6-姜酚健康效應(yīng)機(jī)制及其口服增效遞送體系開(kāi)發(fā)的研究進(jìn)展

6-姜酚健康效應(yīng)機(jī)制及其口服增效遞送體系開(kāi)發(fā)的研究進(jìn)展

田文妮，宋明月,2，呂慕雯,2，王群,2，曹庸,2，肖杰,2,*（1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)食品學(xué)院，廣東廣州510642；2.廣東省功能食品活性物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州510642）6-姜酚又名6-姜辣素，是從生姜中提取的一種酚類物質(zhì)（圖1）。其由一個(gè)芳香環(huán)與側(cè)鏈烷基組成，是生姜辣味物質(zhì)姜酚的主要活性成分，同時(shí)其生物活性也最強(qiáng)。6-姜酚室溫下為淡黃色油狀液體，難溶于水（小于200μg/L），但易溶于甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑[1-3]。自1984年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)6-姜酚的健康功效和作用機(jī)制做了深入研究，證實(shí)6-姜酚具有抗腫瘤[4]、抗氧化[5]、降血糖[6]、降血脂[7]、降血壓[8]、保護(hù)心腦血管[9]、改善肝損傷[10-11]和治療消化道疾?。ㄈ缃Y(jié)腸炎）等健康效應(yīng)[12-14]。圖16-姜酚的分子結(jié)構(gòu)Fig.1Structureof6-gingerol然而，6-姜酚水溶性低、易在胃腸道環(huán)境中降解失活、分散性差、代謝速度快等問(wèn)題都限制了其經(jīng)口攝入后的健康效應(yīng)。因此，開(kāi)發(fā)口服增效遞送體系，通過(guò)智能化設(shè)計(jì)遞送體系以調(diào)控6-姜酚在上、下消化道的分布、吸收效率和體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而提高6-姜酚的生物可及性、生物利用度和生物功效，是探究6-姜酚健康增效作用及機(jī)制的重要基礎(chǔ)。本文以6-姜酚的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化途徑為關(guān)鍵對(duì)象，對(duì)近年來(lái)6-姜酚的健康效應(yīng)和作用機(jī)制及其口服增效遞送體系開(kāi)發(fā)的研究進(jìn)行綜析，旨在為今后開(kāi)發(fā)高效的食品功能口服增效遞送體系提供參考。16-姜酚的健康效應(yīng)及作用機(jī)制的研究進(jìn)展6-姜酚具有顯著的抗癌活性。胚胎癌癥干細(xì)胞（cancerstemcells，CSCs）可以分化為任何類型的癌細(xì)胞，而6-姜酚可通過(guò)調(diào)控磷酸酯酶與張力蛋白同源物（phosphataseandtensinhomolog，PTEN）介導(dǎo)的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositide3-kinases，PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonineproteinkinase，AKT）/p53信號(hào)通路抑制程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmedcelldeath1ligand1，PD-L1）的表達(dá)，抑制CSCs的鐵代謝途徑，進(jìn)而誘導(dǎo)CSCs中活性氧生成、線粒體膜電位破壞和DNA損傷反應(yīng)，促進(jìn)CSCs細(xì)胞周期阻滯和凋亡，從而發(fā)揮抗癌作用[15]。2021年，ZhangHaibo等采用流式細(xì)胞技術(shù)揭示了6-姜酚通過(guò)誘導(dǎo)苷活化蛋白激酶（adenosine5’-monophosphate-activatedproteinkinase，AMPK）活化和抑制AKT/mTOR信號(hào)通路抑制口腔癌細(xì)胞生長(zhǎng)的分子機(jī)制[16]。此外，6-姜酚具有抗氧化和抗炎活性。脂多糖和硫酸葡聚糖鈉（dextransulfatesodiumsalt，DSS）能夠誘導(dǎo)機(jī)體炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，6-姜酚不僅可預(yù)防脂多糖誘導(dǎo)的小鼠腸道屏障損傷和肝損傷，還可以治療DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[17]。