抗生素的不良反應(yīng)

抗菌藥物的不良反應(yīng)及其防治楊帆背景對平安性關(guān)注上升醫(yī)療環(huán)境變化

法律、輿論患者要求選擇增多抗菌藥物品種迅猛增加不良大事與不良反應(yīng)不良大事（adverseevents,ADEs）

指患者在用藥后消滅的任何不良醫(yī)學(xué)情況，包括癥狀、體征、實驗室特別以及死亡等。可由藥物引起，亦可由固有疾病或新并發(fā)癥引起不良反應(yīng)（adversereactions,ADRs）

一般指在常用量情況下，藥物或藥物相互作用導(dǎo)致機體發(fā)生的與治療目的無關(guān)的、有害或不利的反應(yīng)；亦稱副作用、副反應(yīng)；不良反應(yīng)是與藥物相關(guān)的不良大事抗菌藥物不良反應(yīng)包括：

毒性反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)

二重感染后遺反應(yīng)等耐藥性

亦有將細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性列為抗菌藥物不良反應(yīng)者，但耐藥性發(fā)生是藥物與細(xì)菌間而非藥物與機體間相互作用；盡管不列入不良反應(yīng)，但牢記抗菌藥物濫用對機體和群體的危害；不良反應(yīng)類別定義：藥物引起的生理、生化等功能特別組織、器官等病理轉(zhuǎn)變與劑量相關(guān)；是最常見的不良反應(yīng)；表現(xiàn)在腎、神經(jīng)系統(tǒng)、肝、血液、胃腸道給藥局部等；毒性反應(yīng)腎臟是藥物的主要排泄途徑，腎毒性常見表現(xiàn)：輕重不一，蛋白尿、管型尿→腎功能不全藥物：氨基糖苷類、兩性霉素B、萬古霉素、替考拉寧、頭孢菌素、青霉素類、多粘菌素、四環(huán)素、磺胺藥預(yù)防與處理：給藥個體化；

TDM；定期隨訪腎功能、尿常規(guī)；調(diào)整劑量→停藥；腎臟中樞神經(jīng)系統(tǒng)

表現(xiàn)：頭痛、頭暈、失眠、煩燥、焦慮、幻聽幻視、憂郁、定向力丟失、肌陣攣、癲癇、驚厥、昏迷等；藥物：青霉素類、氟喹諾酮類、亞胺培南、異煙肼、氯霉素、伏立康唑、利奈唑胺；機制：直接刺激、GABA受體競爭性抑制；常消滅于用藥劑量大、腎功能不全、合并CNS基礎(chǔ)疾病者、鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射；預(yù)防：給藥個體化、滴速適當(dāng)、盡量避開鞘內(nèi)給藥；

表現(xiàn)：

耳蝸損害：耳飽滿感、耳鳴→耳聾（高頻）前庭損害：眩暈、頭痛→平衡失調(diào)藥物：

氨基糖苷類、糖肽類、多粘菌素、米諾霉素預(yù)防：給藥個體化，TDM，老年人與兒童少用

及早發(fā)現(xiàn)（電測聽）

第八對腦神經(jīng)損害表現(xiàn)：視神經(jīng)炎，視神經(jīng)萎縮，視網(wǎng)膜出血藥物：氯霉素、乙胺丁醇、鏈霉素、磺胺藥、

四環(huán)素、伏立康唑、利奈唑胺

多見于較長期和較大量應(yīng)用視神經(jīng)損害與視力障礙表現(xiàn)：眼瞼下垂、四肢無力→呼吸肌麻痹

藥物：氨基糖苷類、多粘菌素類、四環(huán)素類、林可霉素類;機制：與鈣離子競爭結(jié)合部位，乙酰膽堿釋放受阻;常見于大劑量快速滴注，胸腹腔內(nèi)局部應(yīng)用時;神經(jīng)肌肉接頭阻滯

周圍神經(jīng)炎

表現(xiàn)：口唇及手足麻木，頭昏、面及頭部麻木→四肢肌力減退；藥物：氨基糖苷類、多粘菌素類、異煙肼、乙胺丁醇、硝基呋喃類、利奈唑胺；機制：鈣離子缺乏、VitB6缺乏、直接刺激；

