2022年度中國腫瘤臨床研究評述

2022年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會北京市希思科臨床腫瘤學(xué)研究基金會2023年

5月主編：審：李

進(jìn)秦叔逵張小田同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院南京天印山醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院主執(zhí)馬

軍哈爾濱血液病腫瘤研究所筆：

（以姓氏拼音為序）天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院鄧

婷董

超高沙爾龔繼芳郭

卉郭

軍郭

曄何

婉何雅億姬穎華賈

茹李

杰李

進(jìn)昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院深圳市人民醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院李因濤梁婷婷劉

丹劉子玲柳菁菁潘宏銘任勝祥沈

琳石

燕王筱雯王雅坤許春偉薛建新薛俊麗尋

琛鄢謝橋張小田趙洪云周塵飛朱程君山東省腫瘤醫(yī)院吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院吉林省腫瘤醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院上海市第七人民醫(yī)院空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院審校：

（以姓氏拼音為序）吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院白

鷗陳

彤程

穎方文峰龔繼芳龔新雷郭

軍郭

曄韓寶惠侯

健李

薇李

進(jìn)李子明梁

軍劉天舒劉子玲陸

舜潘宏銘任勝祥沈

琳復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院吉林省腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院北京大學(xué)國際醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院王碧蕓王

潔魏

嘉宋正波徐瑞華張

力張

力張小田趙洪云趙

軍周彩存朱

軍復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院學(xué)術(shù)秘書：周雪飛王

璨楊小杰劉珈彤

陳

芳呂

方

范婧雯黃?，L徐

玲編輯：序中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會抗腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會（以下簡稱“抗腫瘤專委會”）于

2021年

8月與

2022年

5月連續(xù)發(fā)布《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》與《2021年度中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》（以下簡稱“研究評述”），從作用機(jī)制和國內(nèi)研發(fā)狀態(tài)兩個角度對研發(fā)熱門靶點(diǎn)與潛力靶點(diǎn)進(jìn)行學(xué)術(shù)點(diǎn)評。該系列報告在業(yè)內(nèi)的影響力與日俱增，為有關(guān)投資機(jī)構(gòu)、醫(yī)藥企業(yè)和研究者掌握抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)情況，促進(jìn)建立醫(yī)藥創(chuàng)新健康發(fā)展和良性循環(huán)的市場友好型環(huán)境做出貢獻(xiàn)。隨著我國醫(yī)藥創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)進(jìn)入“2.0”的發(fā)展階段，對于創(chuàng)新的內(nèi)涵提出了更高的要求。源頭創(chuàng)新的缺失已經(jīng)成為當(dāng)下“研發(fā)同質(zhì)化”現(xiàn)象愈發(fā)凸顯的根本原因之一，作為醫(yī)藥創(chuàng)新的源頭，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力的提升成為重中之重。2023年

5月

11

日至

12

日，中共中央總書記、國家主席、中央軍委主席習(xí)近平在河北考察時強(qiáng)調(diào)“生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是關(guān)系國計民生和國家安全的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究和科技創(chuàng)新能力建設(shè)，把生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的命脈牢牢掌握在我們自己手中。要堅持人民至上、生命至上，研發(fā)生產(chǎn)更多適合中國人生命基因傳承和身體素質(zhì)特點(diǎn)的‘中國藥’。”重要講話不僅為中國醫(yī)藥創(chuàng)新給予清晰定位，更指明了努力方向。在中國經(jīng)濟(jì)向高質(zhì)量發(fā)展的背景下，醫(yī)藥創(chuàng)新必須緊跟時代要求，進(jìn)一步解放思想，實(shí)現(xiàn)新的飛躍。值此之際，抗腫瘤專委會再次攜手

19

位腫瘤專業(yè)領(lǐng)域?qū)＜?，在此前研究評述涉及靶點(diǎn)更新的基礎(chǔ)上，一方面對具有重大臨床價值的

10個潛力靶點(diǎn)進(jìn)行深度綜述，另一方面納入了近幾年全球新進(jìn)入臨床階段的

18

個潛力靶點(diǎn)。我們希望通過年度研究評述推動藥物研發(fā)資源合理分配，提升我國腫瘤藥物研發(fā)源頭創(chuàng)新能力，真正做到“從臨床中來、到臨床中去”，以填補(bǔ)臨床空白，更好地滿足患者需求。我相信只要我們不忘藥物研發(fā)的初心，堅持以患者為中心和臨床價值為導(dǎo)向，強(qiáng)化轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力，中國醫(yī)藥創(chuàng)新就一定會更上一層樓，為全民健康作出更大貢獻(xiàn)。該報告項(xiàng)目撰寫過程中得到了抗腫瘤專委會各位專家的大力支持，在此表示衷心感謝。中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會執(zhí)行會長2023年

5月目

錄新增靶點(diǎn)篇一、BIRC5…………………二、CD33……………………三、CD44……………………四、CD74……………………五、CDK19…………………12579六

、DRIPs……………………

10七

、FSCN……………………

12八、GD2……………………14九、IL-10……………………

16十、IL-1α……………………

18十一、IL-2……………………

20十二、IL-3RA………………22十三、ILT-4…………………

24十四、LRRC32………………

26十五、MNK…………………

27十六、NLRP3………………十七、SIRPα…………………

31十八、WT1…………………

3329I更新靶點(diǎn)篇一、AKT……………………二、ALK……………………三、BET……………………373840四、BRAF……………………

42五

、CCR8……………………

44六、CD19……………………

46七、CD20……………………

48八、CD39……………………

51九、CD40……………………

52十、CD47……………………

55十一、CD70…………………

57十二、CDK4/6………………

58十三、CDK8…………………

61十四、c-Kit…………………十五、CLDN18.2……………

63十六、CSF1R………………

6662十七、CTLA-4………………

68十八、EGFR…………………

70十九、EP4……………………

72二十、EZH1/2………………

74II二十一、FcγRⅡB……………

76二十二、FGFR………………

77二十三、HDAC………………

79二十四、HER2………………

81二十五、HIF-2α……………83二十六、IL-15………………

85二十七、KRAS………………

87二十八、LAG-3……………二十九、MET………………9092三十、NTRK…………………

95三十一、PARP………………

97三十二、PD-1/PD-L1………

100三十三、PI3K………………

101三十四、PIM3………………

103三十五、PRMT5……………

105三十六、PVRIG……………

106三十七、RET………………

108三十八、ROR1………………

109三十九、SHP2………………

111四十、TIGIT…………………

113四十一、TIM-3………………

115III四十二、TNFR2……………

116四十三、TROP2……………

118四十四、WEE1……………119深度解讀篇一

、CLDN18.2………………

121二、CLIP1-LTK……………

127三、CXCR6…………………

128四、DDR1/2…………………

140五、DNPH1…………………

147六、FR

和

TRPV6…………

152七

、PAK4……………………

157八、ROR1……………………

159九、SHP2……………………

162IV新

增

靶

點(diǎn)

篇一、BIRC5（baculoviralinhibitor

of

apoptosisproteinrepeatcontaining

5,

桿狀病毒凋亡抑制因子重復(fù)序列

5)1.

