉松弛。

合成路線起始原料A引入6個(gè)手性中心，合成過程中引入4個(gè)手性中心:

其中生成B的反應(yīng)中引入3個(gè)手性中心

生成C的反應(yīng)中引入1個(gè)手性中心可以通過對(duì)起始原料A和合成過程中引入手性中心的步驟的掌握，實(shí)現(xiàn)對(duì)維庫溴銨構(gòu)型的掌握。

(a)起始原料A光學(xué)純度的掌握對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)控格外重要

可以在核磁共振氫譜、碳譜等討論確證其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過比旋度、熔點(diǎn)等理化常數(shù)，結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定等實(shí)現(xiàn)對(duì)其的質(zhì)量掌握

重點(diǎn)是制定合理可行的手性雜質(zhì)的限度

(b)對(duì)于合成過程中引入手性中心的步驟，需要通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并結(jié)合實(shí)際工作情況,充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會(huì)影響已有手性中心的構(gòu)型

探究并優(yōu)化反應(yīng)條件,包括反應(yīng)的時(shí)間、溫度、所用試劑等，以保證能夠獲得目的構(gòu)型的產(chǎn)物

(c)需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體（如B、C或D）的光學(xué)性質(zhì)的掌握:

可以通過制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行掌握，重點(diǎn)確定這些關(guān)鍵手性中間體的比旋度掌握范圍

采納合適的色譜方法對(duì)其光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行掌握

內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)對(duì)熔點(diǎn)、光學(xué)異構(gòu)體以外的一般雜質(zhì)、含量等進(jìn)行掌握

（2）溶劑、試劑的選擇原則:

應(yīng)選擇毒性較低的溶劑和試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避開使用一類溶劑，掌握使用二類溶劑；如果工藝中使用了第一類溶劑，需供應(yīng)充分的討論資料或文獻(xiàn)資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不行替代性。

（3）內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制訂

在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應(yīng)試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過程中無法將其去除或者參加了副反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有肯定的影響，因此需要對(duì)其進(jìn)行掌握，制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。一般要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有肯定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的轉(zhuǎn)變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面

①對(duì)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；②要有簡(jiǎn)略的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)潔的制備工藝；③供應(yīng)證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述；④如需要采納起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特殊要求；⑤對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行討論；關(guān)注之三:

制備工藝的全過程要進(jìn)行監(jiān)控

強(qiáng)調(diào)：可控性工藝過程的監(jiān)控(1)對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量掌握(2)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和掌握(3)對(duì)工藝雜質(zhì)的分析和掌握（1）對(duì)關(guān)鍵中間體的質(zhì)量掌握

供應(yīng)的資料應(yīng)能夠表明如何通過討論確定了關(guān)鍵中間體、一般中間體，如何通過對(duì)中間體的不同掌握實(shí)現(xiàn)過程掌握，從而更好的保證終產(chǎn)品的質(zhì)量包括中間體的純化方法、內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)結(jié)果、對(duì)雜質(zhì)譜的分析FDA對(duì)于主要中間體的歸納

樞紐中間體：可由不同方法合成的中間體;

關(guān)鍵中間體：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。如：具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體;

最終中間體：原料藥合成最終反應(yīng)的前一步;加拿大衛(wèi)生部藥物科學(xué)局對(duì)關(guān)鍵

中間體的掌握要求實(shí)例：AMBROSIA?緩釋片劑含鹽酸氨溴索[AmbrosolHydrochloride]25mg、50mg和75mg的腸溶衣（EC）片API的重要特征

2.3.S.1.1結(jié)構(gòu)式(鹽酸氨溴索,DrugmakerLtd.)(a)推舉使用的國際非專利名稱(INN):鹽酸氨溴索(首選名稱)(b)藥典名稱，如果相關(guān)的話：(N/A)(原料藥不消滅在任何藥典中)(c)化學(xué)名稱：(1)7-氟-5-(2-(4-環(huán)丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮(INN)(2)2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮,1)7-氟-5-(2-(4-環(huán)丁基)吡啶基)-1,3-二氫-3-羥基-(USAN)2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)式(鹽酸氨溴索,DrugmakerLtd.)結(jié)構(gòu)式,包括相對(duì)和肯定立體化學(xué)式:API:合成及解析