其潛在機(jī)制包括：1）6-姜酚通過(guò)調(diào)控核因子κB（nuclearfactorkappa-B，NF-κB）信號(hào)通路上調(diào)ZO-1和Claudin-1蛋白的表達(dá)以恢復(fù)腸道屏障[18]，從而顯著逆轉(zhuǎn)脂多糖誘導(dǎo)的小鼠回腸炎癥反應(yīng)[10]；2）6-姜酚通過(guò)下調(diào)Bax和細(xì)胞色素c基因表達(dá)，抑制Caspase-3通路，減輕腸源性脂多糖誘導(dǎo)的回腸細(xì)胞凋亡；3）6-姜酚通過(guò)調(diào)控NF-κB、Wnt/β-catenin等通路發(fā)揮抗炎作用，通過(guò)調(diào)控核因子E2相關(guān)因子2（nuclearfactorerythroid-2relatedfactor2，Nrf2）/血紅素氧合酶1（hemeoxygenase-1，HO-1）信號(hào)通路、降低活性氧（reactiveoxygenspecies，ROS）水平來(lái)發(fā)揮抗氧化活性，從而預(yù)防DSS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎[19-20]。也有研究表明，6-姜酚還可減輕脂多糖誘導(dǎo)的大鼠海馬和大腦皮質(zhì)組織損傷，其保護(hù)作用是通過(guò)逆轉(zhuǎn)神經(jīng)行為缺陷、氧化應(yīng)激、炎癥和淀粉樣變過(guò)程介導(dǎo)的[21]。6-姜酚也被發(fā)現(xiàn)在糖脂代謝中發(fā)揮重要作用。研究表明，6-姜酚對(duì)糖尿病大鼠空腹血糖水平、高脂血癥、丙二醛和炎癥標(biāo)志物水平、NF-κB蛋白表達(dá)及腎臟抗氧化酶水平均有顯著恢復(fù)作用[6]。也有研究證實(shí)，6-姜酚通過(guò)增強(qiáng)小鼠骨骼肌細(xì)胞中AMPK的磷酸化以促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（glucosetransporter，GLUT）4易位，從而降低2型糖尿病小鼠的血糖水平[22]。Ahn等揭示了6-姜酚通過(guò)抑制肝細(xì)胞核因子4α、激活氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferators-activatedreceptor，PPAR）信號(hào)通路，從而改善高脂飼料飼喂小鼠肝臟中的脂肪積累和氧化變性[23]。此外，6-姜酚具有促進(jìn)睡眠和改善因睡眠剝奪引起的代謝紊亂作用。剝奪睡眠會(huì)干擾許多重要的生理活動(dòng)，包括與代謝過(guò)程相關(guān)的基因表達(dá)、對(duì)壓力和炎癥的免疫應(yīng)答、晝夜節(jié)律生物鐘周期、細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)和各類信號(hào)通路。因此，睡眠不足與糖尿病、心腦血管疾病等風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，6-姜酚（灌胃70mg/kgmb）可抑制小鼠自發(fā)性運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，延長(zhǎng)戊巴比妥誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間，改善由于睡眠剝奪誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞損傷、血腦屏障暫時(shí)性破壞[24-25]。6-姜酚在心腦血管疾病的防控中發(fā)揮著舉足輕重的作用。Lee等的研究表明6-姜酚通過(guò)介導(dǎo)過(guò)PPAR信號(hào)改善人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞、人胚胎腎細(xì)胞以及分化的小鼠前脂肪細(xì)胞（3T3-L1細(xì)胞）中與高血壓發(fā)展正相關(guān)的生物標(biāo)志物（如血管細(xì)胞黏附蛋白1（vascularcelladhesionprotein1，VCAM1）、腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactorα，TNFα））的表達(dá)[8]。