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2023重癥患者的高乳酸血癥與代謝性酸中毒1乳酸升高和代謝性酸中毒的相關(guān)性高乳酸血癥的發(fā)生機(jī)制無氧酵解產(chǎn)生乳酸氧輸送與氧耗量不匹配是無氧酵解的常見原因。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為高乳酸血癥和組織低灌注密切相關(guān),當(dāng)全身氧供量下降至無法滿足氧需求量時(shí),氧耗量隨氧供量的變化而變化。此時(shí)機(jī)體會(huì)出現(xiàn)乳酸的陡然升高。Rivers等的研究顯示,感染性休克患者復(fù)蘇以前高乳酸和低中心靜脈氧飽和度是一致的,當(dāng)增加氧輸送以后,乳酸開始下降。氧輸送與氧耗量的不匹配也可以發(fā)生在局部組織或器官。無任何一項(xiàng)研究能明確表明氧輸送或低中心靜脈氧飽和度下降到哪一個(gè)臨界水平時(shí),乳酸開始上升,這可能主要由于不同組織、微循環(huán)局部氧輸送和氧耗量的差異性。但有研究顯示在不改變感染性休克患者常規(guī)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)時(shí),若提高毛細(xì)血管灌注,可以看到血乳酸水平的下降。同樣可以理解在組織微循環(huán)出現(xiàn)氧利用障礙時(shí),血乳酸水平升高。有氧氧化時(shí)乳酸生成增加感染性休克時(shí),兒茶酚胺刺激Na-K—ATP酶的活性增加,導(dǎo)致糖原被過度吸收,丙酮酸過多生成,超過丙酮酸脫氫酶的代謝能力,部分丙酮酸代謝生成乳酸。丙酮酸脫氫酶的活性可能因?yàn)榱虬啡狈Φ纫蛩厥艿揭种疲贡岽x生成乙酰輔酶A受阻,乳酸增多。有報(bào)道感染性休克時(shí)也可出現(xiàn)丙酮酸脫氫酶的活性受抑制,增加乳酸的產(chǎn)生。另外堿中毒時(shí)乳酸向細(xì)胞膜外流動(dòng)增加,可導(dǎo)致血乳酸的增加。一些藥物,如二甲雙服、甲醇、氧化物中毒也可引起血乳酸增加。代謝性酸中毒的判定方法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)血漿中乳酸水平對(duì)酸堿平衡的影響已經(jīng)成為重癥患者臨床治療的重要問題。通過傳統(tǒng)血?dú)夥治龇椒ㄒ揽縫H值、HC03-和堿剩余判斷代謝性酸中毒,無法鑒別乳酸對(duì)代謝性酸中毒的影響。Stewart提出強(qiáng)離子差(strongiondifference,SID)理論判斷代謝性酸中毒,其特點(diǎn)是嚴(yán)格區(qū)分生命體液系統(tǒng)中酸堿平衡的自變量和應(yīng)變量。強(qiáng)離子指在溶劑中無論以何種濃度存在啟始至終以完全游離狀態(tài)存在,并且不參加任何生化反應(yīng)的物質(zhì)。血的基本理化性質(zhì)是水溶液,其酸堿平衡的判定基于3個(gè)自變量:(1)二氧化碳分壓;(2)SID(所有強(qiáng)陽離子,如:Na+、K+、Ca2+、Mg2+等和所有強(qiáng)陰離子如:cl-、乳酸根離子等的差值);(3)非揮發(fā)總?cè)跛釢舛龋慈跛峤怆x部分和非解離部分之和。除這3個(gè)自變量,剩下如[H+]、[HCO3-]等6個(gè)變量為從變量。在Stewart的理論體系中SID的下降或非揮發(fā)總?cè)跛釢舛鹊纳咛崾敬x性酸中毒的存在,那么,作為強(qiáng)陰離子的乳酸根離子一旦產(chǎn)生,在血中自始至終以完全游離狀態(tài)存在,必然導(dǎo)致SID下降,乳酸根離子越高,SID越低,代謝性酸中毒越嚴(yán)重。從而強(qiáng)有力地支持乳酸升高和代謝性酸中毒之間有直接關(guān)系。Stewart的理論體系與傳統(tǒng)血?dú)夥椒ㄥ漠?,?983年提出直至現(xiàn)在一直是酸堿平衡判定的討論焦點(diǎn)。