靶點(diǎn)機(jī)制（圖

1）人凋亡抑制因子（inhibitor

of

apoptosis

protein，IAP）基因家族共有

8個成員，其中BIRC5，又稱生存素（survivin）。它是既參與有絲分裂又影響細(xì)胞凋亡的腫瘤相關(guān)基因。BIRC5

是一個由

142

個氨基酸組成包含多功能域的小分子蛋白質(zhì)，在有絲分裂過程中它可通過其

BIR

結(jié)構(gòu)域殘基與組蛋白

3

直接相互作用使染色體乘客復(fù)合物（chromosomalpassenger

complex，CPC）靶向著絲粒，使極光激酶

B磷酸化一系列蛋白質(zhì)，從而確保在分裂后期分離之前染色體排列正確。另外，它可通過保持微管的完整性而抑制細(xì)胞凋亡，并通過超分子組合在著絲粒中調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡。此外，它還有多種非有絲分裂伴侶，均有可能影響其穩(wěn)定性和功能。盡管目前對于

BIRC5

抑制凋亡的具體機(jī)制尚不明確，但比較明確的是，它可參與調(diào)節(jié)有絲分裂、凋亡、自噬、遷移、代謝和血管生成等過程，因此，可通過多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和轉(zhuǎn)移。BIRC5

在胚胎發(fā)育組織以及大多數(shù)腫瘤組織中高度表達(dá)，而在成人正常組織中卻極少表達(dá)，這種顯著的差異表達(dá)使它成為腫瘤治療領(lǐng)域中備受關(guān)注的靶點(diǎn)。然而，迄今尚無臨床獲批的特異性抗

BIRC5的藥物。目前該靶點(diǎn)的研究多集中在：①survivin-伴侶相互作用蛋白抑制劑。②survivin

同源二聚體抑制劑。③survivin

基因轉(zhuǎn)錄抑制劑。④survivinmRNA抑制劑。⑤survivin免疫治療等領(lǐng)域。資料來源：1.

Wheatley

SP,Altieri

DC.Survivin

at

a

glance[J].J

Cell

Sci,2019

4，132(7):jcs223826.doi:10.1242/jcs.223826.2.

Saleem

M,Qadir

MI,Perveen

N,et

al.Inhibitors

of

apoptotic

proteins:new

targets

for

anticancertherapy[J].Chem

Biol

Drug

Des,2013，82(3):243-251.doi:10.1111/cbdd.12176.3.

Frazzi

R.BIRC3

and

BIRC5:multi-faceted

inhibitors

in

cancer[J].Cell

Biosci,2021,11(1):8.doi:10.1186/s13578-020-00521-0.4.

Li

F,AljahdaliI,Ling

X.Cancer

therapeutics

usingsurvivinBIRC5

as

a

target:what

canwedo

after

over

twodecades

ofstudy?[J].JExp

ClinCancerRes,2019,38(1):368.doi:10.1186/s13046-019-1362-1.2.

臨床研究申報概況目前全球范圍內(nèi)尚無靶向

BIRC5

相關(guān)藥物獲批上市，在

2022

年度申報的臨床研究中，僅有

2

項(xiàng)涉及

BIRC5

靶點(diǎn)的早期臨床研究（Ⅱ期），分別為復(fù)星醫(yī)藥引進(jìn)的腫瘤疫苗SurVaxM

聯(lián)合替莫唑胺輔助治療初診的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的前瞻性隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn)，和智康博藥的一項(xiàng)溴塞派銨（sepantronium

bromide）治療復(fù)發(fā)/難治性

c-MYC重排高級別

B細(xì)胞淋巴瘤患者的Ⅱ期、多中心、開放性、劑量范圍探索研究。其中后者溴塞派銨嚴(yán)格意義來說不屬于

BIRC5

的直接抑制劑，它是通過抑制

BIRC5

基因啟動子的轉(zhuǎn)錄而抑制內(nèi)源性1BIRC5

的表達(dá)；同時也有研究發(fā)現(xiàn)，它還能通過抑制去泛素化酶活性促進(jìn)

c-MYC

蛋白的降解，因此，該藥物也有一定潛力用于治療復(fù)發(fā)/難治性

c-MYC

重排高級別

B細(xì)胞淋巴瘤。圖

1

BIRC5（Survivin）的結(jié)構(gòu)和可能的作用機(jī)制圖片來源：WheatleySP,AltieriDC.Survivinat

aglance[J].JCell

Sci,2019,132(7):jcs223826.doi:10.1242/jcs.223826.3.

簡評自

1997年

BIRC5（survivin)靶點(diǎn)首次被報道以來，此后

20余年一直備受腫瘤學(xué)家和細(xì)胞生物學(xué)家的關(guān)注。①它既是細(xì)胞增殖所需的重要蛋白質(zhì)之一，又是干擾程序性細(xì)胞死亡（細(xì)胞凋亡）的重要蛋白。②它在腫瘤組織與正常組織中具有顯著的差異表達(dá)；因此，它理論上是一個有潛力的腫瘤治療新靶點(diǎn)。然而，針對它的藥物研發(fā)歷程卻異常艱辛，因?yàn)樗旧砣狈逃械拇呋钚?，且在結(jié)構(gòu)上缺乏可容納小分子拮抗劑的深“口袋”，并曾被視為“不可成藥”的癌基因。但隨著對該靶點(diǎn)研究的深入，它作為杰出的分子合作者的身份被確認(rèn)，隨后靶向蛋白質(zhì)相互作用的藥物和肽的開發(fā)也進(jìn)入了快速發(fā)展期，藥物作用機(jī)制集中在直接抑制、抑制其伴侶蛋白、抑制其轉(zhuǎn)錄、競爭性結(jié)合肽及

BIRC5（survivin）疫苗等領(lǐng)域，目前上述藥物均處于早期臨床研究階段，靶向

BIRC5

治療腫瘤的臨床價值仍需更多的臨床研究數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。（執(zhí)筆：石

燕）（審校：陸

舜）二、

CD33（cluster

ofdifferentiation33，分化簇

33）1.

靶點(diǎn)機(jī)制（圖２、３）CD33又稱氨基肽酶

N（aminopeptidase

N，APN），分子量為

67kD，是一種糖基化單通道跨膜蛋白，是唾液酸結(jié)合超家族的成員，稱為唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素

32（Siglec

3)。在分化過程中，成熟粒細(xì)胞上

CD33水平降低，但在巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上保留。在交聯(lián)或者配體結(jié)合后激活，介導(dǎo)抑制信號，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣動員、細(xì)胞黏附、白血病細(xì)胞凋亡、髓系細(xì)胞成熟和細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。它具有調(diào)節(jié)固有免疫系統(tǒng)細(xì)胞中的作用，研究亦支持通過與糖蛋白（2,6-唾液酸連接子）的低親和力結(jié)合在自我與非自我識別中發(fā)揮作用。唾液酸結(jié)合是通過

V-set

Ig結(jié)構(gòu)域（離細(xì)胞表面最遠(yuǎn)的區(qū)域）完成。另一個細(xì)胞外

CD33的組成部分是

C2-set

Ig結(jié)構(gòu)域（位于

V-set

Ig結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞表面之間）。CD33

也擁有一種基于酪氨酸的細(xì)胞內(nèi)免疫受體抑制性模體（ITIM）和一個類似ITIM的用于介導(dǎo)由具有

V-set

IG結(jié)構(gòu)域與細(xì)胞外配體相互作用的信號的結(jié)構(gòu)域。CD33

在非造血組織中的表達(dá)有限，但在急性髓系白血?。╝cute

myeloid

leukemia，AML）細(xì)胞中高表達(dá)。此外，現(xiàn)已證實(shí)在白血病祖細(xì)胞也表達(dá)

CD33，使該分子成為一個非常有潛力的

AML的治療靶點(diǎn)。2.