API：基于ICH指導(dǎo)原則的雜質(zhì)

API：臨床批次中雜質(zhì)限度

RRT=相對(duì)保留時(shí)間 LOD=檢測(cè)限例.恩替卡韋

恩替卡韋(entecavir,商品名:博路定)是由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類抗乙肝藥物。該藥于2005年3月29日在美國上市。

2005年11月30日獲準(zhǔn)進(jìn)口中國。

終產(chǎn)品中存在3個(gè)手性中心,可能存在的8個(gè)異構(gòu)體

需要結(jié)合工藝中的過程掌握來綜合掌握終產(chǎn)品的光學(xué)純度，重點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，監(jiān)測(cè)并掌握外消旋化的可能性。采納反相柱結(jié)合手性柱對(duì)可能存在的8個(gè)異構(gòu)體進(jìn)行了制備與分析。關(guān)鍵中間體1:

供應(yīng)了立體異構(gòu)體雜質(zhì)(對(duì)比品法)的簡(jiǎn)略分析方法與驗(yàn)證資料;

非對(duì)映異構(gòu)體限度:1.0%(3批樣品實(shí)測(cè)值均為:0.1%)

對(duì)映異構(gòu)體限度:3.0%(3批樣品實(shí)測(cè)值為:2.15、2.12、2.09%);

關(guān)鍵中間體4:

非對(duì)映異構(gòu)體限度:1.0%(3批樣品實(shí)測(cè)值為:0.66、0.88、0.84%);

關(guān)鍵中間體10:

非對(duì)映異構(gòu)體限度:0.5%(3批樣品實(shí)測(cè)值為:0.17、0.18、0.18%);

（2）對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化和掌握

▲工藝流程圖▲生產(chǎn)過程描述▲過程掌握方法CTD文件格式要求3.2.S.2.2.1工藝流程圖應(yīng)供應(yīng)以下信息：

各個(gè)關(guān)鍵步驟;

各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的化學(xué)名稱或代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式和分子式;

各步驟的操作參數(shù)（如溫度、壓力、pH值）;

各關(guān)鍵工序的掌握手段,標(biāo)出過程掌握點(diǎn);起始原料或中間體合成反應(yīng)過濾萃取、分層溶劑、試劑或催化劑脫色一般生產(chǎn)區(qū)D級(jí)潔凈區(qū)過濾水解、分層脫色過濾結(jié)晶離心過篩干燥包裝堿液鹽酸精制用溶劑冷純化水冷鹽水母液去回收塔有機(jī)層去回收塔有機(jī)層去回收塔圖6-4典型的合成工藝路線化學(xué)原料藥的典型工藝流程

實(shí)例1.步驟1：ZnBr2,CH2Cl2,50-60℃,2-3h步驟2：Pd/C-H2,甲醇/室溫,1.5MPa,10-12h步驟3：甲苯,NMP/加熱回流4-6h步驟:4：CDI,甲醇……步驟5：濃硫酸,濃硝酸精制：異丙醇、乙酸乙酯3.2.S.2.2.2

工藝描述以注冊(cè)批為代表,列明各步反應(yīng)的物料投料量工藝參數(shù)及各步收率范圍。明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。

關(guān)注點(diǎn):

簡(jiǎn)略描述加入物料的量、工藝掌握點(diǎn)(范圍)、設(shè)備的容量、收率的范圍工藝描述中給出的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工藝全都,并與生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿全都關(guān)鍵步驟的界定、過程掌握的設(shè)置是否有工藝研發(fā)數(shù)據(jù)的支持例:某藥物生產(chǎn)需經(jīng)過5反應(yīng),工藝描述如下:

步驟1:XX的羥基化反應(yīng)

