肝的生物轉(zhuǎn)化作用講義

肝的生物轉(zhuǎn)化作用

生物轉(zhuǎn)化的概念機(jī)體對(duì)異源物及某些內(nèi)源性的代謝產(chǎn)物或生物活性物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，增加其水溶性和極性，易于從尿或膽汁排出體外的過(guò)程稱(chēng)為生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)一、肝的生物轉(zhuǎn)化是機(jī)體重要的保護(hù)機(jī)制

生物轉(zhuǎn)化的對(duì)象異源物：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物、腸道中細(xì)菌作用的產(chǎn)物等內(nèi)源性物質(zhì)：體內(nèi)某些生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)）及有毒的代謝產(chǎn)物（如胺類(lèi)、膽紅素等）生物轉(zhuǎn)化的主要場(chǎng)所

肝是生物轉(zhuǎn)化的主要器官腎、肺、胃腸道和皮膚也有一定生物轉(zhuǎn)化功能

生物轉(zhuǎn)化的意義

對(duì)待轉(zhuǎn)化的物質(zhì)進(jìn)行代謝處理，使其滅活(inactivation)或解毒(detoxification)

更為重要的是可使這些物質(zhì)的水溶性和極性增加，易于從尿或膽汁排出體外※肝的生物轉(zhuǎn)化作用≠解毒作用

第一相反應(yīng)：氧化、還原、水解反應(yīng)

有些物質(zhì)經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)，使其某些基團(tuán)轉(zhuǎn)化或分解，理化性質(zhì)改變，即可順利排出體外

有些物質(zhì)即使經(jīng)過(guò)第一相反應(yīng)后，極性改變不大，必須與某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合,即第二相反應(yīng)，才能最終排出二、肝的生物轉(zhuǎn)化包括兩相反應(yīng)

第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)※

加單氧酶的基本特點(diǎn)能直接激活氧分子，使其中一個(gè)氧原子直接加入底物分子中形成羥化物或環(huán)氧化物，另一個(gè)氧原子則被NADPH還原為水，故又稱(chēng)為羥化酶或混合功能氧化酶。

產(chǎn)物：羥化物或環(huán)氧化物舉例：苯胺對(duì)氨基苯酚多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程

多環(huán)芳烴的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程

CYP是目前已知底物最廣泛的生物轉(zhuǎn)化酶類(lèi)

迄今已鑒定出57余種編碼CYP的基因。按氨基酸序列同源性在55%

60%，

分為A、B、C等亞族按氨基酸序列同源性在40%以上分類(lèi)，可將人肝細(xì)胞P450分為5個(gè)家族：

CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27對(duì)異源物進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒體CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多2.單胺氧化酶類(lèi)氧化脂肪族和芳香族胺類(lèi)

單胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)（1）存在部位：線粒體內(nèi)（2）

催化的反應(yīng):催化胺類(lèi)物質(zhì)氧化脫氨基生成相應(yīng)的醛類(lèi)RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3.醇脫氫酶與醛脫氫酶將乙醇最終氧化成乙酸（1）存在部位：胞質(zhì)（2）催化的反應(yīng):

醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇類(lèi)氧化成醛

醛脫氫酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛類(lèi)生成酸

肝微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomalethanoloxidizingsystem,MEOS）

MEOS是乙醇-P450加單氧酶，產(chǎn)物是乙醛，僅在血中乙醇濃度很高時(shí)才被誘導(dǎo)而起作用乙醇誘導(dǎo)MEOS不但不能使乙醇氧化產(chǎn)生ATP，還可增加對(duì)氧和NADPH的消耗，而且還可催化脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)生羥乙基自由基，后者可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化，引發(fā)肝損傷。ADHMEOS肝細(xì)胞內(nèi)定位胞液微粒體底物與輔酶乙醇、NAD+乙醇、NADPH、O2

對(duì)乙醇的Km值

2mmol/L

8.6mmol/L乙醇的誘導(dǎo)作用無(wú)有與乙醇氧化相關(guān)的能量變化氧化磷酸化釋能耗能ADH與MEOS之間的比較（二）硝基還原酶和偶氮還原酶是第一相反應(yīng)的主要還原酶1.

硝基還原酶(nitroreductase)2.偶氮還原酶(azoreductase)還原產(chǎn)物：相應(yīng)胺類(lèi)（三）酯酶、酰胺酶和糖苷酶是生物轉(zhuǎn)化的主要水解酶存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及胞質(zhì)中，分別水解酯鍵、酰胺鍵和糖苷鍵類(lèi)化合物（四）結(jié)合反應(yīng)是生物轉(zhuǎn)化第二相反應(yīng)

結(jié)合對(duì)象：凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素等均可

發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合物：葡糖醛酸、硫酸、乙酰基、谷胱甘肽、甲基、甘氨酸等物質(zhì)或基團(tuán)1.葡糖醛酸結(jié)合——最重要和最普遍的結(jié)合反應(yīng)

（1）葡糖醛酸基的直接供體：尿苷二磷酸葡糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脫氫酶（2）催化酶:葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶

(UDP-glucuronyltransferase,

UGT)

2.硫酸結(jié)合也是常見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)

（1）硫酸供體：3′-磷酸腺苷-5′-磷酰硫酸(3′-phospho-adenosine-5′-phospho-sulfate，PAPS)（2）催化酶：硫酸轉(zhuǎn)移酶(sulfatetransferase)

雌酮＋PAPS雌酮硫酸酯+PAP3.乙?；悄承┖奉?lèi)異源物的重要轉(zhuǎn)化方式

（1）主要轉(zhuǎn)化對(duì)象：芳香胺類(lèi)

（2）催化酶：乙酰基轉(zhuǎn)移酶（acetyltransferase)

4.谷胱甘肽結(jié)合是細(xì)胞應(yīng)對(duì)親電子性異源物的重要防御反應(yīng)

（1）結(jié)合對(duì)象：鹵代、環(huán)氧化物

（2）催化酶：谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（glutathioneS-transferase,GST）5.甲基化是代謝內(nèi)源化合物的重要反應(yīng)

甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，SAM

)6.甘氨酸主要參與含羧基異源物的結(jié)合轉(zhuǎn)化

結(jié)合對(duì)象：含羧基化合物

轉(zhuǎn)化反應(yīng)的連續(xù)性反應(yīng)類(lèi)型的多樣性

解毒與致毒的雙重性三、生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn)

一種物質(zhì)經(jīng)過(guò)一定生物轉(zhuǎn)化后，其毒性可能減弱（解毒），也可能增強(qiáng)（致毒）

同一種或同一類(lèi)物質(zhì)在體內(nèi)也可進(jìn)行多種不同反應(yīng)

一種物質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化可同時(shí)或先后發(fā)生多種反應(yīng)，產(chǎn)生多種產(chǎn)物

年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)、疾病及遺傳等對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響

人肝生物轉(zhuǎn)化酶有一個(gè)發(fā)育的過(guò)程老年人肝的生物轉(zhuǎn)化能力仍屬正常某些生物轉(zhuǎn)化反