36抗菌藥物概論

我國一、二、三級醫(yī)院住院病人的抗生素使用率分別為90%、80%和70%,小醫(yī)院中幾乎所有住院病人都使用抗生素。全國抗生素費用占衛(wèi)生總經費的22%,占藥費的43%。第1頁/共39頁講授內容一.基本概念(重點）二.抗菌機制(重點）三.細菌的耐藥性四.合理應用第2頁/共39頁機體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關系第3頁/共39頁理想的抗病原微生物藥物的特性高選擇性：安全指數：LD5/ED95不易產生耐藥性具有優(yōu)良的藥動學特點：速效，強效,長效形狀穩(wěn)定使用方便，價格低廉第4頁/共39頁一.基本概念抗菌藥物（antibacterialdrugs）：是指對病原菌具有抑制或殺滅作用的藥物，屬于化療藥。化學治療藥物（chemotherapeuticdrugs)：用于治療病原微生物（細菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、真菌、病毒）寄生蟲以及惡性腫瘤細胞所致疾病的藥物，簡稱化療藥。抗生素（antibioticagents）：微生物在其代謝過程中產生的能殺滅或抑制其它病原微生物的產物。第5頁/共39頁抗菌活性評價指標

最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentrationMIC)能夠抑制培養(yǎng)基中細菌生長的最低濃度。

MIC90<1mg/L高敏

MIC901~4mg/L中敏

MIC904~32mg/L低敏MIC90>32mg/L耐藥

最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentrationMBC)能夠殺滅(99.9%)培養(yǎng)基中細菌的最低濃度。第6頁/共39頁化療指數（chemotherapeuticindex，CI）是衡量化療藥物臨床應用價值和安全性評價的重要參數?？捎肅I=LD50/ED50表示,安全指數(safetyindex)=LD5/ED95。一般情況下指數越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全?？咕笮╬ostantibioticeffect,PAE）抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時，細菌仍受到持久抑制效應。第7頁/共39頁二.抗菌藥物作用機制

細菌結構莢膜

保護層增強致病力，抵抗吞噬。細胞壁：特殊保護層鞭毛：細胞運動器官性菌毛和質粒：是形成遺傳耐藥和變異的部分。核糖體：合成蛋白質第8頁/共39頁作用機制2.1抑制細菌細胞壁的合成2.2影響細菌膜的通透性2.3抑制蛋白質的合成2.4抑制核酸（DNA/RNA）合成2.5影響葉酸代謝第9頁/共39頁(一）抑制細菌細胞壁的合成

(inhibitionofsynthesisofcellwall)

第10頁/共39頁細菌細胞壁的特點：細菌細胞壁位于細胞漿膜之外，人體細胞不具有維持細菌細胞外形完整的堅韌結構，細胞壁的主要成分為肽聚糖又稱粘肽革蘭陽性菌細胞壁堅厚，多糖肽含量大約50%-80%，菌體內滲透壓高革蘭陰性菌細胞壁比較薄，多糖肽僅占1%-10%，類脂質較多，占60%以上。菌體內滲透壓低。革蘭陰性菌細胞壁與陽性菌不同。在肽聚糖層具有脂多糖，外膜及脂蛋白等特殊成分。外膜在多糖肽層的外側，由磷脂、脂多糖及一組特異蛋白組成，它是陰性菌對外界的保護屏障第11頁/共39頁

G-菌與G+菌細胞壁結構比較圖G-菌G+菌第12頁/共39頁多烯類（兩性霉素B，制霉菌素）—選擇性與真菌胞膜中的麥角固醇結合形成孔道。咪唑類（伊曲康唑）抑制真菌的細胞色素P450依賴性的14α-去甲基酶，使真菌細胞膜麥角固醇合成受阻。多粘菌素(polymyxins)—選擇性地與細菌胞漿膜中的磷脂結合。（二）影響細胞膜的通透性(interferedthepermeabilityoftheplasmamembrane)第13頁/共39頁（三）抑制蛋白質的合成(inhibitationofproteinsynthesis)細菌核糖體的沉降系數與人體細胞的核糖體的沉降系數不同細菌：70S，可解離為50S亞基和30S兩個亞基人體：80S，可解離為60S和40S兩個亞基人體細胞的核糖體與細菌核糖體的生理、生化功能不同抗菌藥物能選擇性影響細菌蛋白質的合成而不影響人體細胞的功能抑制蛋白質合成的藥物分別作用于細菌蛋白質合成的起始、肽鏈延伸及合成終止三階段第14頁/共39頁氨基糖苷類—蛋白質合成全過程抑制藥。四環(huán)素類—30S亞基抑制藥。氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內酯類

（三）抑制蛋白質的合成(inhabitationofproteinsynthesis)第15頁/共39頁（四）影響核酸代謝(modificationofnucleicacid/DNAsynthesis)利福平特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成喹諾酮類抑制DNA回旋酶(gyrase)和拓撲異構酶IV，抑制細菌的DNA復制和mRNA的轉錄核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復制受阻，發(fā)揮抗病毒作用。第16頁/共39頁(五)影響葉酸代謝