500L的反應(yīng)釜(重要設(shè)備需說明材質(zhì)和型號(hào))中加入200L二氯甲烷,攪拌條件下加入75Kg的SM1和60L溴乙酸叔丁酯,再加入1KgZnCl2,50～60℃條件下攪拌反應(yīng)2～3小時(shí),錨式攪拌槳,轉(zhuǎn)速200rpm;HPLC法檢測(cè)反應(yīng)終點(diǎn),當(dāng)起始原料SM1的剩余量小于1%時(shí)視為反應(yīng)完全。反應(yīng)畢反應(yīng)液在90℃條件下濃縮,冷卻析晶,得到約90Kg中間體,反應(yīng)收率范圍為,中間體Ⅰ質(zhì)量符合其內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)后用于下步反應(yīng)。成分用量SM175kg溴乙酸叔丁酯60LZnCl21kg二氯甲烷200L

3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體掌握

:

重點(diǎn)闡述關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝列出全部關(guān)鍵步驟(包括終產(chǎn)品的精制純化工藝步驟等)及關(guān)鍵工藝參數(shù)的掌握范圍關(guān)鍵工藝參數(shù)對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響,微小的轉(zhuǎn)變即可對(duì)后續(xù)反應(yīng)和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響原料藥關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝步驟：有相變的步驟引起化學(xué)反應(yīng)的步驟轉(zhuǎn)變溫度或PH值的步驟多批原料的混合及引起表面積、粒度、錐密度或均勻性變化的步驟除去關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟引入關(guān)鍵雜質(zhì)的步驟關(guān)鍵工藝參數(shù):包括:配料比、物料濃度、反應(yīng)溫度、PH值、壓力、反應(yīng)時(shí)間等關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的界定問題:

關(guān)鍵質(zhì)量屬性:如:雜質(zhì)、粒度、晶型、無菌關(guān)鍵工藝:影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝關(guān)鍵工藝參數(shù):掌握關(guān)鍵工藝的參數(shù)范圍關(guān)鍵質(zhì)量屬性--晶型

實(shí)例:某原料藥的晶型依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為:

Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ等晶型依據(jù)形態(tài)的不同可分為:

無水結(jié)晶形、水合形等晶型該化合物的不同晶型在熔點(diǎn)、溶解、溶出等理化性質(zhì)方面有明顯差異,從而引起臨床療效的不同A制劑（Ⅰ型晶型,進(jìn)口品）；B制劑（Ⅱ型晶型,國產(chǎn)品）；C制劑（Ⅴ型晶型,國產(chǎn)品）。關(guān)注之一.熔點(diǎn)的差異表.不同晶型的熔點(diǎn)Ⅰ型Ⅱ型Ⅴ型102℃71℃93℃關(guān)注之二.制劑溶出度的差異

在0.1

mol/L鹽酸溶液中的溶出曲線比較在蒸餾水中的溶出曲線比較在pH為6.5的磷酸鹽緩沖液（PBS）中的

溶出曲線比較

關(guān)注之三.穩(wěn)定性的差異

3種制劑加速試驗(yàn)有關(guān)物質(zhì)測(cè)定結(jié)果比較A制劑:時(shí)間批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)30月1.081.021.053月1.321.751.236月1.351.771.40

B制劑:時(shí)間批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)30月1.181.241.503月7.0610.910.586月11.5915.5115.83時(shí)間批號(hào)1批號(hào)2批號(hào)30月1.171.231.403月3.863.603.546月28.0326.0325.89C制劑:

結(jié)論:A制劑:在加速試驗(yàn)條件下,有關(guān)物質(zhì)無明顯變化(P＞0.05)B、C制劑:在加速試驗(yàn)條件下,有關(guān)物質(zhì)呈明顯增加趨勢(shì)

實(shí)例1.頭孢西酮鈉

頭孢西酮鈉的毒性反應(yīng)與頭孢唑林鈉相當(dāng),在斑馬魚胚胎實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出的畸形與3位側(cè)鏈--MMTD(5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-thiol)有關(guān)。

