《原發(fā)性肝癌診療指南(版)》更新要點解讀

《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》更新要點解讀

金保，杜順達，毛一雷，桑新亭中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院肝臟外科，北京100730在中國，原發(fā)性肝癌(下文簡稱“肝癌”)高居癌癥發(fā)病率第4位、死亡率第2位，新發(fā)病例約占全球的45%～50%[1-2]。由于疾病譜不同，我國肝癌患者與國外患者在病因和藥物治療反應(yīng)性等方面存在差異，因此非常有必要建立中國肝癌患者的診療規(guī)范和指南。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》[3]是國家衛(wèi)生主管部門最早頒發(fā)的肝癌臨床指導(dǎo)性文件，是國內(nèi)該領(lǐng)域最主要的診療規(guī)范。目前，《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版)》已更新3次[4-6]。按照國際慣例，原計劃每5年更新一次，自2017年起，改為每2～3年更新一次，其主要原因為肝癌治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，尤其是分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑應(yīng)用于臨床，肝癌綜合治療、局部治療和全身聯(lián)合治療方面均取得了重大突破，帶來了革命性改變。2022年，國家衛(wèi)生健康委員會委托中華醫(yī)學會腫瘤學分會聯(lián)合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會等組織全國肝癌領(lǐng)域的多學科專家，結(jié)合肝癌臨床研究最新證據(jù)，在《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》(下文簡稱“2019年版規(guī)范”)的基礎(chǔ)上，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)》[6](下文簡稱“2022年版指南”)，旨在推動實現(xiàn)《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》中提出的2030年總體癌癥5年生存率提高15%的目標[7]。本文參照2019年版規(guī)范，對2022年版指南的主要更新要點進行解讀，以促進指南的廣泛傳播和實施，推動肝癌診療的進一步規(guī)范化。1新增證據(jù)評價和推薦意見分級2022年版指南增加了證據(jù)評價與推薦意見分級、制訂與評價(GradingofRecommendations，Assessment，DevelopmentandEvaluation，GRADE)系統(tǒng)[8]。GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低共4個等級[9]，將推薦意見分為強推薦和弱推薦2個級別[10]。2022年版指南的循證醫(yī)學證據(jù)等級評估在以GRADE系統(tǒng)為指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，采用《牛津循證醫(yī)學中心分級2011版》[11]對證據(jù)質(zhì)量進行分級。在將證據(jù)等級轉(zhuǎn)化為推薦意見的方法上，主要參考了GRADE系統(tǒng)對于推薦意見分級的指導(dǎo)原則，同時結(jié)合美國臨床腫瘤學會(AmericanSocietyofClinicalOncology，ASCO)的分級方案對推薦意見分級進行相應(yīng)修改，將推薦意見分為3個級別，分別為強推薦(推薦A)、中等程度推薦(推薦B)和弱推薦(推薦C)[6]。然而，2019年版規(guī)范僅參照了《牛津循證醫(yī)學中心分級2011版》[11]對證據(jù)質(zhì)量進行分級，并未對推薦意見作出分級。GRADE系統(tǒng)的使用使2022年版指南更科學、更規(guī)范，以高質(zhì)量的循證醫(yī)學證據(jù)和有效的臨床實踐作為診療依據(jù)，有助于提高肝癌的治愈率，提升患者的總體生存率。2篩查和診斷方面的更新提高肝癌總體療效的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療，因此對肝癌高風險人群進行科學篩查和監(jiān)測十分必要[12]。