然而彳艮多學(xué)者也認(rèn)為Stewart的理論體系和傳統(tǒng)血?dú)馀袛喾椒ㄆ鋵?shí)是殊途同歸。2種方法都基于電荷平衡和質(zhì)子守恒的原理。例如,堿剩余指的是在體內(nèi)緩沖堿的變化即指將pH=7.40、二氧化碳分壓二40mmHg(1mmHg=0.133kPa)作為平衡點(diǎn)衡量緩沖堿的改變,也就是從平衡點(diǎn)的SID的改變。有研究顯示SID和堿剩余具有相似的生物學(xué)特點(diǎn),。然而Siggaard-Andersen和Fogh-Andersen及Wooten的觀點(diǎn)認(rèn)為SID事實(shí)上就是描述了一個(gè)“緩沖堿”的概念,傳統(tǒng)理論中關(guān)于"緩沖堿〃的定義是全血中具有緩沖作用的陰離子和,即HC03-和非揮發(fā)性弱酸之和。Rocktaeschel等的研究顯示堿剩余可以預(yù)測(cè)高乳酸血癥,兩者之間存在線性關(guān)系。但大多數(shù)的臨床研究提示,在重癥患者中乳酸升高和代謝性酸中毒有關(guān)系,但非線性關(guān)系,乳酸僅占代謝性酸中毒組分中很小一部分。這可以用Stewart的方法理解,乳酸的升高只占SID降低改變的一部分,并不呈等比例改變。進(jìn)一步來看,如果以死亡率為終點(diǎn)來判定,乳酸是代謝性酸中毒的主要原因,患者組死亡率更高,而非乳酸引起代謝性酸中毒的患者組死亡率較低。2乳酸升高和代謝性酸中毒的非相關(guān)性乳酸在器官水平被利用乳酸大量產(chǎn)生后可作為碳水化合物合成原料的作用始終是運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)議題,乳酸依靠各種中間代謝步驟,在體內(nèi)不同組織、器官之間再分布的作用被命名為"乳酸穿梭(1actateshuttle)",主要包括的器官有骨骼肝臟、心肌和大腦。骨骼肌是乳酸最重要的產(chǎn)生和吸收再利用器官,其超大的代謝容積是乳酸穿梭最主要的場(chǎng)所。Pagliassotti和Donovan用不同濃度的乳酸灌注液灌注分離出兔骨骼肌,并測(cè)定肌肉乳酸凈平衡,結(jié)果顯示在肌肉休息靜止期,無論是主要依靠快速糖酵解獲能的快肌纖維還是主要依靠有氧氧化的慢肌纖維都向血漿中釋放乳酸,但是隨著灌注液乳酸濃度的升高,2種類型的肌纖維都轉(zhuǎn)為大量吸收乳酸,只不過閾值不同而已,慢肌纖維在灌注液乳酸濃度較低(2.5mmol/L)而快肌纖維在灌注液乳酸濃度略高(4mmol/L)時(shí)開始吸收。Richter等的人體研究得出同樣結(jié)論,他們給受試者留置股動(dòng)靜脈導(dǎo)管,測(cè)量股靜脈血流量,以此評(píng)價(jià)股四頭肌在不同運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下的乳酸凈平衡,結(jié)果顯示股四頭肌在休息和收縮時(shí)都向血中釋放乳酸,但是如果上下肢肌肉一起活動(dòng)導(dǎo)致血乳酸水平升高后,股四頭肌的乳酸平衡轉(zhuǎn)為凈吸收。人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都表明隨著血乳酸水平的提高,肌肉是乳酸的吸收者,即肌肉不但是乳酸的產(chǎn)生者,在血乳酸水平升高后更是乳酸的重要消費(fèi)者。Kelley等用14C標(biāo)記乳酸,結(jié)果顯示,在肌肉休息期,乳酸進(jìn)入肌肉細(xì)胞后,大部分(55%)以乳酸根離子、丙酮酸、氨基酸或其他代謝底物形式參與糖異生等以合成為主的生化反應(yīng),這可以理解為能量的被動(dòng)庫(kù)存。而在肌肉收縮期,絕大部分乳酸轉(zhuǎn)化為14c02,在肌肉收縮時(shí)乳酸更多作為一種燃料快速釋放能量。肝臟在乳酸整體代謝中發(fā)揮重要作用,自然狀態(tài)下大約負(fù)責(zé)全身30%的乳酸清除。