臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容-中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心

版本號(hào)：版本號(hào)：2.0日期：2015-6-18根據(jù)我國(guó)相關(guān)法規(guī)，臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(一)試驗(yàn)題目；偉素治療老年糖尿病腎病患者的療效評(píng)價(jià)(二)試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景試驗(yàn)背景糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝紊亂性疾病。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2011年統(tǒng)計(jì)，全球糖尿病患病人數(shù)為3.66億，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到5.52億。25%-40%的糖尿病患者最終發(fā)展為糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)，DN為糖尿病微血管病變引起，是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)從微量白蛋白尿到大量蛋白尿，一旦出現(xiàn)腎功能損害，其進(jìn)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于其他腎臟病，是引起終末期腎臟病(ESRD)的主要原因之一。如診治不及時(shí)，DN發(fā)展到腎病末期時(shí)，將只能采用透析甚至是腎移植。DN早期的主要病理特征是腎小球肥大，腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性積聚；后期為腎小球、腎小管間質(zhì)纖維化。臨床上早期可表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率減少，然后出現(xiàn)微量白蛋白尿、動(dòng)脈血壓升高、蛋白尿和體液潴留，最終導(dǎo)致腎衰竭。DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未完全清楚。目前普遍認(rèn)為，由高血糖介導(dǎo)的代謝失常和血流動(dòng)力學(xué)的途徑是導(dǎo)致腎損傷的主要原因。高血糖通過(guò)非酶途徑產(chǎn)生的晚期糖基化終末產(chǎn)物(advancedglycationendproduct，AGE)的積聚、激活蛋白激酶C、多元醇通路和氧化應(yīng)激的加速、血管活性物質(zhì)及細(xì)胞因子(轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子a等)的激活、激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)作用等因素引起組織損傷，各因素間又相互影響。目前我國(guó)尚無(wú)統(tǒng)一的糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照2012年KDIGO對(duì)于CKD的新定義，建議糖尿病腎病采用以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病患者中，符合以下任何一條，考慮其腎損傷由高糖因素導(dǎo)致：①腎臟結(jié)構(gòu)或功能的異常超過(guò)3個(gè)月，且影響健康。對(duì)于“影響健康”這一點(diǎn)，由于缺乏分級(jí)，應(yīng)注意避免過(guò)度診斷。②糖尿病視網(wǎng)膜病變或者10年以上糖尿病病程患者，同時(shí)伴有以下任何一項(xiàng)出現(xiàn)大于3個(gè)月：①白蛋白尿：AER>30mg/24h或ACR>30mg/go②尿沉渣異常。③腎小管病變導(dǎo)致電解質(zhì)或其他異常。④組織病理學(xué)異常。⑤影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)異常。⑥腎移植病史；⑦GFR<60ml/min/1.73m2。大部分患者合并有心血管疾病、糖尿病眼底病變和神經(jīng)病變等，因此，DN的診斷必須是綜合性的，離不開臨床、病理、免疫病理分析以及對(duì)其他并發(fā)癥的全面評(píng)估，而DN的治療應(yīng)根據(jù)臨床分期進(jìn)行個(gè)體化治療。目前DN的常規(guī)治療方法只是適當(dāng)控制血糖水平、高血壓等，還沒(méi)有特效的治療藥物。因此，我們希望能找到治療DN的特效藥物。試驗(yàn)?zāi)康模?研究偉素治療老年糖尿病腎病患者的療效；.了解偉素在老年糖尿病腎病患者中應(yīng)用的安全性和耐受性。（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址；申辦方：浙江醫(yī)院，地址：杭州市西湖區(qū)靈隱路12號(hào)進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所：浙江醫(yī)院7號(hào)樓研究者的姓名、資格和地址：嚴(yán)靜主任醫(yī)師浙江醫(yī)院7號(hào)樓（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平；單中心藥物臨床試驗(yàn)，進(jìn)行隨機(jī)化分組，不設(shè)盲。