藥注冊藥理毒理常見問題

藥物注冊藥理毒理

常見問題黃芝瑛Tel：1392274654639943092E-mail:hzhiying@1整理ppt

申報(bào)資料的常見問題

1．繁簡失當(dāng)

過于繁瑣，或?qū)哟尾磺澹鐚⑺械脑囼?yàn)結(jié)果簡單堆砌；過于簡單，寫成摘要的形式，或僅對認(rèn)為重要的結(jié)果進(jìn)行描述，即提供的信息量不全，對品種基本情況缺乏了解，或有意回避一些重要的或矛盾的結(jié)果。2整理ppt

申報(bào)資料的常見問題

2．輕綜合輕評(píng)價(jià)

缺乏對各專業(yè)間的聯(lián)系進(jìn)行分析和綜合，造成了對關(guān)鍵性問題把握不到位、認(rèn)識(shí)不深刻或各專業(yè)間相互脫節(jié)。3整理ppt

應(yīng)關(guān)注的問題

1．基本要求：Clear：清晰Complete：完整Correct：正確Concise：簡明4整理ppt

應(yīng)關(guān)注的問題

2．反映研發(fā)過程

為什么研究。研發(fā)背景，相關(guān)領(lǐng)域的研究歷史及現(xiàn)狀，品種的立題依據(jù)，研究的目標(biāo)及研究范圍等。如何研究。主要的研究項(xiàng)目設(shè)計(jì)及設(shè)計(jì)的思路。研究出了什么。主要研究結(jié)果，通過綜合分析及評(píng)價(jià)得出的認(rèn)識(shí)和結(jié)論5整理ppt

應(yīng)關(guān)注的問題3，基本步驟:收集、整理和分析資料。收集資料：藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、適應(yīng)癥、相關(guān)研究領(lǐng)域的進(jìn)展、品種的立題依據(jù)、臨床應(yīng)用背景、品種研發(fā)思路、研究的目標(biāo)及范圍等。整理資料：在收集閱讀并掌握了上述試驗(yàn)資料的基礎(chǔ)上，濃縮試驗(yàn)結(jié)果，全面系統(tǒng)地對全部研究結(jié)果進(jìn)行敘述和評(píng)論。分析資料：通過分析比較各項(xiàng)研究結(jié)果，把握品種的關(guān)鍵問題及特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)研究中存在的問題，并分析可能原因和可能存在的相互關(guān)系，最后權(quán)衡利弊，作出對品種的自我評(píng)價(jià)。

撰寫藥理毒理資料的人應(yīng)當(dāng)是最了解研發(fā)過程，參與了立項(xiàng)研究，并參與了藥理毒理研究方案制定的研究者。只有具備了這些條件，才能撰寫出符合要求的綜述資料。6整理ppt

應(yīng)關(guān)注的問題4．突出本品特色

掌握具體問題具體分析的原則。針對不同注冊類別、不同研發(fā)背景、不同研究關(guān)注點(diǎn)及結(jié)果進(jìn)行不同的分析和評(píng)價(jià)。

藥理毒理綜述資料不是各項(xiàng)研究報(bào)告結(jié)果的簡單羅列，是各項(xiàng)研究報(bào)告的總結(jié)和綜合分析評(píng)價(jià)，各項(xiàng)研究報(bào)告是綜述資料的基礎(chǔ)。也不是僅以提供文獻(xiàn)內(nèi)容梗概為目的，不加評(píng)論和補(bǔ)充解釋的摘要；也不是僅針對某一研究領(lǐng)域最新進(jìn)展進(jìn)行述評(píng)的一般性綜述性論文。

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應(yīng)關(guān)注的問題5.體現(xiàn)分析評(píng)價(jià)

不但應(yīng)關(guān)注有效性、安全性的分析評(píng)價(jià)，還應(yīng)關(guān)注藥理毒理自身學(xué)科間以及與藥學(xué)和臨床方面的相關(guān)性有效性分析：應(yīng)回答通過藥效學(xué)研究受試物是否有效，其作用的強(qiáng)弱如何，與同類藥物比較具有何優(yōu)勢或作用特點(diǎn)是什么，為進(jìn)入臨床研究提供有效性依據(jù)應(yīng)回答藥效學(xué)研究的結(jié)果支持什么樣的功能主治，適合何種適應(yīng)癥，即為臨床擬定適應(yīng)癥提供依據(jù)和支持Anyclamshouldbesupportedbythescientificevident8整理ppt

應(yīng)關(guān)注的問題安全性分析：何種動(dòng)物在何種劑量下產(chǎn)生毒性，在何劑量下不產(chǎn)生毒性；毒性反應(yīng)的表現(xiàn)、程度及持續(xù)時(shí)間；毒性反應(yīng)是否可逆；動(dòng)物毒性與人體的相關(guān)性如何應(yīng)重視藥效、藥代、毒理學(xué)研究結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)。因藥效、藥代與毒理學(xué)是一個(gè)有機(jī)的整體，有關(guān)聯(lián)性、互補(bǔ)性，可相互印證。9整理ppt藥物注冊的現(xiàn)場核查10整理ppt