MMTD是頭孢西酮鈉的主要降解毒性雜質(zhì)，其致畸毒性較頭孢西酮大10－20倍。

其畸形表型提示，相關(guān)化合物可能主要干擾了胚胎的外胚層（神經(jīng)系統(tǒng)和表皮色素）組織器官和中胚層的心腦血管系統(tǒng)的發(fā)育。關(guān)鍵質(zhì)量屬性—雜質(zhì)頭孢西酮鈉毒性功能基團(tuán)分析副產(chǎn)物毒物數(shù)據(jù)庫中警惕結(jié)構(gòu)實(shí)例2.原料藥XXX

變更了制備工藝路線。雜質(zhì)譜分析可能會(huì)產(chǎn)生具遺傳毒性警惕結(jié)構(gòu)單元的副產(chǎn)物：關(guān)鍵質(zhì)量屬性—粒度

粒度愈大比表面積愈大,接觸周圍介質(zhì)的面積愈大,溶出速率愈大。尤其對(duì)于難溶性藥物,溶出過程往往為汲取的限速過程,則粒度與藥物的溶解性能、釋藥速度以及汲取機(jī)制都會(huì)產(chǎn)生肯定的影響。

有效性:當(dāng)經(jīng)過必要的動(dòng)物汲取實(shí)驗(yàn)確證存在粒度與體內(nèi)汲取的關(guān)系時(shí),則減小粒度可能對(duì)提高生物利用度和臨床療效產(chǎn)生樂觀的影響。

平安性:粒度掌握在肯定范圍內(nèi),可能對(duì)某些治療劑量與中毒劑量接近或血藥濃度不宜波動(dòng)過大的一些藥物,在削減不良反應(yīng)發(fā)生率方面具有肯定的作用。

屬性測(cè)試關(guān)鍵或非關(guān)鍵工藝掌握或GMP掌握鑒別全部鑒別關(guān)鍵GMP掌握物理化學(xué)特性PH，熔點(diǎn)、折射率可以是關(guān)鍵的也可以是非關(guān)鍵的，依靠于API的物理特性及其使用的目的工藝掌握和/或GMP掌握，依靠于藥物性狀描述物理狀態(tài)（固體、液體等）關(guān)鍵GMP掌握或工藝掌握（物理狀態(tài)能被工藝條件影響）含量含量測(cè)試關(guān)鍵工藝掌握純度有機(jī)雜質(zhì)（HPLC雜質(zhì)）無機(jī)雜質(zhì)（硫酸鹽殘?jiān)曳郑埩羧苊街亟饘偈中噪s質(zhì)（手性含量和對(duì)映體）關(guān)鍵工藝掌握粒度粒度分布粒度大小堆密度關(guān)鍵工藝掌握微生物純度總量內(nèi)毒素掌握微生物關(guān)鍵工藝掌握和/或GMP掌握，（如水的質(zhì)量，環(huán)境監(jiān)控）多晶型晶型測(cè)試關(guān)鍵工藝掌握原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性與GMP的關(guān)聯(lián)原料藥粒度考察制劑是否為固體或含有不溶性原料藥的液體試劑？否對(duì)液體制劑，其原料藥的粒度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)不做要求是1、粒度大小是否為影響溶出度、溶解度或生物利用度的關(guān)鍵因素？2、粒度大小是否為影響制劑工藝的關(guān)鍵因素？3、粒度大小是否為影響制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素？4、粒度大小是否為影響制劑含量均勻度的關(guān)鍵因素？5、粒度大小是否為影響制劑產(chǎn)品外觀的關(guān)鍵因素？如果任一條會(huì)影響制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)如果均不影響不必制定認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)ICHQ6A粒度討論決策樹實(shí)例.格列苯脲關(guān)鍵步驟的界定:1)依據(jù)閱歷“平頂型”反應(yīng)與“尖頂型”反應(yīng)參數(shù)掌握范圍參數(shù)掌握范圍收率收率最佳反應(yīng)條件最佳反應(yīng)條件條件變化條件變化尖頂型反應(yīng):對(duì)環(huán)境條件要求嚴(yán)格,可能為關(guān)鍵步驟,需要重點(diǎn)考察其參數(shù)反應(yīng)、規(guī)模放大對(duì)參數(shù)的影響