肝臟

肝臟為主要代謝器官，很多藥物可引起肝損害表現(xiàn)：輕重不一，惡心、納差、黃疸、肝腫大、肝功能特別（有或無癥狀）藥物：四環(huán)素、紅霉素酯化物、酮康唑、磺胺藥、抗結(jié)核藥(利福平、異煙肼)、氯霉素、兩性霉素B、氟喹諾酮類（曲伐沙星）

血液系統(tǒng)白細(xì)胞、血小板削減：氯霉素、磺胺藥、氟胞嘧啶、β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、四環(huán)素類、兩性霉素B貧血：氯霉素、兩性霉素B、青霉素類、頭孢菌素類、磺胺藥、呋喃類凝血機制特別：拉氧頭孢、頭孢孟多、頭孢哌酮、羧芐西林、替卡西林

（NTT側(cè)鏈、抑制腸道產(chǎn)VitK菌群等）

胃腸道表現(xiàn)：惡心、嘔吐、上腹不適、腹瀉；見于多數(shù)口服藥物及膽汁濃度高藥物，如：

四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素、磺胺藥、氟喹諾酮類；機制：化學(xué)刺激、腸道菌群失調(diào)；

局部肌注局部幸福、硬結(jié)：

青霉素鉀鹽、林可霉素類靜脈炎：

紅霉素、環(huán)丙沙星乳糖酸鹽吸入藥物上呼吸道刺激：

氨基糖苷類、兩性霉素B

其他毒性反應(yīng)骨骼、牙齒損害：四環(huán)素，氟喹諾酮類

灰嬰綜合征：氯霉素心臟損害：兩性霉素B、萬古霉素、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類；戒酒硫樣反應(yīng)：頭孢哌酮治療沖突和郝氏反應(yīng)

糖代謝紊亂：加替沙星，左氧氟沙星一切皆有可能！變態(tài)反應(yīng)最常見者為皮疹；

尚有過敏性休克、血清病型反應(yīng)、藥物熱、血管神經(jīng)性水腫、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、溶血性貧血、再障、接觸性皮炎；表現(xiàn)：呼吸道堵塞癥狀，微循環(huán)癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，皮膚過敏反應(yīng)；多數(shù)在30min內(nèi)發(fā)生；藥物：青霉素最常見，氨基糖苷類；機制：Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)；防治：用藥前簡略詢問病史，青霉素皮試，首劑青霉素后觀察30min，就地?fù)尵?，腎上腺素首選；過敏性休克皮疹表現(xiàn)：各種皮疹均可消滅；以蕁麻疹、斑丘疹、麻疹樣皮疹多見；也可消滅剝脫性皮炎等嚴(yán)重表現(xiàn)；一般持續(xù)5-10天，停藥后1-3天內(nèi)飛快退清；藥物：各類抗菌藥均可引起，以青霉素、鏈霉素、氨芐西林、阿莫西林、磺胺藥多見各類抗菌藥物均可引起；表現(xiàn)：感染癥狀緩解后發(fā)熱；

可伴皮疹、白細(xì)胞削減、嗜酸性粒細(xì)胞增多；埋伏期多為7～12天；常導(dǎo)致“抱薪救火”和過度用藥；藥物熱其他變態(tài)反應(yīng)血清病樣反應(yīng)：發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、嗜酸性粒細(xì)胞增多；血管神經(jīng)性水腫：波及呼吸系統(tǒng)或腦部時可危及生命，多數(shù)由青霉素引起；嗜酸性粒細(xì)胞增多癥：多與其他變態(tài)反應(yīng)同時消滅；接觸性皮炎：與鏈霉素、青霉素等抗菌藥常常接觸；光敏感或光毒型：四環(huán)素、氟羅沙星、洛美沙星、司氟沙星、依諾沙星；關(guān)于變態(tài)反應(yīng)的幾個重要問題青霉素皮試液應(yīng)為青霉素G和青霉噻唑-多賴氨酸；青霉素皮試僅猜測I型變態(tài)反應(yīng)；