臨床研究申報概況在

ADC中

，Gentuzumab

ozogamicin（GO）是

人

IgG4

CD33單克隆抗體（hP67.6）偶聯(lián)

calicheamicin

衍生物，曾在

2000

年就獲得

FDA

批準(zhǔn)（第一款獲批的

ADC

藥物），不過后期輝瑞公司因該產(chǎn)品的安全性和在臨床試驗(yàn)中缺乏臨床效益，于

2010年撤回，然后以較低的給藥劑量對

GO

進(jìn)行重新設(shè)計臨床試驗(yàn)（在第

1、4、7

天給予

GO

誘導(dǎo)劑量為3mg/m2，之前是在第

1

和

14

天為

9mg/m2），降低了肝靜脈閉塞性疾病和早期死亡風(fēng)險，2017

年

9

月

FDA

重新批準(zhǔn)了

GO

上市，批準(zhǔn)用于成人新確診的

CD33

陽性

AML、成人復(fù)發(fā)/難治性

AML

和

2

歲及兒科患者的

AML。IMGN779

是

CD33

單克隆抗體偶聯(lián)indolinobenzodiazeprine

pseudodimers（烷化劑），它進(jìn)行了一項(xiàng)臨床研究（NCT02674763），沒有發(fā)生劑量限制毒性（doselimiting

toxicities，DLT），初步結(jié)果顯示該藥安全有效。國內(nèi)

ADC臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，如評估注射用

DXC007（重組人源化抗

CD33單抗-Tub255偶聯(lián)劑）在復(fù)發(fā)/難治性

AML患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)特征的開放、多中心、首次人體、劑量遞增和擴(kuò)大入組的Ⅰ期臨床研究。單克隆抗體藥物

BI

836858

是全人

IgG1

抗

CD33

抗體，增強(qiáng)與

Fc?RIIIa的結(jié)合，以加強(qiáng)其

ADCC活性。Phase1b的初步結(jié)果報告了

31例接受

BI836858治療的情況，5例患者獲得完全緩解/完全反應(yīng)，另有

4

例達(dá)到無白血病狀態(tài)。雙特異性抗體包括

AMG330（Amgen），一種

CD33/CD3雙特異性

T細(xì)胞接合（BiTE）抗體結(jié)構(gòu)，將細(xì)胞毒性

T細(xì)胞導(dǎo)向到

CD33表達(dá)的

AML細(xì)胞，殺死靶細(xì)胞。臨床前研究顯示該藥有效，目前進(jìn)入Ⅰ期臨

床

研

究

（

NCT02520427

）。

強(qiáng)

生

的

BiTE

JNJ-67371244

也

進(jìn)

入

Ⅰ

期

臨

床

研

究（NCT03915379)；AMV564（Amphivena

Therapeutics），CD33/CD3

雙抗，采用了

Tandem技術(shù)，分子量

106kD，半衰期

8.72～19.2

小時。對復(fù)發(fā)/難治性

AML

患者進(jìn)行了

1、3+3劑量爬坡研究。初步結(jié)果顯示，19

名患者持續(xù)靜脈輸液超過

14

天，未見

DLTs

或治療相關(guān)等級≥3

不良事件。在

100μg/d

的隊(duì)列中，1

例患者獲得完全緩解，1

例部分緩解，2例疾病穩(wěn)定。目前研究還在進(jìn)行（NCT03144245：Study

of

AMV564

in

Patients

With

AML）。3三特異性抗體（TriKE）包括

161533

TriKE（CD16/IL-15/CD33），通過靶向

CD33陽性的腫瘤細(xì)胞以及

CD33髓系衍生抑制細(xì)胞（MDSC)，增

強(qiáng)

NK細(xì)胞功能，誘導(dǎo)靶向

CD33的抗腫瘤反應(yīng)。目前正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，NCT03214666，GTB-3550（CD16/IL-15/CD33)Tri-SpecificKillerEngager

（TriKE?)forHighRiskHemeMalignancies。圖２

人

CD33/Siglec3蛋白結(jié)構(gòu)示意圖注：胞外唾液酸敏感結(jié)構(gòu)域包含

V-set

Ig結(jié)構(gòu)域（綠色）和

C2-set

Ig結(jié)構(gòu)域（藍(lán)色）。細(xì)胞內(nèi)

CD33/Siglec3的信號啟動子是

ITIM

結(jié)構(gòu)域（橙色）和

ITIM樣域（黃色）。圖３

靶向

Siglecs以調(diào)節(jié)疾病中免疫細(xì)胞反應(yīng)的實(shí)例注：左圖顯示

IgE-FcεRI

復(fù)合體采用脂質(zhì)體招募

CD33（Siglec3)，進(jìn)而過敏原和

CD33配體抑制肥大細(xì)胞活化并對隨后的過敏原激發(fā)脫敏。右圖顯示用與抗體或多糖結(jié)合的毒素靶向內(nèi)吞的

Siglec

治療淋巴瘤/白血病細(xì)胞。資料來源：1.

Zhao

L.CD33

in

Alzheimer’s

Disease:Biology,Pathogenesis,and

Therapeutics:A

Mini-Review[J].Gerontology,

2019,65,323?331.42.

Naj

AC,Jun

G,Beecham

GW,et

al.Common

variants

at

MS4A4/MS4A6E,CD2AP,CD33

and

EPHA1

areassociatedwithlate-onset

Alz?heimer’s

disease[J].Nat

Genet,2011,43:436–441.3.

Duan

S,Paulson

J

C.Siglecs

as

Immune

Cell

Checkpoints

in

Disease[J].Annual

Review

of

Immunology,2020,38(1),365–395.3.

簡評CD33

作為

AML

的潛力靶點(diǎn)，無論是對該靶點(diǎn)有布局的企業(yè)，還是

CD33

靶向藥物的種類，都在不斷拓展。從最初的化療、造血干細(xì)胞移植，到后來的

ADC、雙抗藥物、三抗以及

CAR-T

細(xì)胞治療，以及到現(xiàn)在的

CAR-NK

細(xì)胞治療。來自西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院劉芳團(tuán)隊(duì)開發(fā)的

CLL1-CD33

雙靶點(diǎn)

CAR-T

細(xì)胞治療，在治療

AML

時顯示出積極的療效。盡管患者出現(xiàn)了不同程度的并發(fā)癥，且有

8

例患者都出現(xiàn)了細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS），但經(jīng)過積極的治療和用藥，所有患者的并發(fā)癥都得到有效控制，沒有患者發(fā)生治療死亡事件。除此之外，國內(nèi)的南京傳奇、河北森朗，以及國外的

iCell

Gene

Therapeutics

等企業(yè)均有布局靶向

CD33的

CAR-T

細(xì)胞治療研發(fā)管線，且進(jìn)展都在臨床Ⅰ期和Ⅱ期階段，競爭較為激烈。（執(zhí)筆：何

婉）（審校：郭

曄）三、

CD44（cluster

differentiation44，白細(xì)胞分化抗原

44）1.