除了高血壓，心肌缺血/再灌注損傷也會(huì)對(duì)心肌組織造成嚴(yán)重?fù)p傷，是死亡率高的疾病之一[26]，6-姜酚可通過(guò)瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transientreceptorpotentialvanilloid1，TRPV1）/FAS關(guān)聯(lián)因子1（FAS-associatedfactor1，F(xiàn)AF1）復(fù)合物介導(dǎo)的自噬抑制NLRP3炎癥小體和細(xì)胞凋亡，減輕腦缺血再灌注損傷[27]，也可通過(guò)調(diào)節(jié)lncRNAH19/miR-143/ATG7信號(hào)轉(zhuǎn)軸介導(dǎo)的自噬，對(duì)心肌缺血再灌注損傷起到防護(hù)作用[28]。凋亡是誘發(fā)心血管細(xì)胞損傷的重要原因之一，動(dòng)脈粥樣硬化的致病因素是通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡，而6-姜酚可通過(guò)激活人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞PI3KAKT-eNOS通路發(fā)揮抑制高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和損傷作用[9]。6-姜酚的健康效應(yīng)研究匯總?cè)绫?所示。表16-姜酚的健康效應(yīng)及其功效發(fā)揮的主要限制性因素Table1Healtheffectsof6-gingerolandmajorfactorslimitingitshealtheffects26-姜酚的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化途徑口服吸收發(fā)生在機(jī)體消化道，消化道是從口腔延伸到肛門的系統(tǒng)，是食物與腸道微生物群和宿主機(jī)體相互作用最大的場(chǎng)所。以盲腸為分界點(diǎn)，消化道可以被劃分為上消化道（依次包括口腔、胃、十二指腸、空腸、回腸）和下消化道（盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、直腸）。上消化道是食物消化的主要場(chǎng)所，其中小腸是吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的主要部位；而下消化道中則發(fā)生大量以腸道微生物酶介導(dǎo)的消化過(guò)程。6-姜酚的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化途徑包括6-姜酚在胃腸道吸收、在體循環(huán)中分布、代謝和排泄的過(guò)程（圖2），上、下消化道pH值環(huán)境、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、分泌物和消化酶系、腸道微生物群落結(jié)果的差異決定了6-姜酚經(jīng)上、下消化道吸收后不同的生物轉(zhuǎn)化途徑，這是其在機(jī)體內(nèi)發(fā)揮相應(yīng)健康效應(yīng)的基礎(chǔ)。圖2口服6-姜酚在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化途徑Fig.2Biotransformationpathwayoforal6-gingerolinthebody2.16-姜酚的胃腸道穩(wěn)定性和吸收特性6-姜酚經(jīng)口攝入后在靶標(biāo)部位發(fā)揮健康效應(yīng)的前提是由胃腸道吸收進(jìn)入到血液中，其中進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)所占比例被稱為“口服生物利用度”，其可通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)分析評(píng)估[37]。影響6-姜酚生物利用度的因素可分為三大類：生物可及性、腸道通透性和代謝轉(zhuǎn)化率[38]。具體來(lái)說(shuō)，6-姜酚經(jīng)口攝入后在胃和小腸環(huán)境中不穩(wěn)定，易被氧化酶代謝發(fā)生氧化反應(yīng)，這與6-姜酚的β-羥基酮結(jié)構(gòu)（C3羰基和C5羥基）有關(guān)[39]。此外，盡管6-姜酚水溶性低，但其對(duì)脂質(zhì)具有高度親和力，因而具有良好的小腸透過(guò)性。6-姜酚的主要吸收部位為空腸[40]，90%以上的6-姜酚在空腸黏膜層與葡萄糖醛酸結(jié)合并在鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體協(xié)助下被吸收進(jìn)入血液循環(huán)[41]；剩余少部分進(jìn)入大腸，經(jīng)過(guò)結(jié)腸微生物及其相應(yīng)酶系的羥基化和谷胱甘肽氧化還原反應(yīng)等作用，被進(jìn)一步代謝降解，其代謝產(chǎn)物可經(jīng)過(guò)腸壁重吸收進(jìn)入體循環(huán)或隨糞便排出體外。