相較于2019年版規(guī)范，2022年版指南在診斷方面的更新主要包括：新增aMAP評分(age-Male-AlBi-Plateletsscore)、GALAD模型、微RNA(microRNA，miRNA)檢測試劑盒及病理診斷等。2.1aMAP評分2022版指南新增了一種新型肝癌風險評估模型，即aMAP評分，該評分系統(tǒng)主要由我國學者研發(fā)，涉及年齡、男性、白蛋白-總膽紅素和血小板等指標，總分為100分，適用于不同種族的各類慢性肝病患者的肝癌風險評估，可快速便捷地將肝病患者劃分為肝癌低風險組(0～50分)、中風險組(50～60分)和高風險組(60～100分)，各組人群肝癌的3年和5年累積發(fā)病率依次為0～0.8%、1.5%～4.8%和8.1%～19.9%[13]。2.2GALAD模型GALAD模型是基于性別、年齡、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、血清甲胎蛋白異質(zhì)體(lensculinarisagglutinin-reactivefractionofAFP，AFP-L3)和異常凝血酶原(des-gammacarboxyprothrombin，DCP；proteininducedbyvitaminKabsence/antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ)構(gòu)建的用于肝癌監(jiān)測和診斷的統(tǒng)計模型[14]。近年來，多項研究表明GALAD模型可用于各類肝病患者的肝癌早期診斷，具有較高的敏感性和特異性。對于非酒精性脂肪性肝炎患者，GALAD模型診斷米蘭標準早期肝癌的靈敏度和特異度分別為84.0%和90.9%[15]。Caviglia等[16]針對98例肝癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，GALAD模型診斷早期肝癌的曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)為0.976，靈敏度和特異度分別為96.3%和84.1%。Berhane等[17]收集來自德國、日本和中國香港的6834例肝病患者，包括2430例肝細胞癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)和4404例慢性肝病患者，發(fā)現(xiàn)GALAD模型在不同國家人群中診斷肝癌的AUC為0.93～0.97，靈敏度和特異度分別為81.4%～91.6%和88.2%～89.7%，優(yōu)于AFP、DCP和AFP-L3等任意單一指標。目前，已有基于中國人群的大樣本研究探索GALAD模型在肝癌早期診斷、預(yù)后預(yù)測及風險監(jiān)測等方面的應(yīng)用價值。Huang等[18]基于中國5個醫(yī)療中心602例HCC患者和923例非HCC患者的研究發(fā)現(xiàn)，GALAD模型診斷肝癌的AUC為0.935，靈敏度為83.78%，特異度為88.69%；此外，該研究還分析了GALAD模型對于肝癌根治性手術(shù)術(shù)后的監(jiān)測性能，GALAD模型將HCC患者分為兩組，低GALAD評分者的總生存率更高，復(fù)發(fā)風險更低。2.3miRNA試劑盒越來越多的證據(jù)表明，來自腫瘤的miRNA有助于HCC診斷，且可區(qū)分HCC的分化程度和分期[19]。我國學者開發(fā)了一種可用于乙肝相關(guān)肝癌早期診斷的試劑盒，其基于7個miRNA(miR-122，miR-192，miR-21，miR-223，miR-26a，miR-27a和miR-801)進行診斷。該檢測方法已正式寫入2022年版指南的診斷部分。無論疾病狀態(tài)如何，miRNA試劑盒的診斷性能均表現(xiàn)良好[巴塞羅那臨床肝癌分期(BarcelonaClinicLiverCancer，BCLC)0、A、B和C期的AUC分別為0.888、0.888、0.901和0.881]。miRNA試劑盒還可用于區(qū)分HCC與健康人群(AUC：0.941)，HCC與慢性乙型肝炎(AUC：0.842)，以及HCC與肝硬化(AUC：0.884)[20]。2.4病理診斷新增“肝癌病理診斷術(shù)語”部分，明確了HCC、肝內(nèi)膽管細胞癌(intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC)和混合性肝細胞癌-膽管癌(combinedhepatocellularcarcinoma-cholangiocarcinoma，cHCC-CCA)的定義及組織學分型。