2)依據(jù)前期(小試/中試)討論的結(jié)果

如:某羥乙基淀粉的合成,工藝步驟包括：淀粉水解、羥乙基化等。前期的討論顯示水解步驟中pH值、溫度、水解時(shí)間對(duì)重均分子量有重大影響,依據(jù)討論結(jié)果確定水解步驟和羥乙基化步驟為關(guān)鍵步驟,需要對(duì)以上步驟和參數(shù)嚴(yán)格掌握

3)依據(jù)慣例

越靠近終產(chǎn)品的步驟,對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量影響越大

如:終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟:直接影響有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、晶型、溶劑化物實(shí)例1.XXXX的合成中有三個(gè)關(guān)鍵步驟,分別為縮合反應(yīng)、結(jié)晶步驟和干燥步驟,簡(jiǎn)略如下表所示：關(guān)鍵步驟關(guān)鍵工藝參數(shù)及掌握范圍對(duì)質(zhì)量的影響縮合反應(yīng)嚴(yán)格掌握叔丁醇鈉加入的溫度≤20℃影響收率結(jié)晶步驟加水時(shí)的溫度≥20℃加水完成和晶種加入之間的時(shí)間間隔＜0.5小時(shí)確保產(chǎn)生正確的晶型干燥步驟掌握干燥的溫度≤80℃影響產(chǎn)品純度

實(shí)例2.某絡(luò)合反應(yīng)關(guān)鍵工藝步驟及參數(shù)限度工藝過程關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝參數(shù)限度對(duì)質(zhì)量的影響絡(luò)合反應(yīng)投料投料比原料1：原料2：原料3＝1.95:1:0.52影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率投料挨次先加水，再投原料1,原料2及原料3影響產(chǎn)品質(zhì)量和收率反應(yīng)過程反應(yīng)溫度80±2℃影響產(chǎn)品純度反應(yīng)時(shí)間2.0～3.0h影響產(chǎn)品純度終點(diǎn)掌握絡(luò)合物含量殘留原料2小于0.2%影響產(chǎn)品純度微孔過濾濾材孔徑0.45μm影響產(chǎn)品純度可見異物溶液澄清脫炭過濾溫度常溫影響產(chǎn)品純度和收率時(shí)間1h中間體掌握pHpH：6.7～7.1影響產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)注：關(guān)鍵工藝參數(shù)確定的依據(jù)，供應(yīng)篩選

與優(yōu)化的過程

實(shí)例1:考察加料方式對(duì)中間體制備的影響

批號(hào)投料量（g）工藝參數(shù)得量（g）收率（%）中間體質(zhì)量含量（%）有關(guān)物質(zhì)（%）00110.5固體直接加料11.763.098.51.200210.0溶液加料8.745.490.83.1結(jié)論:采納固體加料方式對(duì)中間體的掌握更有利,含量較高,雜質(zhì)總量較低,且收率更高。

實(shí)例2:考察析晶溫度對(duì)中間體制備的影響批號(hào)工藝參數(shù)中間體質(zhì)量比旋度熔點(diǎn)（℃）含量有關(guān)物質(zhì)00123℃析晶+134.1°201.2-201.799.87%0.1300230℃析晶+135.8°201.1-201.595.89%0.31結(jié)論:隨著析晶溫度提高，中間體含量下降,有關(guān)物質(zhì)呈增加趨勢(shì)。故將析晶溫度工藝參數(shù)定為15-25℃。

實(shí)例3.考察攪拌速度對(duì)收率的影響收率（％）攪拌速度（r.s-1

）6080120160001批70.690.192.592.3002批71.292.092.892.9003批72.991.893.093.1

結(jié)論:攪拌速度應(yīng)掌握在80r.s-1

以上。速度慢,反應(yīng)不完全。(3)雜質(zhì)的分析與掌握目的和意義原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源；通過對(duì)工藝過程產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行簡(jiǎn)略的討論、分析，為質(zhì)量討論供應(yīng)十分有用的信息。雜質(zhì)掌握的新理念