6-姜酚進(jìn)入腸道細(xì)胞后可通過(guò)多藥耐藥相關(guān)蛋白（motilityrelatedprotein1，Mrp1）轉(zhuǎn)運(yùn)到循環(huán)系統(tǒng)，或通過(guò)活性外排蛋白載體、P-糖蛋白、乳腺癌耐藥蛋白及其代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)回腔內(nèi)。這里特別指出，P-糖蛋白是位于腸上皮細(xì)胞膜上的跨膜糖蛋白，具有能量依賴性的“分子泵”功能，可使腸細(xì)胞內(nèi)活性物泵出細(xì)胞外，降低活性物生物利用度。小腸黏膜是生物轉(zhuǎn)化的主要部位之一，在小腸上皮細(xì)胞作用下，部分6-姜酚發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，這被成為小腸的“首過(guò)效應(yīng)”，是限制6-姜酚生物利用度的因素之一。因此，6-姜酚在內(nèi)皮層的轉(zhuǎn)運(yùn)效率也是影響其生物功效的關(guān)鍵控制點(diǎn)。值得注意的是，6-姜酚可通過(guò)抑制P-糖蛋白的活性提高其在內(nèi)皮層的轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收效率，從而提高其在血液循環(huán)中的濃度[42]。2.26-姜酚的組織分布6-姜酚的在體循環(huán)中的組織分布備受科學(xué)界關(guān)注[43]。研究發(fā)現(xiàn)在大鼠靜脈注射6-姜酚（3mg/mL）后在體內(nèi)迅速被消除（t1/2＝7.23min），全身清除率為16.8mL/（min·kgmb）[44]。用6-姜酚（240mg/kgmb）灌胃雄性SD大鼠后，其在血液中被迅速吸收并快速消除（t1/2＝1.77h），其生物利用度低極可能與首過(guò)效應(yīng)相關(guān)[45]。此外，研究表明6-姜酚經(jīng)口服后被迅速吸收代謝并在組織中積累和均勻分布，這可能與其親脂性有關(guān)[46]。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃30mg/kgmb或120mg/kgmb6-姜酚后12h內(nèi)各組織器官（包括大腦、心臟、肝臟、脾、肺、腎臟等）均未檢測(cè)出游離的6-姜酚，但灌胃120mg/kgmb6-姜酚大鼠血流量豐富的肝、脾、腎、肺等組織中可檢測(cè)到6-姜酚葡萄糖苷酸[47]。這是由于6-姜酚在體內(nèi)吸收過(guò)程中發(fā)生大量的首過(guò)代謝，迅速轉(zhuǎn)化為6-姜酚葡萄糖苷酸，葡萄糖醛酸基團(tuán)的引入增大了6-姜酚的極性，因此，器官的血流量是影響6-姜酚葡萄糖苷酸組織分布的關(guān)鍵因素[48]。Gundala等證實(shí)6-姜酚在小腸重吸收后由肝門靜脈回流入肝，6-姜酚的葡萄糖醛酸苷可通過(guò)肝腸循環(huán)返回血液循環(huán)[49]。2.36-姜酚的代謝口服6-姜酚的代謝轉(zhuǎn)化發(fā)生在上消化道小腸上皮細(xì)胞中或腸道微生物群富集的下消化道[50]。一旦由胃腸道吸收，6-姜酚將經(jīng)歷在腸道細(xì)胞中的I期代謝，隨后通過(guò)循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)入肝臟進(jìn)行II期代謝。參與I/II期的生物轉(zhuǎn)化酶包括細(xì)胞色素P-450（cytochromeP-450，CYP-450）酶、UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、磺基轉(zhuǎn)移酶等。對(duì)于微生物轉(zhuǎn)化，6-姜酚的常見(jiàn)代謝途徑包括解偶聯(lián)、C環(huán)裂解、脫羧、還原、脫羥基和脫甲基等[51]。2.3.1上消化道宿主代謝經(jīng)上消化道吸收后的宿主代謝是產(chǎn)生6-姜酚I/II期代謝物的重要途徑。口服6-姜酚在上消化道的代謝轉(zhuǎn)化途徑如圖3所示。6-姜酚（50mg/kgmb）經(jīng)口攝入后在小腸和肝膽處酚側(cè)鏈發(fā)生葡萄糖醛酸化、羥基化、ω-1氧化和β-氧化，產(chǎn)生(S)-6-姜酚-40-O-β-葡萄糖苷和9-羥基6-姜酚[50-52]。6-姜酚具有7種代謝產(chǎn)物[52]，包括3個(gè)I期代謝產(chǎn)物（6-姜烯酚、脫氫6-姜酚、羥基化6-姜酚）和4個(gè)II期代謝產(chǎn)物（6-姜酚的葡糖苷、6-姜烯酚的葡糖苷、脫氫6-姜酚的葡糖苷、羥基化6-姜酚的葡糖苷），其I相代謝物豐度較II相代謝物低。