HCC指肝細胞發(fā)生的惡性腫瘤，新版指南不推薦使用“肝細胞肝癌”或“肝細胞性肝癌”病理診斷名稱。ICC指肝內(nèi)膽管分支襯覆上皮細胞發(fā)生的惡性腫瘤，以腺癌最為多見，組織學上可分為大膽管型和小膽管型。cHCC-CCA指同一個腫瘤結(jié)節(jié)內(nèi)同時出現(xiàn)HCC和ICC兩種組織成分，目前尚無兩種腫瘤成分比例的統(tǒng)一病理診斷標準。微血管侵犯(microvascularinvasion，MVI)是評估肝癌復(fù)發(fā)風險和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應(yīng)作為組織病理學常規(guī)檢查指標[21-22]，2022年版指南單獨列出“MVI診斷”部分以示強調(diào)。“免疫組化檢查”部分新增了針對不同標志物的解釋，其中有助于提示肝細胞來源的腫瘤標志物包括：精氨酸酶-1、肝細胞抗原和肝細胞膜毛細膽管特異性染色抗體(如CD10、膽鹽輸出泵蛋白和多克隆性癌胚抗原等抗體)；有助于肝細胞良、惡性腫瘤鑒別的腫瘤標志物包括：CD34、磷脂酰肌醇蛋白-3、熱休克蛋白70和谷氨酰胺合成酶等；有助于提示ICC的腫瘤標志物包括：上皮細胞表面糖蛋白(MOC31)，細胞角蛋白(CK7/CK19)和黏液蛋白-1(muc-1)等。cHCC-CCA的特征為HCC和ICC兩種成分各自表達的上述腫瘤標志物。此外，CD56、CD117和上皮細胞黏附分子(epithelialcelladhesionmolecule,EpCAM)等標志物表達陽性提示腫瘤可能伴有干細胞分化特征，侵襲性更強。此外，病理診斷部分新增了“轉(zhuǎn)化/新輔助治療后切除的肝癌標本的病理評估”。隨著肝癌外科治療理念的更新，轉(zhuǎn)化/新輔助治療后切除的肝癌標本將越來越多，對此部分標本病理診斷的更新十分必要。完全病理緩解(completepathologicresponse，CPR)是指手術(shù)治療后標本未發(fā)現(xiàn)存活的腫瘤細胞。明顯病理緩解(majorpathologicresponse，MPR)是指手術(shù)治療后存活的腫瘤細胞減少至可以影響臨床預(yù)后的閾值以下，具體閾值有待進一步臨床研究。CPR和MPR的評估是評價手術(shù)治療療效和探討最佳手術(shù)時機的重要病理指標。3治療方面的更新首先，2022年版指南更新了外科治療理念，強調(diào)“以手術(shù)為主的綜合治療策略”，并增加肝癌轉(zhuǎn)化治療、新輔助治療和輔助治療的介紹和推薦。其次，擴大了經(jīng)肝動脈介入化療栓塞術(shù)(transcatheterarterialchemoembolization，TACE)治療的適應(yīng)證，并提出了精細化TACE治療理念。最后，基于最新循證醫(yī)學證據(jù)，尤其是納入了更多中國證據(jù)，重點更新了系統(tǒng)抗腫瘤治療部分，新增了多種一線和二線治療方案。指南新增內(nèi)容將推動更多臨床探索和研究的產(chǎn)出，從而促進肝癌規(guī)范化診療的發(fā)展，延長患者的生存期。3.1提出“以手術(shù)為主的綜合治療策略”提高肝癌總體生存率，早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療是關(guān)鍵。但是，不容忽視的是，目前我國仍有60%～70%的患者在初診時即為中國肝癌分期(Chinalivercancerstaging，CNLC)的Ⅱ期或Ⅲ期，中位生存期在2年左右[23]。近年來，靶向、免疫、手術(shù)和局部治療等治療方式的創(chuàng)新為中晚期肝癌患者帶來了新的希望，因此2022年版指南在外科治療中增加了“以手術(shù)為主的綜合治療策略”部分，以促進廣大臨床醫(yī)師重新認識和探索中晚期肝癌的治療模式。2019年版規(guī)范的“術(shù)前治療”部分提出對于不可切除的肝癌，術(shù)前行TACE、外放射治療等以促進腫瘤降期，從而使部分患者獲得手術(shù)切除的機會[5]。2022年版指南首次正式提出了“轉(zhuǎn)化治療”概念，即將初始不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除的肝癌，是中晚期肝癌患者獲得根治性切除和長期生存的手段之一，可采取多種模式和高強度的抗腫瘤治療策略以促進腫瘤轉(zhuǎn)化，但同時必須兼顧安全性和生活質(zhì)量[6]。《肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(2021版)》指出，不可切除的肝癌可分為兩個層面：一是外科學意義上的不可切除，包括患者全身情況不耐受、肝功能差、剩余肝臟體積不足等；二是腫瘤學/生物學意義上的不可切除，即技術(shù)上可切除，但切除后不能獲得比非手術(shù)治療更好的療效[24]。轉(zhuǎn)化治療的目的是消除上述兩個層面的原因，使不可切除的肝癌轉(zhuǎn)化為可切除的肝癌。轉(zhuǎn)化治療包括針對腫瘤的治療和剩余肝臟體積不足的治療。針對腫瘤的轉(zhuǎn)化治療方式包括系統(tǒng)藥物治療和TACE、肝動脈置管持續(xù)化療灌注(hepaticarterialinfusionchemotherapy，HAIC)、選擇性內(nèi)放射治療(selectiveinternalradiationtherapy，SIRT)、外放射治療等局部治療[6]。不同系統(tǒng)治療藥物的組合、不同局部治療方式的組合以及系統(tǒng)藥物治療與局部治療的聯(lián)合目前正在探索中，有望進一步提高轉(zhuǎn)化治療的成功率。針對剩余肝臟體積不足的轉(zhuǎn)化治療方式包括聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結(jié)扎的分階段肝切除術(shù)(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS)和門靜脈栓塞術(shù)(portalveinembolization，PVE)[6]。需注意的是，目前轉(zhuǎn)化治療尚處于臨床探索階段，相關(guān)證據(jù)等級及指南推薦強度均不高，臨床醫(yī)師需充分評估患者病情，謹慎選擇轉(zhuǎn)化治療方式。2022年版指南首次提出了“新輔助治療”概念。新輔助治療是指在外科手術(shù)之前縮小腫瘤的治療，以減少術(shù)后復(fù)發(fā)、延長患者生存期。需注意區(qū)分新輔助治療與轉(zhuǎn)化治療，一般而言，新輔助治療是對于可切除肝癌患者的術(shù)前治療，目的是改善患者的腫瘤學療效，因此對于部分可切除的中晚期肝癌患者，在外科學意義上新輔助治療與轉(zhuǎn)化治療的最終目標是一致的。靶免聯(lián)合治療、免疫治療單藥或聯(lián)合等治療策略用于可手術(shù)切除的CNLCⅡb、Ⅲa期肝癌的術(shù)前治療，有望進一步提高手術(shù)療效[25]。而對于更早期的CNLCⅠa、Ⅰb、Ⅱa期肝癌，術(shù)前治療能否改善預(yù)后需進一步研究證實。需注意的是，對于外科學意義上可切除的肝癌，術(shù)前TACE并不能延長患者的生存期[26-27]。鑒于目前文獻報道的臨床研究客觀緩解率(objectiveresponserate，ORR)不足30%[25]，新輔助治療能否在肝癌治療領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，仍待臨床研究進一步驗證。2022年版指南將2019年版規(guī)范中的“術(shù)后治療”更新為“輔助治療”，并新增了丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)感染的肝癌患者的治療內(nèi)容。根據(jù)2019年美國胃腸病協(xié)會(AmericanGastroenterologicalAssociation，AGA)臨床實踐共識[28]，對HCC治療完全緩解的患者不應(yīng)停止直接作用性抗病毒藥物(direct-actingantiviralagents，DAAs)治療，但是DAAs治療可推遲4～6個月，以確認對HCC治療的反應(yīng)。目前尚無確切研究證據(jù)表明DAAs治療與肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風險、復(fù)發(fā)時間及復(fù)發(fā)后的侵襲性相關(guān)[28]。2022年最新發(fā)表的一項薈萃分析研究也表明，DAAs治療對HCC復(fù)發(fā)風險的影響仍無定論[29]。3.2肝移植內(nèi)容更新2022年版指南仍推薦加州大學舊金山分校(UniversityofCaliforniaSanFrancisco，UCSF)標準作為現(xiàn)階段我國肝移植的參考標準，對肝癌移植患者進行了特別說明，規(guī)定肝癌受體可申請早期肝細胞癌特例評分，申請成功可獲得終末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease，MELD)評分22分(≥12歲肝臟移植等待者)，每3個月進行特例評分續(xù)期[6]。