利用雜質(zhì)譜掌握生產(chǎn)工藝

原料藥的雜質(zhì)譜

原料藥中該藥物實(shí)體之外的任何成分：⒈各種無機(jī)雜質(zhì)來源：⑴工藝設(shè)備、管路的表面材料的脫落和浸出。⑵各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入⑶不干凈的空間和包裝材料引入⒉各種有機(jī)雜質(zhì)來源：⑴各個(gè)反應(yīng)起始物和中間體引入（包括有機(jī)殘留溶劑）⑵工藝合成的副產(chǎn)物⑶降解物

由于時(shí)間或反應(yīng)引起的藥物分子的化學(xué)轉(zhuǎn)變生成的雜質(zhì)。

光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì)⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物雜質(zhì)譜的分析－基于QbD理念的雜質(zhì)掌握策略全面分析各種雜質(zhì)可能的來源1.原料：紅霉素A、紅霉素B、紅霉素C、紅霉素D、紅霉素E、紅霉素F、阿奇霉素B、阿奇霉素C、阿奇霉素E、阿奇霉素F2.中間體：紅霉素A肟（Z）、6，9-亞胺醚、氮紅霉素A、紅霉素A肟（E）、紅霉素C肟（E）、9，11-亞胺醚、紅霉素C6，9-亞胺醚、紅霉素A內(nèi)酰胺3.副產(chǎn)物：紅霉素-N-氧化物、N-去甲基紅霉素A、N-去甲基阿奇霉素A、氨基阿奇霉素A、N-甲酰基-N去甲基阿奇霉素A、N-去甲基-N-苯磺酰基阿奇霉素、阿奇霉素N-氧化物、3’-去（二甲氨基）-3’,4’-去氫阿奇霉素、O-甲苯磺酰基紅霉素肟、紅霉素Z肟重排物、氮紅霉素11，12-硼酸酯、N，N-去二甲基N-甲?；⑵婷顾谹、丙基阿奇霉素、3’-N，N-去二甲基氨基-酮基阿奇霉素A、阿奇霉素11，12-硼酸酯4.降解產(chǎn)物：去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮紅霉素、紅霉素8，

9-脫水-6，9-半縮酮、紅霉素6，9：9，12-螺縮酮：阿奇霉素中可能存在的雜質(zhì)：37種實(shí)例1利用雜質(zhì)譜,掌握頭孢菌素類的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝過程:

微生物發(fā)酵→純化→精制→化學(xué)修飾

◎生產(chǎn)過程簡(jiǎn)潔

◎產(chǎn)品純度較低

◎?qū)?、水分和光的穩(wěn)定性較差重點(diǎn)關(guān)注:雜質(zhì)的引入途徑及存在形式起始原料引入的雜質(zhì)之一

由母核引入

未反應(yīng)完的頭孢母核,如:7-ACA等

7-ACA→6R,7S-異構(gòu)體

7-ACA碳3位上的乙酰氧甲基用其他側(cè)鏈取代→7-ADCA、GCLE、7-TMCA、7-TDA等

起始原料引入的雜質(zhì)之二

由側(cè)鏈引入

C-6位側(cè)鏈引入手性碳原子→S-異構(gòu)體

C-7位側(cè)鏈引入芐氨基，由后者引入一個(gè)新的手性碳原子→

S-異構(gòu)體掌握方法

重點(diǎn)對(duì)引入手性碳原子的起始原料,如:7-ACA等或引入手性碳原子的關(guān)鍵中間體建立光學(xué)純度的掌握方法;

盡量采納光學(xué)純度較高的側(cè)鏈,制訂嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn);在終產(chǎn)品對(duì)S-異構(gòu)體進(jìn)行檢查;合成過程中引入的雜質(zhì)之一主要--△3異構(gòu)體圖