提綱實(shí)施背景

分類與形式核查要點(diǎn)結(jié)果的判定規(guī)則體會(huì)11整理ppt

實(shí)施背景

臨床前研究：申報(bào)資料雷同、實(shí)驗(yàn)結(jié)果不合常理臨床試驗(yàn)：臨床試驗(yàn)結(jié)果存疑、主觀性強(qiáng)申報(bào)生產(chǎn)：委托加工、送檢樣品與實(shí)際生產(chǎn)不一致、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果早產(chǎn)等。12整理ppt

藥品注冊現(xiàn)場核查管理規(guī)定頒布：食藥監(jiān)注[2008]255號(hào)七章五十九條附件1：藥品注冊現(xiàn)場核查要點(diǎn)及判定原則

藥品注冊研制現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則

藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)及判定原則

日期：2008年5月23日13整理ppt

分類研制現(xiàn)場核查：對所受理藥品注冊申請的研制情況進(jìn)行實(shí)地確證，對原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性的過程

生產(chǎn)現(xiàn)場檢查：對所受理藥品注冊申請批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行實(shí)地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過程14整理ppt

分類

臨床前研究現(xiàn)場核查：對藥學(xué)研究、藥理毒理研究情況進(jìn)行現(xiàn)場核查。

臨床試驗(yàn)現(xiàn)場核查：對臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行現(xiàn)場核查。必要時(shí)，可對臨床試驗(yàn)用藥物制備條件及情況進(jìn)行現(xiàn)場核查，對臨床試驗(yàn)用藥物進(jìn)行抽查檢驗(yàn)。申報(bào)生產(chǎn)研制現(xiàn)場核查：對申報(bào)生產(chǎn)注冊申請的樣品試制情況進(jìn)行現(xiàn)場核查。15整理ppt

形式

常規(guī)和有因有因現(xiàn)場核查：藥品審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)的問題藥品注冊相關(guān)的舉報(bào)問題藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)為需進(jìn)行核查的其他情形

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核查要點(diǎn)（一）藥學(xué)方面1.工藝及處方研究1.1研制人員是否從事過該項(xiàng)研制工作，并與申報(bào)資 料的記載一致。1.2工藝及處方研究是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場 所、設(shè)備和儀器。(硬件)1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗(yàn)過 程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗(yàn) 數(shù)據(jù)、時(shí)間是否與申報(bào)資料一致。(記錄)17整理ppt

核查要點(diǎn)2.樣品試制2.1樣品試制現(xiàn)場是否具有:與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗(yàn)用樣品和申報(bào)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合GMP的要求。18整理ppt

核查要點(diǎn)2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源。(DMF)2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時(shí)間或供貨時(shí)間與樣品試制時(shí)間是否對應(yīng)，購入量是否滿足樣品試制的需求。2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗(yàn)報(bào)告書。19整理ppt

核查要點(diǎn)2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄等。2.6樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。20整理ppt

核查要點(diǎn)2.7尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)資料一致。2.8申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝對應(yīng)。21整理ppt

核查要點(diǎn)3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn)3.1研究人員是否從事過該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。3.2質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗(yàn)現(xiàn)場是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè) 備和儀器。(硬件)3.3研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與 研究時(shí)間是否對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。(狀態(tài))22整理ppt

核查要點(diǎn)3.4用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的樣品批號(hào)、研究時(shí)間與樣品試制時(shí)間的關(guān)系是否相對應(yīng)。3.5對照研究所用對照藥品是否具有來源證明。3.6所用的對照品/標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。3.7質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目是否有實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。23整理ppt

核查要點(diǎn)3.8質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。3.9質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時(shí)間）、一圖多用等現(xiàn)象。3.10穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。

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核查要點(diǎn)（二）藥理毒理方面1.研究條件1.1是否建立實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。1.2研究人員是否從事過該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。1.3研究現(xiàn)場是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。1.4研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。25整理ppt

核查要點(diǎn)2.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物2.1是否具有購置實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物的確切憑證。2.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物購置時(shí)間和數(shù)量是否與申報(bào)資料對應(yīng)一致。2.3購置實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的種系、等級(jí)、合格證號(hào)、個(gè)體特征等是否與申報(bào)資料對應(yīng)一致。2.4實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的飼養(yǎng)單位應(yīng)具備相應(yīng)的資質(zhì)，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為本單位飼養(yǎng)繁殖的，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動(dòng)物的資質(zhì)證明及動(dòng)物飼養(yǎng)繁殖的記錄。(scxk----,syxk----,2015A001)26整理ppt