靶點(diǎn)機(jī)制（圖４）CD44

是一種非激酶跨膜糖蛋白，廣泛表達(dá)在各種類型的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，特別是腫瘤干細(xì)胞（cancer

stem

cells，CSC）上，參與細(xì)胞黏附、遷移、淋巴細(xì)胞的歸巢與活化、細(xì)胞外基質(zhì)的形成和腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲等生理病理過程。其編碼基因位于人

11

號染色體，共包括

19

個外顯子。前

5

個和后

5

個外顯子構(gòu)成了

CD44

標(biāo)準(zhǔn)型（CD44s），中

間

9

個外顯子可選擇性剪切和

CD44

中包含的

10

個外顯子組裝構(gòu)成

CD44

變異亞型（CD44v）。CD44的配體包括骨橋蛋白、軟骨素、膠原蛋白、纖連蛋白、細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等，其主要配體是透明質(zhì)酸。CD44作為信號平臺整合細(xì)胞微環(huán)境中生長因子和細(xì)胞因子攜帶的信號，傳遞給膜相關(guān)細(xì)胞骨架蛋白或者細(xì)胞核，從而調(diào)節(jié)與細(xì)胞-基質(zhì)黏附、增殖、遷移、侵襲和化學(xué)耐藥性相關(guān)的各種基因表達(dá)。越來越多的證據(jù)表明，CD44尤其CD44v亞型是

CSC標(biāo)志物，在調(diào)節(jié)

CSC特性，如自我更新、腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和放化療抵抗等，扮演非常重要的角色。CD44是各種類型腫瘤的非常有價值的預(yù)后標(biāo)志物，也是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。資料來源：1.

Q.Guo,C.Yang,and

F.Gao.The

state

of

cd44

activation

in

cancer

progression

and

therapeutictargeting[J].FEBSJ,2022,289(24):7970-7986.doi:10.1111/febs.16179.Epub

2021Sep19.PMID:34478583.52.

Y.Yan,X.Zuo,D.Wei.Concise

review:Emerging

role

of

cd44

in

cancer

stem

cells:Apromising

biomarker

andtherapeutic

target[J].Stem

Cells

Transl

Med,2015,4

(9):1033-1043.

doi:

10.5966/sctm.

2015-0048.

PMID:26136504.圖４圖片來源：C.Chen,S.Zhao,A.Karnad,

J.W.Freeman.The

biology

and

role

of

cd44

in

cancer

progression:Therapeutic

implications[J].J

Hematol

Oncol,2018,11

(1):64.doi:10.1186/s13045-018-0605-5.

PMID:29747682.2.

臨床研究申報概況以

CD44

為靶點(diǎn)的治療策略主要包括中和抗體、合成肽阻斷

CD44-HA

相互作用、CD44抑制劑等。羅氏公司開發(fā)了靶向

CD44的人源化單克隆抗體

RO5429083，這項(xiàng)Ⅰ期研究于

2011

年至

2014年進(jìn)行，以評估

RO5429083用于表達(dá)

CD44的轉(zhuǎn)移和/或局部晚期惡性實(shí)體瘤患者的藥代動力學(xué)、藥效學(xué)、安全性和療效（NCT01358903,NCT01641250；ClinicalT),臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，CD44亞型是潛在的預(yù)測

RO5429083療效的生物標(biāo)志物（PMID:25762343）。?ngstrom

Pharmaceuticals

公司于

2014

年開展了評估

A6（一種CD44

結(jié)合肽)治療慢性淋巴細(xì)胞白血病患者的安全性、耐受性和療效的Ⅱ期試驗(yàn)（NCT02046928），但由于入組太慢于

2016

年提前終止。Splash

Pharmaceuticals

于

2017年開展了每日注射

SPL-108（CD44

抑制劑）聯(lián)合紫杉醇治療鉑耐藥

CD44+的進(jìn)展期卵巢癌患者的安全性和療效的Ⅰ期研究（NCT03078400）。該試驗(yàn)共入組了

14

例受試者，客觀緩解率為

36%，5例患者部分緩解（36%），5例患者病情穩(wěn)定（36%）（PMID：35750354）。Amcure

GmbH

研發(fā)的

AMC303

是一種

CD44v6

抑制劑，可以阻斷受體酪氨酸激酶（receptor

tyrosine

kinasee，RTK)通路，AMC303用于實(shí)體瘤患者的安全性和藥代動力學(xué)Ⅰ/Ⅰb期研究于

2017～2021年開展（NCT03009214），一共入組

55例受試者，目前尚沒有相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的報道。國內(nèi)研究機(jī)構(gòu)開發(fā)的第四代

CAR-T

細(xì)胞治療產(chǎn)品

4SCAR-CD44v6

T細(xì)胞治療腫瘤的多中心Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)（NCT04427449）于

2020年開始，預(yù)期

20236年底結(jié)束，目前尚在招募中。該研究旨在評價

CD44v6

CAR-T

細(xì)胞治療

CD44v6

陽性的胃癌、乳腺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤等多種腫瘤的可行性、安全性和有效性，并進(jìn)一步了解

4SCAR-CD44v6

T細(xì)胞的功能及它在患者體內(nèi)的持久性。2022

年博瑞生物醫(yī)藥在國內(nèi)申報了注射用

BGC0228

治療晚期實(shí)體腫瘤的Ⅰ期臨床研究（登記號：CTR20220194）。BGC0228是博瑞醫(yī)藥開發(fā)的長效多肽靶向偶聯(lián)藥物（peptide-drug

conjugate，PDC），由拓?fù)涿涪褚种苿┡c靶向

CD44的多肽結(jié)構(gòu)偶聯(lián)而成，可在腫瘤部位富集。其高分子載體可延長藥物的作用時間，擬用于小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等多種實(shí)體瘤的治療。3.

簡評CD44

是目前公認(rèn)的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等病理過程，這一靶點(diǎn)一直都是腫瘤藥物開發(fā)的重點(diǎn)。針對

CD44的單克隆抗體、阻斷

CD44-HA相互作用的合成肽、CAR-T細(xì)胞治療等都有企業(yè)參與研發(fā)，不過目前尚處于臨床的早期階段。（執(zhí)筆：朱程君）（審校：魏

嘉）四、

CD74（cluster

ofdifferentiation74，分化簇

74）1.

靶點(diǎn)機(jī)制（圖

5）CD74屬于跨膜糖蛋白，是主要組織相容性復(fù)合體（major

histocompatibility

complex，MHC）Ⅱ類分子伴侶，與抗原提呈相關(guān)。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage

migrationinhibitory

factor，MIF）是

CD74

配體，與

CD74

結(jié)合后，可參與調(diào)控

B

細(xì)胞存活信號通路。CD74下游信號通路相關(guān)分子包括

Syk、PI3K、AKT及

NF-κB，可通過調(diào)控

BCL2L1活性影響細(xì)胞凋亡。CD74表達(dá)于正常

B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，并在

90%的非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤樣本中呈高表達(dá)。近期研究發(fā)現(xiàn)，CD74

亦表達(dá)于多種實(shí)體腫瘤中，包括胃腸道腫瘤、尿路上皮癌、乳腺癌、口腔癌等。2.

