鈦催化不對(duì)稱硫醚氧化的研究進(jìn)展

鈦催化不對(duì)稱硫醚氧化的研究進(jìn)展

1總結(jié)手性有廣泛的用途。其中一個(gè)重要用途是作為手性藥物?，F(xiàn)在，越來越多的手性化合物已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)具有藥理活性。2鈦氧化非對(duì)稱硫醚的介紹受到1980年Sharpless2.1鈦/酒石酸酯催化的鈦/酒石酸酯體系1984年,Kagan及其合作者幾乎同時(shí),Modena等后來,Kagan小組由于鈦/酒石酸酯催化體系所使用的原料Ti(O-i-Pr)2.2手性二醇酚的制備1995年Uemura等在Uemura報(bào)道Ti/BINOL催化體系之后,各種手性二醇(酚)相繼被開發(fā),具體內(nèi)容請(qǐng)見綜述2005年,丁奎嶺等胡宏紋小組曾慶樂研究小組2.3鈦和精煉的垂直系統(tǒng)1986年P(guān)asini等2.4其他催化劑系統(tǒng)2001年馮小明等2008年Delamare等3質(zhì)子泵抑制劑迄今為止,鈦催化不對(duì)稱硫醚氧化已經(jīng)廣泛應(yīng)用于合成手性藥物,例如,治療胃潰瘍的質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、泰妥拉唑等,抗炎藥舒林酸,抗腫瘤藥ustiloxinA、B,抗生素司帕索霉素,抗血小板黏附劑OPC-29030,抗精神病藥ZD3638,調(diào)血脂藥RP73163,鉀離子通道開放劑阿里卡林,神經(jīng)激肽抑制劑等。3.1子泵抑制劑的應(yīng)用奧美拉唑(商品名賽洛克)是一種新型的抗消化性潰瘍藥和質(zhì)子泵抑制劑,也是世界上第一個(gè)應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑2000年Astrazeneca公司的Cotton等泰妥拉唑(tenatoprazole)是另外一種新型胃HBolm等3.2治療類麻黃、骨關(guān)節(jié)炎和急性痛風(fēng)性自動(dòng)天氣炎舒林酸(sulindac)是一種新型的非甾體抗炎藥,通常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。舒林酸在癌癥治療中的應(yīng)用也受到關(guān)注。至今,舒林酸仍然作為外消旋體銷售。2001年,Maguire和他的同事們Cardellicchio等3.3稻曲病擬黑粉菌分離結(jié)果1994年,日本Kosio等從稻類植物花序上由稻曲病擬黑粉菌引起的假孢子團(tuán)的水提物中分離得到ustiloxinA(式10)早在1997年,Hutton和White3.4產(chǎn)鏈霉菌稀產(chǎn)變性分離培養(yǎng)濾料斯帕索霉素(sparsomycin)也叫稀疏霉素(式11),是從放線菌稀產(chǎn)鏈霉菌稀產(chǎn)變種(Streptomycessparsogenesvar.sparsogenes)的培養(yǎng)濾液中得到的抗菌物質(zhì)。它對(duì)一些腫瘤細(xì)胞、細(xì)菌、真菌和病毒有抑制作用,近年來受到生物藥學(xué)界的熱切關(guān)注消旋的斯帕索霉素很早就有報(bào)道用NaIO3.5血小板黏附抑制劑OPC-29030(式12)是1995年由大冢公司研究發(fā)現(xiàn)的藥物,通過阻止12-羥化二十烷四烯酸的釋放而抑制血小板黏附,用于治療早期動(dòng)脈粥樣硬化3.6亞環(huán)丙酸亞由阿斯利康公司開發(fā)的候選藥物ZD3638(式13)是一種S構(gòu)型的亞砜,于1993到1997年發(fā)展成為一種非典型抗精神病藥,用于治療精神分裂癥,它也具有潛在的治療偏頭痛的作用。在治療中,該藥物要求達(dá)到99%ee,才能滿足藥理毒理實(shí)驗(yàn)要求。2002年,Hogan等3.7膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑RP73163(式14)是一種降膽固醇藥物,它是膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)的抑制劑,ACAT是細(xì)胞內(nèi)唯一合成膽固醇的酶,在細(xì)胞和生物體膽固醇代謝平衡中起非常重要的作用。1997年,Pitchen等3.8亞中間體17的合成Aprikalim(RP52891)是一種鉀離子通道開放劑,具有強(qiáng)效的降壓效果,其亞砜中間體17的合成與RP73163采用的催化體系相似,主要不同點(diǎn)在于所用DET為L(zhǎng)構(gòu)型,前手性硫醚16經(jīng)鈦催化氧化獲得90%—92%ee的亞砜17,經(jīng)重結(jié)晶ee值提高到99%(式15)3.9神經(jīng)激肽抑制劑阿斯利康公司開發(fā)了一系列神經(jīng)激肽抑制劑,用于治療哮喘、抑郁和尿失禁,目前,ZD6021、ZD2249、ZD4974、ZM394979等4種已經(jīng)進(jìn)入毒理和臨床藥理階段這幾種神經(jīng)激肽抑制劑的合成都采用Kagan的鈦催化體系合成手性亞砜。例如,ZD2249的合成,硫醚18在鈦催化下被CHP不對(duì)稱氧化生成亞砜19,70%—85%產(chǎn)率,高達(dá)94%ee;手性亞砜中間體19再經(jīng)多步反應(yīng)得到ZD2249(式16)4