核查要點(diǎn)3.原始記錄3.1各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)原始記錄是否真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，是否與申報(bào)資料一致。3.2原始記錄中的實(shí)驗(yàn)單位、人員、日期、數(shù)據(jù)、以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果等是否與申報(bào)資料一致。3.3原始資料中供試品、對照品的配制、儲(chǔ)存等記錄是否完整，是否和申報(bào)資料中反映的情況相對應(yīng)。3.4原始圖表（包括電子圖表）和照片是否保存完整，與申報(bào)資料一致。3.5組織病理切片、病理報(bào)告及病理試驗(yàn)記錄是否保存完整并與申報(bào)資料一致；若病理照片為電子版，是否保存完好。27整理ppt

核查要點(diǎn)（三）臨床試驗(yàn)方面1.臨床試驗(yàn)條件1.1臨床試驗(yàn)單位及相關(guān)專業(yè)是否具備承擔(dān)藥物臨床試驗(yàn)的資格，是否具有《藥物臨床試驗(yàn)批件》及倫理委員會(huì)批件。1.2臨床試驗(yàn)管理制度的制定與執(zhí)行情況是否一致。1.3試驗(yàn)人員是否從事過該項(xiàng)研究工作，其承擔(dān)的相應(yīng)工作、研究時(shí)間是否與原始記錄和申報(bào)資料的記載一致。1.4臨床試驗(yàn)設(shè)備、儀器是否與試驗(yàn)項(xiàng)目相適應(yīng)，其設(shè)備型號(hào)、性能、使用記錄等是否與申報(bào)資料一致。28整理ppt

核查要點(diǎn)2.臨床試驗(yàn)記錄2.1知情同意書的簽署知情同意書是否由受試者或其法定代理人簽署。必要時(shí)對受試者進(jìn)行電話核實(shí)，以了解其是否在試驗(yàn)期間參加過該項(xiàng)臨床試驗(yàn)，是否知情等情況。29整理ppt

核查要點(diǎn)2.2臨床試驗(yàn)用藥物的接收和使用2.2.1試驗(yàn)用藥品的批號(hào)是否與質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告、申報(bào)資料對應(yīng)一致。2.2.2試驗(yàn)用藥品的接受、使用和回收是否有原始記錄，發(fā)放者是否均有簽名。藥物的接受數(shù)量、使用數(shù)量及剩余數(shù)量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。2.2.3試驗(yàn)用藥品的用法用量及使用總量是否與受試者用藥原始記錄、臨床試驗(yàn)報(bào)告對應(yīng)一致。30整理ppt

核查要點(diǎn)2.3臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的溯源2.3.1病例報(bào)告表（CRF）與原始資料以及申報(bào)資料是否對應(yīng) 一致。2.3.2原始資料中的臨床檢查數(shù)據(jù)是否能夠溯源，必要時(shí)對臨 床檢驗(yàn)部門進(jìn)行核查，以核實(shí)臨床檢查數(shù)據(jù)的真實(shí)性。2.3.3臨床試驗(yàn)過程中是否對發(fā)生嚴(yán)重不良事件（SAE）、合 并用藥情況進(jìn)行記錄，是否與臨床總結(jié)報(bào)告一致。2.3.4申報(bào)資料臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告中完成臨床試驗(yàn)的病例數(shù)與 實(shí)際臨床試驗(yàn)病例數(shù)應(yīng)對應(yīng)一致。31整理ppt

核查要點(diǎn)2.4藥代動(dòng)力學(xué)與生物等效性試驗(yàn)中原始圖譜是否能夠溯源2.4.1紙質(zhì)圖譜是否包含完整的信息，并與數(shù)據(jù)庫中電子圖譜 一致。2.4.2原始圖譜及數(shù)據(jù)是否與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告對應(yīng)一致。2.4.3進(jìn)樣時(shí)間(或采集時(shí)間)是否與試驗(yàn)時(shí)間、儀器使用時(shí)間對 應(yīng)一致。2.4.4圖譜記錄的測試樣品編號(hào)是否與相應(yīng)受試者血標(biāo)本編號(hào) 的記錄對應(yīng)一致。2.5統(tǒng)計(jì)報(bào)告是否與臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告一致。32整理ppt

結(jié)果判定原則

研制情況及條件經(jīng)實(shí)地確證，以及對研制過程中原始記錄進(jìn)行審查，未發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題、且與申報(bào)資料一致的，核查結(jié)論判定為“通過”；發(fā)現(xiàn)真實(shí)性問題或與申報(bào)資料不一致的，核查結(jié)論判定為“不通過”。33整理ppt

藥物研究中藥理毒理申報(bào)資料的真實(shí)性和完整性核查體會(huì)

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1、現(xiàn)場核查工作的實(shí)施程序

1.1審閱申報(bào)資料，就申報(bào)材料中描述的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)及人員、試驗(yàn)材料、試驗(yàn)系統(tǒng)、試驗(yàn)設(shè)施、試驗(yàn)儀器、試驗(yàn)過程與原始記錄進(jìn)行核對，同時(shí)向被核查機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)人員就申報(bào)品種相關(guān)情況進(jìn)行詢問，得出申報(bào)材料是否真實(shí)地反映了原始記錄的結(jié)論。1.2在原始記錄中抽取關(guān)鍵的內(nèi)容，在被核查機(jī)