(interferethefolicacidmetabolism)細菌不能利用環(huán)境中的葉酸，而必須利用對氨苯甲酸和二氫蝶啶在二氫葉酸合成酶的作用下合成二氫葉酸，再經二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸磺胺類和甲氧芐啶可分別抑制葉酸合成過程中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，影響細菌體內的葉酸代謝，導致細菌生長繁殖不能進行抗結核藥對氨基水楊酸競爭二氫葉酸合成酶，抑制結核桿菌的生長繁殖第17頁/共39頁

TMP第18頁/共39頁抗菌藥物作用機制總結圖示第19頁/共39頁三.細菌對抗菌藥物的耐藥性

3.1基本概念耐藥性（drugresistance）是指病原體或腫瘤細胞對反復應用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現象.耐藥性的分類：

固有耐藥性：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥；

獲得耐藥性：大多由質粒介導，但亦可由染色體介導的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。第20頁/共39頁

固有耐藥性獲得耐藥性形成原因理化因素誘發(fā)突變細菌和抗菌藥多次接觸

DNA自發(fā)變化介導物質染色體遺傳基因質粒特性對相類似的藥物耐藥可以消失不會消失改變一般不代代相傳可代代相傳易傳播可轉變?yōu)楣逃心退幮耘e例腸道G-菌—青霉素金葡菌—β-內酰胺類抗生素

第21頁/共39頁3.2

細菌耐藥性產生機制

第22頁/共39頁①水解酶：

-內酰胺酶：（β-lactamase，由染色體和質粒介導）青霉素型：水解青霉素類頭孢菌素型：水解頭孢類和青霉素類②合成酶（鈍化酶）：乙酰轉移酶、磷酸轉移酶、核苷轉移酶等。將相應的化學基團結合到藥物分子的-OH或-NH2上使氨基糖苷類藥物失活。

1.產生滅活酶-抗菌藥物失效第23頁/共39頁第24頁/共39頁2.改變靶位結構

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抗菌藥不易與細菌結合（1）改變靶蛋白結構

如：利福平耐藥菌,是由于RNA多聚酶的

-亞基結構改變造成的耐藥。(親和力低）

（2）增加靶蛋白數量

如：金葡菌對甲氧西林的耐藥（3）生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌產生青霉素結合蛋白PBP2A，與β-內酰胺類抗生素親和力極低導致耐藥。第25頁/共39頁

3.降低細胞膜的通透性----藥物不易進入菌體內

如：細菌對

-內酰胺類、四環(huán)素的耐藥。

4.改變代謝途徑

如：耐磺胺藥的細菌自身產生PABA或直接利用葉酸轉化為二氫葉酸。

5.主動外排(activeefflux)作用—抗菌藥濃度下降

喹諾酮類外排蛋白系統(tǒng)大環(huán)內酯類等泵出菌體外（細菌細胞膜上）第26頁/共39頁主動外排系統(tǒng)示意圖第27頁/共39頁3.3耐藥基因的轉移方式一.DNA的突變（mutation）—垂直傳給子代，藥物受體、代謝途徑、膜通透性下降。對一種抗菌藥產生耐藥性的機會為10-7~10-9對兩種抗菌藥產生耐藥性的機會為10-10~10-18對三種抗菌藥產生耐藥性的機會為10-15~10-27第28頁/共39頁二.突變基因的水平轉移

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接合、轉導、轉化

第29頁/共39頁1.接合（confugation）細胞間通過性纖毛相互溝通，將遺傳物質如質?；蛉旧|DNA從供體菌轉移給受體菌。具有重要臨床意義。第30頁/共39頁2.轉導（transduction）以噬菌體及其含有的質粒DNA為媒介，將介導供體菌耐藥基因轉移給受體菌內。如金葡茵、鏈球菌的獲得耐藥。第31頁/共39頁3.轉化（transformation）少數細菌可以從周圍環(huán)境中攝入裸DNA，并將之摻入到細菌染色體中。產生滅活酶、膜通透性下降。第32頁/共39頁三.交叉耐藥性（crossresistence）是指致病微生物對某一種抗菌藥物產生耐藥性后，對其他作用機制相似的抗菌藥也產生耐藥性。第33頁/共39頁四.抗菌藥物的合理應用第34頁/共39頁

第35頁/共39頁合理用藥的原則

1、根據致病菌和藥物的特點選用藥物

2、抗菌藥物的預防性應用

3、抗菌藥物的聯(lián)合應用★

4、肝腎功能障礙的患者合理用藥5、防止抗菌藥的不合理應用第36頁/共39頁聯(lián)合用藥的目的

1.增強療效

2.減少不良反應

3.延緩或減少耐藥性產生

4.擴大抗菌譜第37頁/共39頁聯(lián)合用藥的適應證病因未明的嚴重感染:如急性重癥感染單一藥物難以控制的嚴重感染:如細菌性心內膜炎。單一藥物難以控制的混合感染:如腹腔臟器穿孔。長期用藥易產生耐藥性:如抗結核藥。聯(lián)合用藥使毒性較大的抗菌藥減少劑量。藥物不易滲