臨床研究申報概況抗

CD74

治療最初在

B

細(xì)胞惡性腫瘤的臨床前研究中顯示了療效。隨后，人源化

CD74單抗（hLL1，Miltazumab）被研發(fā)并在Ⅰ、Ⅱ期臨床研究中評估了療效及安全性。一項(xiàng)Ⅰ期劑量遞增臨床研究中，22例經(jīng)治的

B細(xì)胞惡性腫瘤接受

Miltazumab治療，3例患者觀察到劑量限制性毒性，常見不良反應(yīng)為輸注反應(yīng)、貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。共

8

例患者評估疾病穩(wěn)定，未觀察到客觀反應(yīng)。一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究入組

25例經(jīng)治的多發(fā)性骨髓瘤患者，接受

Miltazumab劑量遞增治療，5/19（26%）患者完成治療7且疾病穩(wěn)定時間≥3

個月，未觀察到客觀反應(yīng)。一線Ⅰ/Ⅱ期研究評估了

CD20

單抗（Veltuzumab）聯(lián)

合

CD74單抗（Miltazumab）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性

B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，中位治療時間為

12周

，29%的患者完成

36周治療，客觀有效率為

24%，中位反應(yīng)持續(xù)時間為

12個月。3～4度毒性包括白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血、輸注反應(yīng)、高血糖、乏力和房性心動過速。圖

5資

料

來

源

：

Jordan

T

Noe,

Robert

A

Mitchell.

MIF-dependent

control

of

tumor

immunity[J].

FrontImmunol,2020,25（11）:609948.

Published2020

November

25.DOI:10.3389/fimmu.2020.609948目前，尚無較多臨床研究聚焦于

CD74靶點(diǎn)。BN301（STRO-001）是一種

CD74抗體偶聯(lián)藥物，該藥物由人源化、非糖基化抗

CD74

IgG1

抗體和兩個不可裂解的美登素藥物及連接子構(gòu)成。一項(xiàng)評估

STRO-001

在難治或不耐受的

B

細(xì)胞惡性腫瘤（多發(fā)性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤）成年受試者中的安全性、耐受性和初步抗腫瘤活性的臨床研究結(jié)果顯示，所有患者的初步臨床獲益/疾病控制率為

25%(4/16)，并且

STRO-001

耐受性良好，未觀察到眼部或神經(jīng)病變毒性信號（/10.1182/blood-2020-139829）。該研究繼續(xù)招募劑量遞增的患者，目標(biāo)是找到

2

期研究推薦劑量。國內(nèi)一項(xiàng)擬評估

BN301

治療晚期B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的安全性和療效的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究正在開展。聚焦于

CD74靶點(diǎn)的臨床前研究也鮮有報道。STRO-001在急性白血病中仍處于臨床前研究階段，CD74陽性急性白血病細(xì)胞系為白血病患者來源的

CD74陽性細(xì)胞，該細(xì)胞系構(gòu)建的皮下移植瘤模型及

PDX

模型中均提示

STRO-001

在急性白血病治療中的潛力(PMID：36595452)。另外一項(xiàng)關(guān)于

STRO-001臨床前的研究表明，在人黑色素瘤細(xì)胞系

A-375

和胰腺癌細(xì)胞系

Capan-1

構(gòu)建的異種移植實(shí)體瘤中，Miltazumab

偶聯(lián)拓?fù)洚悩?gòu)酶

Ⅰ（Topoisomerase

Ⅰ）抑制劑

SN-38顯示出治療益處。這提示

CD74是一些實(shí)體瘤異種移8植中的潛在的治療靶點(diǎn)，并且偶聯(lián)

SN-38

的

ADC

在實(shí)體瘤中治療反應(yīng)優(yōu)于阿霉素

ADC(PMID：23427296)。3.

簡評CD74

作為潛在腫瘤治療靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)及研究已有超過

20

年時間，人源化抗

CD74

單抗在血液系統(tǒng)腫瘤中亦開展了初期臨床研究，但單藥治療的總體療效有限，且藥物相關(guān)血液學(xué)毒性較為顯著。通過聯(lián)合給藥，如與

CD20單抗聯(lián)合，可提高治療有效性，但未能進(jìn)行進(jìn)一步大樣本臨床研究。未來隨著藥物研發(fā)的推進(jìn)，新型人源化抗體、ADC

藥物的研發(fā)、聯(lián)合用藥優(yōu)化，或能夠進(jìn)一步改善抗

CD74治療的有效性及安全性。鑒于

CD74在實(shí)體腫瘤中也有相應(yīng)表達(dá)，且

ADC療效在很大程度上受

CD74表達(dá)的均勻性影響，其

ADC在實(shí)體瘤中的臨床前研究值得期待。（執(zhí)筆：周塵飛）（審校：劉天舒）五、CDK19（cyclindependentkinase

19，細(xì)胞周期依賴性激酶

19）1．靶點(diǎn)機(jī)制（圖

6）CDK19屬于細(xì)胞周期依賴性激酶家族，具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。CDK19與其旁系同源物

CDK8同屬中介體激酶（mediator

kinase），為中介體復(fù)合物（mediator

complex）組成亞基。與

CDK8激酶模塊類似，CDK19與

CCNC（cyclin

C）、MED12（mediator

complexsubunit

12）和

MED13（mediator

complex

subunit

13）一起組成

CDK19模塊，成為中介體復(fù)合物的一部分。CDK8/CDK19

能夠磷酸化與增強(qiáng)子結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子（transcriptionfactor,TF）改變其活性，促進(jìn)增強(qiáng)子相關(guān)

RNA

轉(zhuǎn)錄，最終改變增強(qiáng)子與啟動子之間的交互，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄。目前研究證實(shí)，CDK19

在膀胱癌、肝癌、急性髓系白血病等腫瘤中與不良預(yù)后有關(guān)，提示

CDK19

介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。也有文獻(xiàn)報道CDK19可能參與了腫瘤化療耐藥。2．臨床研究申報概況目前在國外注冊的針對

CDK8/19

的小分子抑制劑包括

Ryvu

Therapeutics

SA

公司開發(fā)

RVU120（SEL120）和

Biocad

公司開發(fā)的

BCD115，分別用于急性髓系白血病或高危型骨髓異常增生綜合征以及

ER

陽性

HER2

陰性晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的治療，均為Ⅰ期臨床研究。我國公司開發(fā)的

CDK8/19小分子抑制劑目前只有泰勵生物科技的

TSN084，目前在國內(nèi)注冊了評估

TSN084

片治療晚期惡性腫瘤受試者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)特征及初步療效的開放、多中心、Ⅰa/Ⅰb期研究（CTR20220834），目前正在9患者招募階段。該藥物同樣注冊了國際研究“評估

TSN084片治療晚期惡性腫瘤受試者的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)、藥效動力學(xué)特征及初步療效的開放、多中心、Ⅰa/Ⅰb

期研究（NCT05300438）”。圖

6資

料

來

源

：

Fant

CB,Taatjes

DJ.Regulatory

functions

of

the

Mediator

kinases

CDK8

and

CDK19[J].Transcription,2019,10(2):76-90.doi:10.1080/21541264.2018.1556915（K表示

CDK8/CDK19）.3．簡評目前不少研究表明，CDK19

在腫瘤中表現(xiàn)為癌基因特性，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此，CDK19

被認(rèn)為是一個有希望的抗腫瘤新靶點(diǎn)。但在少數(shù)腫瘤中，如人類乳頭瘤病毒相關(guān)頭頸部鱗癌，有研究提示，高表達(dá)

CDK19

的患者生存期延長，表明

CDK19

在腫瘤中的作用是復(fù)雜的，仍需要進(jìn)一步的研究。同時，由于小分子藥物口服給藥，對機(jī)體的影響是系統(tǒng)性的，因此，CDK19在免疫細(xì)胞激活、分化中的作用需要進(jìn)一步闡明，CDK8/19抑制劑對于機(jī)體抗腫瘤免疫的影響也需要進(jìn)一步探索，避免抑制劑對抗腫瘤免疫產(chǎn)生負(fù)向作用。綜上，CDK19抑制劑在腫瘤治療中的作用需要進(jìn)一步的臨床研究進(jìn)行探索。（執(zhí)筆：何雅億）（審校：龔繼芳）六、DRIPs（DNA

replicationinitiationprotiens，DNA復(fù)制起始蛋白）1.