頭孢菌素、氨基糖苷類皮試意義未獲肯定；青霉素與頭孢菌素交叉過敏發(fā)生率＜10%；青霉素皮試陽性或非嚴(yán)重過敏反應(yīng)者，在確有指征并嚴(yán)密觀察下可以應(yīng)用頭孢菌素；二重感染是抗菌藥應(yīng)用過程中由交替菌引起的感染；主要病原菌：革蘭陰性桿菌、真菌、葡萄球菌屬；主要感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、敗血癥；病原菌常呈多重耐藥；多見于各類免疫缺陷人群；病死率高；二重感染特點念珠菌口腔感染、食道炎病原菌：念珠菌屬表現(xiàn)：鵝口瘡、唇粘膜浸漬樣轉(zhuǎn)變、吞咽困難；治療：制霉菌素甘油懸液涂口腔；氟康唑、伏立康唑、卡泊芬凈；

假膜性腸炎使用氨芐西林、林可霉素、克林霉素者發(fā)生率高；表現(xiàn)：大量水瀉，含粘液，發(fā)熱，腹痛，斑片狀假膜；病原菌為難辯梭菌；治療：甲硝唑、萬古或去甲萬古口服7-10d；霉菌性陰道炎表現(xiàn)為外陰搔癢、豆渣樣分泌物，鏡檢確診；發(fā)生率不低，但易被忽視；肺炎

病原體：肺桿、大腸、銅綠、真菌；金葡菌、肺炎球菌、腸球菌屬尿路感染病原體：銅綠、奇變、大腸、真菌、腸球菌、金葡菌

敗血癥

病原體：葡萄菌屬多見，其次為革蘭陰性桿菌如大腸、銅綠、肺桿、不動桿菌，真菌不良反應(yīng)的防治

----恰當(dāng)?shù)膽B(tài)度不縱：不漏掉“壞藥”，以免雪上加霜；不枉：不冤枉“好藥”，以免作繭自縛；不怕：不庸人自擾，以免因噎廢食；1．嚴(yán)格抗菌藥物應(yīng)用指征，削減用藥種類；用藥種類越多，不良反應(yīng)發(fā)生率越高：

合并用藥1～5種3.8%6～15種28%≥16種84%其藥物相互作用越不行猜測；預(yù)防不良反應(yīng)的幾點原則2．熟識藥物主要不良反應(yīng)，結(jié)合患者生理、病理給藥，對高危人群予格外考慮，如：在老年人、腎功能不全患者應(yīng)減量或避開應(yīng)用腎功能損害藥物；孕婦、乳婦和嬰幼兒不宜應(yīng)用喹諾酮類、四環(huán)素類藥物；有癲癇病史者禁用亞胺培南；單核細(xì)胞增多癥患者避開用氨芐西林；3．充分考慮藥物相互作用的影響盡量避開加重不良反應(yīng)的聯(lián)合用藥，如：兩性霉素與萬古霉素調(diào)整劑量氨基糖苷類與第一代頭孢菌素TDM通過聯(lián)合用藥減輕不良反應(yīng)，如：應(yīng)用頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢孟多時補充VitK1；應(yīng)用磺胺藥物時應(yīng)用碳酸氫鈉堿化尿液；抗菌藥物的相互作用直接理化作用

如抗菌藥物之間及其他藥物間的配伍禁忌二、三價金屬離子及胃酸pH值對藥物汲取的影響競爭血清蛋白結(jié)合點

磺胺藥與某些降糖藥、抗凝藥合用致低血糖、出血藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制

利福平使苯妥因鈉、華法林、洋地黃等代謝加快環(huán)丙沙星、諾氟沙星使茶堿代謝減慢

影響細(xì)胞色素P450與否是關(guān)鍵腎小管和膽管分泌的競爭

丙磺舒使β-內(nèi)酰胺類藥物半減期延長丙磺舒使利福平半減期延長在組織部位的相互作用氨基糖苷類、多粘菌素與筒箭毒堿氨基糖苷類與第一代頭孢菌素、萬古霉素、利尿劑合用增加腎毒性、耳毒性4．注意給藥的每一環(huán)節(jié)：

青霉素類藥物即沖即用削減代謝產(chǎn)物致變態(tài)反應(yīng)；紅霉素或大劑量青霉素鉀鹽予較多溶液稀釋氨基糖苷類藥物一日一次給藥；碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類、林可霉素滴速宜慢；

5.親密觀察有無不良大事發(fā)生癥狀、體征血、尿常規(guī)肝、腎功能，其他生化指標(biāo)治療藥物監(jiān)測（TD