（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；納入條件：.符合糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：白蛋白排泄率心￡區(qū)巨200ug/min或230mg/24hr；.穩(wěn)定的代謝控制：每個(gè)月的HbAIC水平與基線時(shí)比較變異S10%，持續(xù)3個(gè)月以上；血壓控制＜160/90mmHg至少6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：.腫瘤；.嚴(yán)重的肝臟、心臟或系統(tǒng)疾病；.曾對(duì)任何GAG過(guò)敏；.使用皮質(zhì)類固醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑或烷化劑進(jìn)行長(zhǎng)期治療；.血清肌酐＞150umol/L，尿蛋白排泄速率＞3g/24h，尿道感染或血尿；.懷孕期或哺乳期。.需要口服抗凝血?jiǎng)?、抗血小板劑或者非甾體類抗炎藥來(lái)治療的患者。如果患者正在使用阿司匹林不必停藥。.半年內(nèi)有消化道或其他部位出血病史及活動(dòng)性出血。選擇受試者的步驟：在門診、住院患者中（必要時(shí)廣告招募），選擇糖尿病病史5-10年以上的60歲-80歲的患者（男女不限）、簽署知情同意書后，建議行尿液白蛋白排泄率（AER）檢查。如果符合糖尿病腎病診斷，隨機(jī)分為2組。受試者分配的方法：偉素治療一組，常規(guī)治療一組。（六）根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)；根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù)為60例（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說(shuō)明；試驗(yàn)用藥品：偉素，膠囊劑，2粒bid、口服、共4個(gè)月。合并用藥無(wú)限制。包裝規(guī)格12粒/每盒。（八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等；分別在0、2M、4M時(shí)對(duì)病人進(jìn)行隨訪。除了問(wèn)診和臨床體格檢查外，還需要進(jìn)行BloodRT，GPT、BUN、Cr，PT，ECG，24h尿蛋白排泄率等項(xiàng)目的檢查（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件；藥物至于專柜，藥品管理員進(jìn)行保管；按藥品說(shuō)明書的儲(chǔ)藏條件進(jìn)行保存；根據(jù)參與該臨床研究的醫(yī)生出具的處方至藥品管理員處領(lǐng)取藥物進(jìn)行分發(fā)并填寫臨床試驗(yàn)藥物領(lǐng)用清單；按試驗(yàn)方案規(guī)定給受試者服用藥物；受試者停服食驗(yàn)藥物后，應(yīng)及時(shí)將剩余藥物及已用藥物的外包裝退回藥物管理員處，并填寫剩余藥物清單。本研究中使用的試驗(yàn)藥物由申辦者提供。臨床試驗(yàn)全部結(jié)束后，藥品管理員將剩余藥物、已用藥物包裝及剩余物品交接清單退回申辦方。應(yīng)記錄藥物的保存條件、發(fā)放、回收、銷毀數(shù)量和時(shí)間、并存檔。受試者藥物發(fā)放及回收記錄見(jiàn)附表1（十）終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；.研究者決定的退出1）試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者而終止試驗(yàn)者：消化道等部位出血等2）受試者在研究期間發(fā)生其它疾病且影響療效和不良反應(yīng)事件的評(píng)定3）研究者認(rèn)為受試者不適合繼續(xù)接受研究藥物.受試者決定退出1）受試者撤回知情同意書2）治療效果差，不愿意繼續(xù)接受試驗(yàn)治療者或癥狀惡化無(wú)法完成本試驗(yàn)者3）不能耐受的不良試驗(yàn)4）其它.其它原因1）受試者死亡2）失訪（不明原因）3）其它（十一）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析；療效性指標(biāo)：主要治療指標(biāo)：24h尿蛋白排泄率（十二）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)版本號(hào)：2.0日期：2015-6-18版本號(hào)：版本號(hào)：2.0日期：2015-6-18間和轉(zhuǎn)歸；嚴(yán)重不良事件定義：在臨床研究過(guò)程中發(fā)生需要住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。在本研究中主要的嚴(yán)重不良反應(yīng)是潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)。但是，復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外該藥的臨床研究文獻(xiàn)，該藥安全性較高，僅少數(shù)人出現(xiàn)輕微的消化道反應(yīng)等；尚未見(jiàn)出血的報(bào)道。一旦發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）,研究者應(yīng)在24h內(nèi)向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）上報(bào)的同時(shí)遞交我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查。