值得注意的是，口服酚類化合物，尤其是極性較低的化合物，通常在腸道黏膜和/或肝臟發(fā)生羥基化和/或葡萄糖醛酸苷和/或硫酸鹽偶聯(lián)[53-54]。然而，口服6-姜酚后膽汁和尿液中均未檢測(cè)到其硫酸鹽代謝物，這可能是6-姜酚是一種葡萄糖醛酸化的高親和力底物，不易發(fā)生硫酸鹽化作用[55-56]。在大鼠和人的肝微粒體中，6-姜酚可以在芳香族和脂肪族的羥基上被葡萄糖醛酸化，且葡萄糖醛酸化的位置取決于尿苷二磷酸葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶亞型，在大鼠肝微粒體中主要代謝酶為CYP3A，6-姜酚代謝產(chǎn)物為6-姜烯酚和脫氫6-姜酚，而在人類肝微粒體中其主要代謝物為羥基化6-姜酚[57]。圖3口服6-姜酚在上消化道的代謝轉(zhuǎn)化途徑Fig.3Metabolictransformationpathwaysoforal6-gingerolintheupperdigestivetract2.3.2下消化道腸道微生物代謝口服6-姜酚經(jīng)上、下消化道的代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程如圖4所示。下消化道腸道微生物群代謝對(duì)6-姜酚健康效應(yīng)具有重要影響。未被上消化道吸收的6-姜酚進(jìn)入大腸在腸道菌群作用下產(chǎn)生結(jié)腸代謝產(chǎn)物。此外，結(jié)腸還接收腸肝循環(huán)外排的I/II相代謝產(chǎn)物，通過(guò)糞便微生物酶如β-葡萄糖苷酶、α-鼠李糖苷酶等進(jìn)行解聚，釋放出苷元?？诜?-姜酚（50mg/kgmb）后，檢測(cè)出膽汁中的主要代謝物（48%）為(S)-6-姜酚-4’-O-β-葡萄糖苷。(S)-6-姜酚-4’-O-β-葡萄糖苷、香草酸、阿魏酸、(S)-(+)-4-羥基-6-氧化-8-(4-羥基-3-甲氧基苯基)辛酸、4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丁酸和9-羥基-6-姜酚的排泄持續(xù)到48h[52]。研究表明，6-姜酚經(jīng)過(guò)I相代謝產(chǎn)生6-姜烯酚，其在結(jié)腸微生物菌群的生物轉(zhuǎn)化下產(chǎn)生6-姜烯酚的半胱氨酸綴合代謝物和谷胱甘肽綴合代謝物，這兩種綴合物比6-姜烯酚具有更顯著的抗炎功效[58]。6-姜烯酚經(jīng)口攝入后2h出現(xiàn)在結(jié)腸組織中，結(jié)腸組織中6-姜烯酚的半胱氨酸綴合代謝物含量非常高（Cmax＝2μg/g），在結(jié)腸中能以1μg/g的含量保持3.3h[59]。圖4口服6-姜酚經(jīng)上、下消化道的代謝轉(zhuǎn)化過(guò)程Fig.4Metabolictransformationoforal6-gingerolintheupperandlowerdigestivetract2.46-姜酚的排泄6-姜酚經(jīng)口攝入后，在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化后通過(guò)尿液或糞便排出體外。研究表明，6-姜酚的葡萄糖醛酸化代謝物高分子質(zhì)量和高極性的特性促進(jìn)了6-姜酚在膽汁中的排泄，其在大鼠尿液和糞便中的平均回收率約為5.36%[59]。Nakazawa等在大鼠膽汁、尿液和肝臟中分別發(fā)現(xiàn)1、6、2種代謝產(chǎn)物，約48%的代謝產(chǎn)物通過(guò)膽汁排泄，約16%代謝產(chǎn)物通過(guò)尿液排泄，其中腸道菌群及肝藥酶在生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中起關(guān)鍵作用[52]。3增強(qiáng)6-姜酚健康效應(yīng)的口服靶向遞送體系由于6-姜酚是一種疏水酚類化合物，其快速代謝導(dǎo)致生物利用度低，因此，其在靶組織和循環(huán)系統(tǒng)中的濃度遠(yuǎn)低于其體外治療濃度。雖然6-姜酚具有顯著的臨床療效，但由于其在人體藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中無(wú)法達(dá)到可檢測(cè)的血藥濃度，因此未能實(shí)現(xiàn)臨床研究?；诖?，設(shè)計(jì)遞送體系以提高6-姜酚的生物利用度、生物可及性、生物功效和靶向能力成為研究人員近年來(lái)的研究熱點(diǎn)[37,60-61]。近年來(lái)增強(qiáng)6-姜酚生物功效和健康效應(yīng)的口服遞送系統(tǒng)匯總?cè)绫?所示。