對于符合肝移植適應(yīng)證的肝癌患者，在等待肝移植期間可進行橋接治療以控制腫瘤進展，橋接治療是否會降低肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)率目前尚不明確[30-31]。對于超出肝移植適應(yīng)證的肝癌患者，可接受降期治療以符合適應(yīng)證范圍，降期治療成功后行肝移植術(shù)，其療效顯著優(yōu)于非肝移植患者[32-33]。橋接治療或降期治療方式通常包括TACE、經(jīng)肝動脈放射栓塞治療、消融治療、立體定向放射治療(stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT)和系統(tǒng)抗腫瘤藥物治療等[6]。免疫檢查點抑制劑用于肝癌移植術(shù)前及術(shù)后的治療仍需慎重，可能導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)急性暴發(fā)性免疫損傷[34-35]。3.3新增消融治療與免疫治療聯(lián)合研究顯示，消融治療聯(lián)合免疫治療可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)[36-39]。局部消融可促進腫瘤相關(guān)抗原的釋放，增強抗原特異性T細胞應(yīng)答，激活或增強機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前，已有多項消融治療聯(lián)合免疫治療的臨床研究正在開展，相信未來在肝癌治療領(lǐng)域?qū)l(fā)揮重要作用[36-39]。3.4擴大TACE適應(yīng)證并提出精細化TACE理念TACE是指經(jīng)動脈插管至腫瘤供血靶動脈后，將腫瘤血管栓塞或向腫瘤內(nèi)注射藥物，引起腫瘤組織缺血、壞死，主要適用于中晚期肝癌患者。2022年版指南進一步擴大了TACE治療的適應(yīng)證，包括手術(shù)切除或消融治療適應(yīng)證，但由于各種原因不能或不愿接受上述治療方法的CNLCⅠa期患者、具有高危復(fù)發(fā)因素的肝癌術(shù)后患者、初始不可切除肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療、肝移植橋接治療和肝癌自發(fā)破裂出血患者等。此外，2022年版指南提出了“精細化TACE”理念。TACE技術(shù)需規(guī)范化、精細化和標準化，以減少腫瘤異質(zhì)性導(dǎo)致的療效差異，進一步提升TACE療效，在肝癌治療中發(fā)揮更好的作用。精細化TACE治療包括：(1)微導(dǎo)管超選擇至腫瘤供血動脈分支進行栓塞；(2)術(shù)中采用錐形束CT技術(shù)輔助靶血管的精準插管和監(jiān)測栓塞后療效；(3)栓塞材料的合理選用；(4)根據(jù)患者的腫瘤、肝功能情況和治療目的采用不同的栓塞終點。3.5系統(tǒng)抗腫瘤治療是指南更新的重點近年來，在肝癌系統(tǒng)抗腫瘤治療方面取得了長足進步，一線和二線抗腫瘤治療均有了更多選擇。2019年版規(guī)范推薦的一線治療藥物包括索拉非尼、侖伐替尼和FOLFOX4化療[5]，在此基礎(chǔ)上，2022年版指南新增了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(T+A方案)、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物(雙達方案)和多納非尼等三款方案[6]。此外，新增了其他一線治療方案的研究進展。其中，以“T+A”為代表的用藥方案的成功(IMbrave150研究)為后續(xù)肝癌免疫聯(lián)合治療的臨床研究奠定了良好基礎(chǔ)，而程序性死亡[蛋白]-1及其配體-1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗或抗血管靶向藥物已成為當前的標準一線治療。二線治療藥物方面，除瑞戈非尼外，增加了阿帕替尼、卡瑞利珠單抗和替雷利珠單抗等(表1)。表12019年版規(guī)范[5]與2022年版指南[6]推薦的一線和二線系統(tǒng)抗腫瘤治療方案2022年版指南肝癌系統(tǒng)治療方面具有兩個明顯的變化。首先，肝癌患者一線和二線系統(tǒng)治療方案的可選擇性增多。其次，中國原研藥或生物類似藥增多，極大提高了中國肝癌患者系統(tǒng)治療的便捷性，減輕了患者負擔，有助