應(yīng)急處理預(yù)案：1、發(fā)生SAE的受試者及時(shí)接受臨床治療，并對(duì)其進(jìn)行隨訪直至病情好轉(zhuǎn)或死亡。2、停用偉素以及合并使用的、可能會(huì)影響凝血功能或血小板功能的藥物。3、必要時(shí)根據(jù)病情相應(yīng)治療和監(jiān)測(cè)。（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定：本試驗(yàn)不設(shè)盲，研究對(duì)象按照隨機(jī)化分組，具體如下：.編號(hào)：將研究對(duì)象按照招募進(jìn)來(lái)的先后順序從1到60編號(hào)；.獲取隨機(jī)數(shù)字：從隨機(jī)數(shù)字表中任意一個(gè)數(shù)開始，按照從左到右的順序依次獲取60個(gè)不重復(fù)的隨機(jī)數(shù)字；.排序：將這60個(gè)隨機(jī)數(shù)字從小到大進(jìn)行排序；.分組：排序靠前的30個(gè)分到試驗(yàn)組（偉素組），其余的分到對(duì)照組（常規(guī)治療組）。（十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；統(tǒng)計(jì)分析：統(tǒng)計(jì)分析將采用SPSS統(tǒng)計(jì)分析軟件來(lái)進(jìn)行計(jì)算。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，PS0.05將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。不同治療組各次就診計(jì)量資料將采用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行掃描統(tǒng)計(jì)描述。與基線期值進(jìn)行比較，采用配對(duì)T檢驗(yàn)組比較組內(nèi)前后差異。兩組治療前后的變化采用方差分析/wilcoxon秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較。不同治療組各次就診的計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（構(gòu)成比）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。兩組治療前后的變化采用卡方檢驗(yàn)/Fisher確切概率法。（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；本研究數(shù)據(jù)管理由本課題組負(fù)責(zé)，以確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、私密性和可溯源性。由項(xiàng)目負(fù)責(zé)人或其他被授權(quán)的研究者將信息填寫入CRF表中，只有具備醫(yī)療資格的研究者才能填寫原始臨床評(píng)估/安全性數(shù)據(jù)。原始數(shù)據(jù)被錄入后，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人或其他被授權(quán)的研究人員在CRF表上所作的任何修改都需記錄。任何已經(jīng)認(rèn)可的數(shù)據(jù)的修改，均需要作出修改的研究者或其他被授權(quán)的研究人員簽署姓名、修改日期及修改的理由（如果改變不大的話）。（十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；質(zhì)量控制與質(zhì)量保證：研究者資格：參加臨床試驗(yàn)的研究者必須經(jīng)過(guò)資格審查，具備進(jìn)行臨床試驗(yàn)的專業(yè)背景及能力；研究人員培訓(xùn)：在臨床試驗(yàn)開始前，通過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批后，由監(jiān)查員召集所有參加試驗(yàn)的研究者展開啟動(dòng)前培訓(xùn)，布置和討論方案，統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，落實(shí)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、不良事件處理、病例報(bào)告表和嚴(yán)重不良事件表的填寫等內(nèi)容；臨床試驗(yàn)監(jiān)查：檢查員監(jiān)查病例記錄的完整性、病例報(bào)告表的準(zhǔn)確性，核實(shí)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，檢查對(duì)試驗(yàn)方案的依從性，了解入選患者的進(jìn)展情況，并確保試驗(yàn)藥物的保存、分發(fā)和藥物計(jì)數(shù)的準(zhǔn)確性。（十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；.受試者生命體征、填寫一般資料；.病史詢問(wèn)，記錄伴發(fā)疾病和合并用藥；.取血做血常規(guī)，血生化、凝血、24h尿蛋白排泄率、心電圖等；體格檢查包括心律、呼吸、體溫、血壓、、尿常規(guī)、便常規(guī)+便潛血、肝腎功能；.詢問(wèn)不良事件；二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期；2015.10.1-20