有人測(cè)量自然狀態(tài)下,肝臟對(duì)乳酸的攝取率為0.4mmol/L;而當(dāng)門脈系統(tǒng)血流由1.6L/min下降到0.7L/min時(shí),肝臟對(duì)乳酸的攝取率代償性增加達(dá)到1.0mmol/L;然而當(dāng)門脈系統(tǒng)血流進(jìn)一步下降,門靜脈SO2降至6%~10%時(shí),肝臟對(duì)乳酸的攝取率幾乎為零,此時(shí)大大限制了肝臟對(duì)乳酸的清除。心肌細(xì)胞比骨骼肌細(xì)胞氧化率更高,心肌細(xì)胞更是乳酸的消費(fèi)者,有研究表明,隨著血乳酸水平的升高冠脈血流增加和心肌氧耗增加,乳酸變成心臟能量供給的最佳原料,大約占心肌細(xì)胞氧化底物的60%。人的腦組織也可以從血中攝取乳酸,有研究表明,人腦組織在血乳酸水平從1mmol/L上升至12mmol/L后乳酸攝取率是增加的,盡管腦組織對(duì)乳酸的攝取對(duì)于全身而言是微乎其微的,但這也許對(duì)腦代謝的影響是重要的。Schurr甚至提出大膽結(jié)論:無論大腦處于休息還是活躍的思維,無論腦組織此時(shí)糖代謝的模式是無氧酵解還是有氧氧化(乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸,然后進(jìn)入三竣酸循環(huán)),乳酸都是主要的產(chǎn)能原料。從乳酸在器官水平的利用情況可以看出,高乳酸血癥時(shí),心肌、骨骼肌甚至腦組織對(duì)乳酸的利用程度都會(huì)隨之增加,對(duì)維持機(jī)體代謝、快速氧化產(chǎn)能有重要的生理意義,肝臟對(duì)乳酸的吸收利用更是糖異生的主要來源,這和組織低灌注所引起的病理性代謝性酸中毒無直接關(guān)系。乳酸在細(xì)胞水平被利用傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為,在無氧條件下,丙酮酸接受氫以后,在還原型煙酰胺腺瞟嶺二核甘酸(reducedformofnicotinamide-adeninedinucleotid,NADH)為輔酶的乳酸脫氫酶(1actatedehydrogenase,LDH)催化作用下還原為乳酸,這是糖酵解的最后一步,反應(yīng)發(fā)生在細(xì)胞液內(nèi),隨后乳酸釋放入血,累積增多后發(fā)生高乳酸血癥。而有學(xué)者認(rèn)為在糖酵解產(chǎn)生大量乳酸后并不僅僅只是釋放入血,還可能存在乳酸從細(xì)胞液中進(jìn)入線粒體內(nèi)直接氧化,而這個(gè)過程被定義為“乳酸的細(xì)胞內(nèi)穿梭(intracellularlactateshuttle)”,也就是指乳酸在細(xì)胞內(nèi)直接被利用如果乳酸的細(xì)胞內(nèi)穿梭理論成立,必須滿足3個(gè)假設(shè)條件成立:(1)線粒體直接吸收乳酸,而無在線粒體外、細(xì)胞液內(nèi)乳酸向丙酮酸轉(zhuǎn)化這個(gè)過程;(2)在線粒體內(nèi)膜上存在乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)子;(3浮L酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體后,線粒體內(nèi)存在大量和乳酸親和力高的LDH,幫助乳酸向丙酮酸的轉(zhuǎn)化,達(dá)到乳酸氧化供能的目的。其中第一個(gè)條件是這個(gè)觀點(diǎn)的核心環(huán)節(jié),其原理在于快速糖酵解時(shí)丙酮酸生成乳酸這個(gè)環(huán)節(jié)不可逆:在糖酵解各個(gè)環(huán)節(jié)中,LDH是所有酶中反應(yīng)速度最快的,所以丙酮酸+NADH+H+-乳酸+NAD這個(gè)反應(yīng)式的方向直指乳酸生成,而不是一個(gè)雙向可逆反應(yīng),所以乳酸在細(xì)胞液水平不會(huì)被利用生成丙酮酸,伴隨大量糖酵解,乳酸在細(xì)胞液中的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于丙酮酸,是胞漿中最主要的一元竣酸。而乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)子被人們發(fā)現(xiàn)并命名為單元竣酸轉(zhuǎn)運(yùn)子L乳酸通過單元竣酸轉(zhuǎn)運(yùn)子1穿過線粒體內(nèi)膜。而是否存在LDH能把乳酸氧化成丙酮酸,也有研究聯(lián)合細(xì)胞分儲(chǔ)技術(shù)證實(shí)鼠、肝、心肌細(xì)胞的線粒體內(nèi)的確存在和乳酸高親和的LDH更有理論認(rèn)為,線粒體內(nèi)氧化反應(yīng)超級(jí)活躍,導(dǎo)致線粒體內(nèi)丙酮酸和NADH被大大消耗,丙酮酸的濃度下降與胞漿形成濃度差,由此不斷從胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)丙酮酸進(jìn)入線粒體。與此同時(shí),細(xì)胞液乳酸作為快速糖酵解的主要終末產(chǎn)物濃度很高,在細(xì)胞液內(nèi)乳酸的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于丙酮酸,而丙酮酸胞漿和線粒體內(nèi)的濃度差也促使乳酸作為丙酮酸的合成底物以細(xì)胞內(nèi)穿梭的形式進(jìn)入線粒體,乳酸進(jìn)入線粒體后,在LDH的催化下和NAD一起轉(zhuǎn)化為丙酮酸和底物,乳酸會(huì)根據(jù)機(jī)體氧化反應(yīng)的需求大量進(jìn)入線粒體,可推導(dǎo)出的結(jié)論是細(xì)胞液中乳酸大部分進(jìn)入線粒體參加氧化反應(yīng),只有少部分進(jìn)入血中形成高乳酸血癥,所以乳酸在細(xì)胞水平被利用很難形成酸血癥,代謝性酸中毒與此無關(guān)。目前,乳酸的細(xì)胞內(nèi)穿梭理論還是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域非常有爭(zhēng)議的一個(gè)論題,支持和反對(duì)的觀點(diǎn)層出不窮,但這個(gè)理論從細(xì)胞水平講述了乳酸的利用,由此乳酸和代謝性酸中毒不能構(gòu)成直接聯(lián)系。Robergs等從質(zhì)子產(chǎn)生和消耗的觀點(diǎn)看酸中毒,他們細(xì)化了糖酵解每一步反應(yīng)中H+的作用,最終結(jié)果是糖酵解產(chǎn)生的是乳酸根離子,而不是乳酸,而且在LDH催化反應(yīng)下,乳酸根離子的產(chǎn)生至少消耗了一個(gè)H+,根據(jù)他們的觀點(diǎn),乳酸的產(chǎn)生實(shí)際有助于緩解細(xì)胞內(nèi)酸中毒針對(duì)全身水電解質(zhì)平衡的貢獻(xiàn)是限制酸中毒的發(fā)生,他們的觀點(diǎn)是只有乳酸升高,但無乳酸酸中毒這種情況。當(dāng)然,這種觀點(diǎn)和Stewart的乳酸是強(qiáng)陰離子的觀點(diǎn)是針鋒相對(duì)的,目前也并不被學(xué)術(shù)界廣為接受。無論是從乳酸在器官水平被利用還是細(xì)胞水平穿梭后被線粒體吸收,可以看出乳酸的利用對(duì)人體重要的生理學(xué)意義,這看似與組織低灌注、無氧酵解帶來的乳酸生成增加會(huì)加重代謝性酸中毒的病理意義是矛盾的,但是,這恰恰是以乳酸為視角更全面的觀察評(píng)價(jià)人體代謝,這是辯證統(tǒng)一的關(guān)系,乳酸也可以被廣義的賦予宏觀的營(yíng)養(yǎng)學(xué)意義。無論是體育場(chǎng)上為了更
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