表2增強(qiáng)6-姜酚生物功效和健康效應(yīng)的遞送系統(tǒng)Table2Deliverysystemsforenhancingbiologicalefficacyandhealtheffectsof6-gingerol3.1基于增強(qiáng)6-姜酚在上消化道吸收以強(qiáng)化其健康效應(yīng)的遞送體系針對(duì)6-姜酚口服吸收和機(jī)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化特性所設(shè)計(jì)的遞送體系，主要以聚合物膠束、納米顆粒、納米脂質(zhì)載體、前脂質(zhì)體、納米纖維和多糖磷脂復(fù)合物為代表。ZhenLijun等采用溶劑注射法制備的聚合物膠束使6-姜酚的生物利用度提高了3倍，其歸因于聚合物膠束的納米尺寸（73nm）有助于提高6-姜酚在胃腸道中的分散性和在小腸處的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)效率，提高了6-姜酚穿過(guò)腸上皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)[3]。WeiQiuyu等采用高壓均質(zhì)法制備的納米脂質(zhì)載體具有消化緩釋特性和高效的經(jīng)淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收特性，能夠提升其經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的效率，從而使6-姜酚的生物利用度提高4倍[2]。Thanaporn等采用靜電紡絲技術(shù)制備的負(fù)載6-姜酚納米纖維，提高了6-姜酚在胃腸道中的穩(wěn)定性和分散性，相比6-姜酚，其具有更強(qiáng)的抗氧化活性[62]。Manatunga等采用共沉淀法設(shè)計(jì)和制備了新型pH敏感型復(fù)合納米顆粒，其具有良好的包封特性（93.03%）和響應(yīng)性緩釋特性，在pH值為5.3時(shí)能夠響應(yīng)性釋放6-姜酚，可作為食品功能因子控釋和靶向載體應(yīng)用于腫瘤等疾病的防治[64]。WangQilong等采用薄膜分散法制備的前脂質(zhì)體提高了6-姜酚在水中的分散性、口服生物利用度和抑制乳腺癌和肝癌細(xì)胞增殖的作用，其增效作用可能歸因于前脂質(zhì)體良好的包封特性和膜親和能力，從而提高6-姜酚在小腸的轉(zhuǎn)運(yùn)吸收效率[65]。Singh等采用反溶劑沉淀法制備了殼聚糖磷脂復(fù)合物，基于其高負(fù)載率（8.26%）和納米尺寸（254nm），與游離姜酚相比，其具有持續(xù)緩釋特性，提高了姜酚的生物利用度，從而增強(qiáng)了其體外抗氧化、抗菌和抗炎活性等健康效應(yīng)[66]。6-姜酚在上、下消化道的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程對(duì)其體內(nèi)健康效應(yīng)的發(fā)揮具有重大影響[67]，除上述旨在增強(qiáng)6-姜酚小腸內(nèi)吸收生物利用度的遞送體系設(shè)計(jì)策略外，旨在增強(qiáng)其結(jié)腸酶系介導(dǎo)的健康效應(yīng)的下消化道定向吸收增強(qiáng)型遞送體系也開(kāi)始受到研究者的重視。3.2基于增強(qiáng)6-姜酚在下消化道吸收以強(qiáng)化其健康效應(yīng)的遞送體系6-姜酚具有緩解潰瘍性結(jié)腸炎的作用，但其首過(guò)代謝效應(yīng)和結(jié)腸靶向能力差等問(wèn)題限制了其口服健康效應(yīng)。ZhangMingzhen等構(gòu)建了納米顆粒以提高生姜活性成分的口服結(jié)腸靶向性，該納米顆粒提高了6-姜酚經(jīng)結(jié)腸上皮細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的吸收效率，基于高效的靶向細(xì)胞識(shí)別和吸收效率，其具有更強(qiáng)的腸道屏障損傷修復(fù)能力和緩解急性結(jié)腸炎的健康效應(yīng)[63]。此外，基于6-姜酚的結(jié)腸代謝物6-姜烯酚半胱氨酸結(jié)合物和6-姜烯酚谷胱甘肽結(jié)合物比其上消化道代謝產(chǎn)物6-姜烯酚具有更強(qiáng)的抗炎能力，因此，設(shè)計(jì)智能化遞送體系提高6-姜酚活性代謝物的生物功效和體內(nèi)健康效應(yīng)是一個(gè)值得研究的方向。YangChunhua等設(shè)計(jì)的納米脂質(zhì)載體能夠有效地將6-姜烯酚、6-姜烯酚半胱氨酸結(jié)合物和6-姜烯酚谷胱甘肽結(jié)合物遞送到結(jié)腸，減少其在腎或肝中蓄積[58]。在結(jié)腸中，相比6-姜烯酚，納米脂質(zhì)載體顯著提高了6-姜烯酚的生物利用度和結(jié)腸分布比例；相比6-姜烯酚納米脂質(zhì)載體，半胱氨酸結(jié)合物和6-姜烯酚