靶點(diǎn)機(jī)制（圖

7）DRIPs

是一組與

DNA

復(fù)制啟動有關(guān)的蛋白。真核細(xì)胞

DNA

復(fù)制的啟動是在嚴(yán)格的細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制下進(jìn)行的。這種嚴(yán)格的細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制可以確?；蚪M

DNA在一個10細(xì)胞周期內(nèi)進(jìn)行準(zhǔn)確復(fù)制。復(fù)制起始蛋白（replication-initiation

proteins，RIPs）不斷裝載到復(fù)制起始點(diǎn)進(jìn)而裝配成復(fù)制前復(fù)合物（pre-replication

complex，pre-RC）是

DNA

復(fù)制起始的核心步驟。Orc

1-6p組成的原始識別復(fù)合體（origin

recognition

complex，ORC）識別并結(jié)合于

DNA特定序列，即

DNA復(fù)制啟動位點(diǎn)。Mcm2-7p蛋白是

pre-RC形成的一個重要組成部分，在

M期向

G1期轉(zhuǎn)變的過程中，其他的

DRIPs，如

Noc3p、Ipi3p、Cdc6p、Cdt1p

等，不斷促進(jìn)

Mcm2-7p

蛋白的加載，最終導(dǎo)致

pre-RC

的形成和復(fù)制許可的完成。隨著

pre-RC的形成，Cdc45p和其他的

G1晚期與復(fù)制起始點(diǎn)有關(guān)的

DRIPs形成前起始復(fù)合物（pre-initiation

complex，pre-IC）。CGM（Cdc45-MCM-GINS）復(fù)制解旋酶復(fù)合體是pre-IC

的一部分，GINS

復(fù)合體是

CGM

的核心組成成分，負(fù)責(zé)

DNA

雙鏈在

S

期的解旋。CDKs

和

DDK

可以激活

pre-RC

和

pre-IC。當(dāng)通過細(xì)胞周期限制點(diǎn)，細(xì)胞周期從

G1

期進(jìn)入

S期

，pre-RC和

pre-IC的蛋白發(fā)生磷酸化。在

M晚期，Cdc14p磷酸酶將

ORC、Cdc6p和

MCM

蛋白去磷酸化以重置它們，為下一個細(xì)胞周期的復(fù)制許可做準(zhǔn)備。綜上所述，DRIPs主要通過協(xié)同作用來介導(dǎo)

DNA復(fù)制的啟動，并參與細(xì)胞周期的調(diào)控。圖

7資料來源：Eukaryotic

Replication

Origins

and

Initiation

of

DNA

Replication

[J].

Melvin

L

DePamphilis,

MiritI

Aladjem.15

September2010./10.1002/9780470015902.a0001055.pub2DRIPs在腫瘤中的研究并不多，已有的研究認(rèn)為，DRIPs在腫瘤細(xì)胞中有表達(dá)，而其中一些蛋白在非增殖的正常細(xì)胞中不表達(dá)。因此，靶向

DRIPs可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長。例如，在肺癌細(xì)胞中靶向

CDC6可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及復(fù)制許可。在肝癌細(xì)胞中靶向

MCM5和

MCM7可以抑制腫瘤細(xì)胞的

DNA復(fù)制、細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖及克隆形成能力。112.

臨床研究申報概況DRIPs

作為抗腫瘤治療的一個創(chuàng)新的靶點(diǎn)，靶向

DRIPs

的抗腫瘤藥物

EN002

凝膠獲批了首個臨床研究，該研究是由恩康藥業(yè)申報的一項(xiàng)Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗(yàn)，旨在評估

EN002外用凝膠劑在非黑色素瘤皮膚癌及癌前病變患者中的耐受性、安全性、藥物代謝動力學(xué)及初步有效性。3.

簡評DNA復(fù)制啟動過程是

DNA復(fù)制的關(guān)鍵步驟，但仍有諸多問題尚不清楚。例如，pre-RC的裝配機(jī)制、DNA復(fù)制起始點(diǎn)的結(jié)構(gòu)及位置都尚不明確。DRIPs是

DNA復(fù)制啟動過程中的重要的蛋白，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。抑制

DRIPs

可以使腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，目前已證實(shí)能有效抑制皮膚惡性黑色素瘤、肝癌、胃癌、肺癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞的生長。但具體的作用機(jī)制尚不清楚，有待后續(xù)進(jìn)一步的體內(nèi)外研究。靶向DRIPs

的原研小分子及核酸抗癌藥物持續(xù)研發(fā)中，目前已初步完成從基礎(chǔ)向臨床的轉(zhuǎn)化，其與放療、化療的聯(lián)合應(yīng)用的探索也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。隨著

EN002

凝膠臨床研究的獲批，標(biāo)志著我國抗腫瘤原研藥物的開發(fā)已進(jìn)入了一個新的時代，我們也期待著臨床數(shù)據(jù)的公布。（執(zhí)筆：郭

卉）（審校：白

鷗）七、FSCN（fascinactin-bundlingprotein，肌動蛋白集束蛋白）1.

靶點(diǎn)機(jī)制（圖

8）肌動蛋白作為細(xì)胞骨架蛋白，可以為細(xì)胞提供內(nèi)部的機(jī)械支撐，驅(qū)動細(xì)胞運(yùn)動并控制胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)動的軌跡，對大多數(shù)細(xì)胞的生存至關(guān)重要。FSCN最初在海膽提取物中被鑒定為絲狀肌動蛋白（F-actin）集束蛋白，與在鱟（Limulus）精子中發(fā)現(xiàn)的大小為

55kD的細(xì)絲束的蛋白成分同源。作為一種關(guān)鍵的特異性肌動蛋白交聯(lián)劑，F(xiàn)SCN可以將肌動蛋白絲捆綁成平行的一束，

直接參與細(xì)胞運(yùn)動和遷移、細(xì)胞-基質(zhì)黏附、偽足形成等過程。FSCN蛋白家族有

3

個亞型：FSCN1

表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，而在正常的上皮細(xì)胞中不表達(dá)或低水平表達(dá)，并在幾乎所有類型的轉(zhuǎn)移性癌癥中高表達(dá)；FSCN2在視網(wǎng)膜和耳中特異性表達(dá)，小鼠中

FSCN2的無義突變會導(dǎo)致進(jìn)行性聽力損失和視網(wǎng)膜變性；FSCN3

在睪丸及精子頭部特異性表達(dá)。FSCN

在許多上皮來源性腫瘤如胃12癌、鼻咽癌、乳腺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等中均呈高表達(dá)，并且抑制

FSCN表達(dá)后能顯著抑制食管鱗癌、膀胱癌、前列腺癌及乳腺癌等的侵襲遷移能力。圖

8資料來源：常棟,

劉享享,

劉睿,

等.FSCN1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用及其調(diào)控機(jī)制.

遺傳,2023,45:115-127.2.