頭孢氨芐可能含有的雜質(zhì)

1：7-ADCA△3異構(gòu)體；2：7-ADCA△2異構(gòu)體；

3：頭孢氨芐△3異構(gòu)體；4：頭孢氨芐△2異構(gòu)體

合成過程中引入的雜質(zhì)之二副反應(yīng)是引入雜質(zhì)的一個(gè)重要因素

如:頭孢呋辛鈉的合成中，可采納氯磺酰異氰酸酯（CSI）對(duì)3位羥甲基進(jìn)行氨甲酰反應(yīng),副產(chǎn)物→反式異構(gòu)體

頭孢呋辛鈉合成過程中氨甲酰反應(yīng)

掌握方法

重點(diǎn)在選擇適宜的工藝路線和反應(yīng)條件上下工夫,盡可能降低異構(gòu)體的比例

對(duì)關(guān)鍵步驟中使用的試劑種類、試劑加入挨次、反應(yīng)溫度等進(jìn)行簡(jiǎn)略的篩選保存過程中的降解產(chǎn)物之一

C-3位水解

在酸性、堿性和中性溶液狀態(tài)下，C-3位側(cè)鏈的水解是頭孢菌素的主要降解途徑之一。在pH值小于4時(shí)，這類C-3位降解衍生物飛快分子內(nèi)環(huán)化，生成內(nèi)酯化合物。C-3位水解機(jī)理

保存過程中的降解產(chǎn)物之二開環(huán)降解

母核上C-3位乙酰氧基是一個(gè)較好的離去基團(tuán)，在固態(tài)或者溶液狀態(tài)下，受酸、堿和酶的催化，容易接受親核試劑對(duì)內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻使C-3位乙酰氧基帶負(fù)電離去,導(dǎo)致頭孢類藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失活。

親核試劑導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)機(jī)理

保存過程中的降解產(chǎn)物之三側(cè)鏈參加開環(huán)降解反應(yīng)

C-7位側(cè)鏈上含α-氨基的頭孢菌素易降解→哌嗪二酮類降解產(chǎn)物。在堿性環(huán)境下（pH8），其水解速率是側(cè)鏈中無α-氨基的10～20倍，提示可能存在分子內(nèi)氨基親核反應(yīng)機(jī)制，開環(huán)后經(jīng)分子內(nèi)環(huán)合，產(chǎn)生2,5-哌嗪二酮衍生物．

2,5-二酮哌嗪衍生物生成示意圖

掌握方法

嚴(yán)格掌握產(chǎn)品生產(chǎn)工藝條件,如:掌握反應(yīng)的溫度,調(diào)節(jié)結(jié)晶前溶液的pH值不宜過高,關(guān)鍵步驟時(shí)適當(dāng)避光操作;

注意保存條件(如:低溫、避光)的掌握例1.頭孢克洛中存在的雜質(zhì)及其結(jié)構(gòu)

例2.頭孢噻肟鈉雜質(zhì)譜頭孢噻肟有關(guān)物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)雜質(zhì)譜分析頭孢噻肟有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)B含量最大，雜質(zhì)C含量最低合成副產(chǎn)物：雜質(zhì)A、雜質(zhì)E和雜質(zhì)G降解雜質(zhì)：雜質(zhì)F實(shí)例2從雜質(zhì)譜分析入手，強(qiáng)化異煙肼原料藥生產(chǎn)過程掌握的基本思路

異煙肼—一線抗結(jié)核藥物。列入WHO預(yù)認(rèn)證項(xiàng)目名目。其原料藥收載于CP、BP/EP、USP等國際藥典中。

4-氰基吡啶的合成路線異煙肼的合成路線關(guān)注之一:工藝雜質(zhì)分析(1)起始原料引入的雜質(zhì)

未反應(yīng)完的4-甲基吡啶

混雜在4-甲基吡啶中的3-甲基吡啶

氨氧化產(chǎn)生的3-氰基吡啶(2)水解反應(yīng)步驟產(chǎn)生