臨床研究申報概況迄今為止，全球還沒有

FSCN抑制劑獲批上市，且進(jìn)入臨床研究階段的產(chǎn)品并不多。2021

年

7

月，華潤雙鶴從美國引進(jìn)了

Fascin

蛋白抑制劑，并命名為

DC05F01（NP-G2-044？)，作為

2021

年第一個跨境創(chuàng)新藥合作項(xiàng)目。該產(chǎn)品是作用于

Fascin

蛋白的小分子化合物。在前期的臨床前研究中就已證實(shí)，F(xiàn)ascin蛋白的小分子化合物能夠有效抑制Fascin蛋白活性，從而降低腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，未來可作為一種潛在控制腫瘤轉(zhuǎn)移的口服藥物。2022

年

4

月

7

日，據(jù)華潤雙鶴發(fā)布公告，DC05F01（膠囊劑，100mg）獲得國家藥監(jiān)局《藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)通知書》，批準(zhǔn)了該藥品單藥應(yīng)用于實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)。值得一提的是，DC05F01為

first-in-class藥物，目前暫無同類產(chǎn)品的研發(fā)信息，是全球首個作用于

Fascin蛋白的小分子抑制劑，此次獲批臨床將會填補(bǔ)腫瘤轉(zhuǎn)移治療的用藥空白。3.

簡評FSCN是一種能與

F-actin結(jié)合的細(xì)胞骨架蛋白，在腫瘤的發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移中具有重要作用。因此，F(xiàn)SCN

在各種惡性腫瘤中表達(dá)及其機(jī)制的研究成為近年來腫瘤臨床研究的13熱點(diǎn)。FSCN

蛋白抑制劑

NP-G2-044

是美國

Novita

公司研發(fā)的全新小分子化合物。該化合物是全球首個作用于

FSCN

蛋白的小分子抑制劑，能夠有效抑制

FSCN

蛋白功能進(jìn)而降低腫瘤侵襲和腫瘤轉(zhuǎn)移比例。目前該化合物已在美國完成Ⅰ期臨床，正在美國開展Ⅱ期臨床試驗(yàn)，有望作為一種潛在控制腫瘤轉(zhuǎn)移的口服藥物填補(bǔ)腫瘤轉(zhuǎn)移治療領(lǐng)域空白。（執(zhí)筆：許春偉）（審校：李子明）八、GD2（disialoganglioside，雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂抗原)1.

靶點(diǎn)機(jī)制（圖

9）神經(jīng)節(jié)苷是含有唾液酸殘基的糖鞘脂的一個子集。GD2

是一種神經(jīng)節(jié)糖苷家族的一個亞型，含有鞘氨醇的脂肪酸衍生物，由

1個神經(jīng)酰胺、2個唾液酸殘基連接到

3個單糖單元（半乳糖、葡萄糖和

n-乙酰氨基半乳糖）組成。它們在哺乳動物細(xì)胞中普遍存在，位于質(zhì)膜的外部。出生前，GD2

在神經(jīng)和間充質(zhì)干細(xì)胞上表達(dá)，而出生后在正常情況下表達(dá)僅限于外周神經(jīng)元、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚黑色素細(xì)胞，且表達(dá)水平較弱。GD2

由神經(jīng)節(jié)苷前體

GD3/GM3經(jīng)

β-1、4-N-乙酰半乳糖酰轉(zhuǎn)移酶（GD2合成酶)生物合成。神經(jīng)母細(xì)胞瘤具有高水平的

GM2/GD2合酶轉(zhuǎn)錄物、酶活性和

GD2表達(dá)，估計有

106

個分子/細(xì)胞。GD2是哺乳動物細(xì)胞免疫特性的一部分，通常是非免疫原性的。除神經(jīng)母細(xì)胞瘤外，GD2在多種胚胎性腫瘤中表達(dá)，包括腦瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、骨肉瘤。GD2普遍存在于神經(jīng)母細(xì)胞瘤，無論分期，在所有原發(fā)腫瘤上均有表達(dá)，且表達(dá)量豐富，估計為

106

個分子/細(xì)胞，表達(dá)量可達(dá)到

100%。此外，GD2在細(xì)胞外不受免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，治療后仍存在于神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞膜上。血液和腦脊液中循環(huán)的

GD2

水平都不足以高到干擾與特異性抗

GD2單克隆抗體（GD2

monoclonal

antibodies，MoAbs）的結(jié)合。這些特性使它成為免疫治療的一個有吸引力的靶點(diǎn)。用免疫抑制劑（包括

MoAbs）靶向GD2抗原，有可能在治療中獲得巨大的臨床效益?？?/p>

GD2

MoAbs

與

GD2

的末端五聚糖結(jié)合，利用

ADCC

和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（complement-mediated

cytotoxicity，CMC)有抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤的作用。粒細(xì)胞和

NK細(xì)胞表面有

Fc

受體（分別為

FcgRIIA/CD32和

FcRIIIA/CD16A)，這些受體被腫瘤結(jié)合的

MoAb吸引，隨后釋放細(xì)胞毒顆粒和細(xì)胞因子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞被破壞。C1q與腫瘤結(jié)合的

MoAb的

Fc結(jié)合激活補(bǔ)體級聯(lián)，形成膜攻擊復(fù)合物，在腫瘤細(xì)胞膜上形成孔，并溶解腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致

CMC的發(fā)生。此外，非免疫介導(dǎo)的影響，包括生存信號阻斷和失巢凋亡

anoikis（一種誘導(dǎo)凋亡的過程，貼壁細(xì)胞從細(xì)胞外基質(zhì)分離)也可能被

MoAbs增強(qiáng)。腫瘤細(xì)胞通過局部黏附激酶（focaladhesion

kinase，F(xiàn)AK)的組成性激活逃脫

anoikis。Anti-GD2

MoAbs分14別引起

FAK

的去磷酸化和抑制

PI3K/Akt通路的激活，從而誘導(dǎo)凋亡和降低癌細(xì)胞的侵襲性。此外，GD2單抗還可以直接誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。資料來源：SAIT

S,MODAK

S.Anti-GD2

immunotherapy

for

neuroblastoma

[J].Expert

Rev

AnticancerTher,2017,17(10):889-904.圖

9圖片來源：Shao

C,Anand

V,Andreeff

M,et

al.Ganglioside

GD2:a

novel

therapeutic

target

in

triple-negativebreastcance[J].Annalsofthe

NewYork

AcademyofSciences,2021,1508(1):35-53.2.

臨床研究申報概況目前，抗體工程的進(jìn)展在靶向

GD2

生物合成途徑方面產(chǎn)生了最有希望的結(jié)果。地努妥昔單抗（Dinutuximab)是

FDA

批準(zhǔn)的首個用于兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者一線治療的抗

GD2抗體。另有研究證明，地努妥昔單抗可用于治療三陰性乳腺癌。地努妥昔單抗與清髓性化療（卡鉑/依托泊苷/美法蘭或布硫凡/美法蘭)目前被用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤以及自體干細(xì)胞搶救。在最近的一項(xiàng)研究中，人源化（IgG1)抗

GD2（人源化

3F8)單克隆抗體

Naxitamab

于2020

年

11

月獲得

FDA

加速批準(zhǔn)，該單克隆抗體用于治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤、骨肉瘤和其他GD2+癌癥。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中，以評估

Naxitamab

聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療復(fù)發(fā)性骨肉瘤的兒童（≥13

個月)和成人（≤40

歲)的療效。Dinutuximab

的療效為

Naxitamab

在三陰性乳腺癌中的臨床前評估提供了依據(jù)。國內(nèi)針對

GD2

的抗腫瘤新藥研發(fā)，有

2

項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行：在中國高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中評價

Dinutuximab

Beta

維持治療的安全性和藥代動力學(xué)的開放性、多中心、單臂、Ⅰ期研究；觀察性雙向隊(duì)列研究評估達(dá)妥昔單抗

β

和常規(guī)治療用于高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者維持治療長期有效性和安全性。3.

簡評與大多數(shù)正常組織表達(dá)的其他神經(jīng)節(jié)苷不同，GD2的表達(dá)僅限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周感覺神經(jīng)纖維、真皮黑色素細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。GD2在絕大多數(shù)神經(jīng)母細(xì)胞15瘤、大多數(shù)黑色素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤以及許多尤文肉瘤中均有大量表達(dá)，而在小細(xì)胞肺癌、膠質(zhì)瘤、骨原性肉瘤和軟組織肉瘤中的表達(dá)則較為多變。因?yàn)樗谙鄬V泛的腫瘤類型中表達(dá)，GD2被認(rèn)為是一種腫瘤相關(guān)抗原，并可能通過增強(qiáng)細(xì)胞增殖、生長、運(yùn)動、遷移、黏附和侵襲促進(jìn)更惡性的腫瘤表型。因此，GD2的表達(dá)譜及在癌癥生物學(xué)中的作用為該抗原與抗

GD2單抗和其他治療方法的臨床靶向提供了理由和依據(jù)?？?/p>

GD2單克隆抗體Ch14.18

和

Ch14.18/CHO

已被批準(zhǔn)用于治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤。臨床試驗(yàn)應(yīng)明確抗

GD2

治療在表達(dá)

GD2的惡性腫瘤中的作用。（執(zhí)筆：李因濤）（審校：劉子玲）九、IL-10

（interleukin-10,白介素-10

）1.

靶點(diǎn)機(jī)制（圖

10）IL-10

發(fā)現(xiàn)于

1991

年，是一種Ⅱ型細(xì)胞因子，可抑制諸如

TNF-α、IL-1β、IL-12

和IFN-γ

等細(xì)胞因子的分泌，同時可抑制抗原呈遞和

CD4+T

細(xì)胞活化，還可下調(diào)巨噬細(xì)胞上

Th1細(xì)胞因子、MHC

Ⅱ類抗原和共刺激分子的表達(dá)，具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)活性。IL-10

受體（IL-10R)是一種Ⅱ型細(xì)胞因子受體，該由

2

個

α

和

2

個

β

亞基組成四聚體。其中

α

亞基（IL-10ra

基因編碼）是

IL-10

獨(dú)有的，主要表達(dá)在免疫細(xì)胞中，如

T

細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞；而

β亞基（IL-10rb基因編碼）與其他Ⅱ型細(xì)胞因子受體如

IL-22R、IL-26R和

INF-λR

共享，在大多數(shù)細(xì)胞類型中均有表達(dá)。IL-10Rα亞基充當(dāng)配體結(jié)合位點(diǎn)，可根據(jù)需要在各種細(xì)胞類型中上調(diào)，而

IL-10Rβ作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基發(fā)揮作用。研究顯示，在

IL-10

與

α亞基結(jié)合后，β亞基可發(fā)生構(gòu)象變化，使

α

亞基能結(jié)合更多的

IL-10，IL-10

通過

IL-10R

發(fā)出信號，導(dǎo)致

Janus

激酶

1（JAK1）和酪氨酸激酶

2（TYK2）介導(dǎo)的

S

TAT3

磷酸化。其中

JAK1

與

α

亞基結(jié)合，TYK2

與

β亞基結(jié)合，所募集的

S

TAT3

被

JAK1

和

TYK2

磷酸化并形成同源二聚體，隨后移位至細(xì)胞核，與

IL-10應(yīng)答基因的

S

TAT3

結(jié)合元件結(jié)合，驅(qū)動各種抗炎介質(zhì)的表達(dá)，從而阻斷各種炎癥通路。此外，IL-10/IL-10R

通路還可在

IRAK

和

TRAF6

水平抑制

TLR4

的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致

NF-κB介導(dǎo)的

IL-6、TNF和

IL-1β表達(dá)減少，并且還在

gp30受體亞基水平上抑制

IL-6的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。2.

臨床研究申報概況雖然對于

IL-10R

信號通路的臨床研究已進(jìn)行多年，但迄今為止，國內(nèi)、外尚無相應(yīng)的藥品獲批上市。針對腫瘤方向僅有

6

項(xiàng)在研項(xiàng)目，其中

5

項(xiàng)尚處于臨床前研究，僅有16IAP0971

進(jìn)入了臨床Ⅰ/Ⅱ期研究，作用靶點(diǎn)為

EGFR/IL-10R。尚處于臨床前研究的藥物分別是：抗

VEGFR

抗體/IL-10

融合蛋白，針對的靶點(diǎn)為

VEGFR/IL-10R；EI-003，針對的靶點(diǎn)為

CSF1R/IL-10R；EI-011，針對的靶點(diǎn)為

PD-L1/IL-10R；THOR1003、THOR1009，針對的靶點(diǎn)均為

IL-10R。除此之外，還有

10

項(xiàng)針對

IL-10R

靶點(diǎn)開發(fā)的非腫瘤藥物，正在進(jìn)行臨床或臨床前研究。圖

10

IL-10/IL-10R信號通路示意圖資料來源：Shouval

DS,

Ouahed

J,Biswas

A,et

al.

Interleukin

10

receptor

signaling:

master

regulator

ofintestinalmucosalhomeostasisin

miceand

humans.

AdvImmunol,

2014,122:

177-210.3.

簡評IL-10R是一個新興的、前景廣闊的腫瘤和免疫疾病靶點(diǎn)。從2008年到2022年，僅有16項(xiàng)IL-10R相關(guān)的在研項(xiàng)目，尚無任何相關(guān)藥品獲批上市。IL-10R相關(guān)項(xiàng)目主要布局于自身免疫性疾病與腫瘤相關(guān)疾病，其中有10項(xiàng)為自身免疫性疾病領(lǐng)域藥品，6項(xiàng)為腫瘤領(lǐng)域藥品。這些項(xiàng)目中有5項(xiàng)來自中國，9項(xiàng)來自美國，1項(xiàng)來自德國，1項(xiàng)來自荷蘭。可見雖然美國依然雄踞榜首，然而國產(chǎn)創(chuàng)新藥也已緊隨其后，在世界占據(jù)一席之地。未來這類與免疫相關(guān)的治療靶點(diǎn)，將更多地應(yīng)用于腫瘤治療與研究中，也將成為腫瘤學(xué)研究的新方向。（執(zhí)筆：姬穎華）（審校：韓寶惠）17十、IL-1α（interleukin-1α，白介素-1α）1.

靶點(diǎn)機(jī)制（圖

11）IL-1α是屬于由

IL1A基因編碼的

IL-1家族的細(xì)胞因子。IL-1α在核內(nèi)首先經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯為由

271

個氨基酸組成、分子量為

31kD

的前體蛋白（pro-IL-1α)，pro-IL-1α

可以被切割成更小的

17kD

成熟形式并結(jié)合細(xì)胞表面受體

I