藥品西藥質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的技術(shù)要求(ppt)

藥品〔西藥〕質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的技術(shù)要求江蘇省藥品檢驗(yàn)所 周幗雄藥物制劑藥物制劑的劑型很多，中國(guó)藥典2000年版收載的劑型共有24種——

片劑、注射液、酊劑、栓劑、膠囊劑、軟膏劑、眼膏劑、丸劑、滴眼劑、糖

漿劑、氣〔粉〕霧劑和噴霧劑，膜劑、顆粒劑、口服溶液劑、混懸劑、乳劑、散劑、滴耳劑、滴鼻劑、洗劑、搽劑、凝膠劑、透皮貼劑。在進(jìn)行藥物制劑

質(zhì)量研究時(shí)，應(yīng)遵循中國(guó)藥典收載的

相應(yīng)制劑通那么規(guī)定及制劑特性要求。一、名稱按國(guó)家藥典委員

會(huì)編制的“中國(guó)藥典

通用名稱命名原那么〞命名。主要由原料藥

名和劑型名兩局部組二、來(lái)源與含量〔或效價(jià)〕限度注射劑需寫明簡(jiǎn)要來(lái)源，凡用熱壓法或其他適宜方法滅菌制成的，稱“滅菌水溶液〞、“滅菌油溶液〞；凡用無(wú)菌操作制成的稱“無(wú)菌粉末〞，經(jīng)冷凍枯燥制成的稱“無(wú)菌凍干品〞，對(duì)加有穩(wěn)定劑或附加劑的應(yīng)注明?；瘜W(xué)藥制劑質(zhì)量，一般均按照其原料藥的分子式〔包括結(jié)晶水和鹽類藥物的酸根或堿金屬鹽〕進(jìn)行計(jì)算；有些品種由于用藥劑量，也有按無(wú)水物或按有效的鹽基或有效物質(zhì)進(jìn)行計(jì)算的。抗生素類制劑，一般均按其有效局部進(jìn)行計(jì)算。含量限度 一般均按標(biāo)示量計(jì)算；當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)中列有“處方〞或未列“規(guī)格〞時(shí)，那么規(guī)定其百分濃度或每一單元制品中含有量的范圍；粉針劑，除在檢查項(xiàng)以下有“含量均勻度〞的按平均含量計(jì)算外，其余均按“裝量差異〞項(xiàng)下的平均裝量計(jì)算，局部抗生素粉針還應(yīng)制訂純度要求。含量限度的范圍，應(yīng)根據(jù)劑型、主藥含量的多少、原料藥的含量限度、制劑的穩(wěn)定性和測(cè)定方法的誤差等，綜合考慮制訂。三、處方單味制劑一般不列

處方。復(fù)方制劑中的每

一有效組分，有時(shí)并不

能完全依靠含量測(cè)定項(xiàng)

下的方法予以控制，因

此在標(biāo)準(zhǔn)中增列“處方〞四、性狀應(yīng)依此描述本品的顏色和外型，片劑如為包衣片，應(yīng)除去包衣后，就片蕊的顏色進(jìn)行描述。片子的形狀，如異型片〔長(zhǎng)條形、橢圓形、三角形等〕也應(yīng)描述，片面有無(wú)印字或刻

痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)如實(shí)記五、鑒別制劑的鑒別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥，除盡可能采用與原料藥相同方法外，還應(yīng)注意：1、制劑中均加有輔料，不宜用物理常數(shù)作為鑒別，也不宜直接采用紅外光吸收光譜作為鑒別；因此，在必要時(shí)應(yīng)增訂能與其同類藥或化學(xué)結(jié)構(gòu)近似藥物相區(qū)別的鑒別試驗(yàn)，以增強(qiáng)專屬性。2、某些制劑的主藥含量甚微必須采用靈敏度較高、專屬性較強(qiáng)、操作較簡(jiǎn)便的方法，如薄層色譜法，氣相色譜法。3、由于制劑中共存藥物〔復(fù)方制劑〕和輔料的干擾，應(yīng)別離除去，常用的方法是用溶劑將主藥提取后，除去溶劑，殘留物質(zhì)照原料藥項(xiàng)下鑒別〔包括IR法〕。4、由于制劑的含量測(cè)定采用紫外分光光度法的較多，可用含量測(cè)定的最大吸收波長(zhǎng)或特定波長(zhǎng)下吸收度或吸收度比值作鑒別。5、對(duì)異構(gòu)體藥物應(yīng)有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。六、檢查制劑直接用于防治疾病，對(duì)其質(zhì)量控制要更為嚴(yán)格；除應(yīng)符合各自“制劑通那么〞中的共性規(guī)定外，還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性、工藝及穩(wěn)定性考察，增訂其他檢查工程，如口服固體制劑〔片劑、膠囊劑為主〕，應(yīng)制訂含量均勻度、溶出度、釋放度、有關(guān)降解產(chǎn)物等檢查，注射劑應(yīng)制訂pH值、顏色、有關(guān)降解產(chǎn)物，注射用粉針劑的枯燥失重或水分、大輸液的重金屬與不溶性微粒等檢查。1、崩解時(shí)限崩解系指固體制劑在檢查時(shí)限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或

破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。崩解時(shí)限主要用于易溶性藥物的壓制片、薄膜衣片、膠囊或膠丸及腸溶制劑的品種。崩解時(shí)限檢查中漂浮的制劑應(yīng)盡量改用溶出度測(cè)定法。崩解時(shí)限檢查時(shí)的記述應(yīng)包括介質(zhì)、崩解具體時(shí)間。崩解時(shí)限檢查法檢查法崩解時(shí)限崩解時(shí)限崩解時(shí)限片劑類型時(shí)間限度普通片

15分鐘內(nèi)含片30分鐘內(nèi)舌下片

5分鐘內(nèi)2、溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。是以相當(dāng)于標(biāo)示量的百分?jǐn)?shù)表示，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)法，是控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測(cè)方法，是研究固體制劑以及半固體制劑所含主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝等對(duì)制劑質(zhì)量統(tǒng)一性的新方法。溶出度試驗(yàn)是以實(shí)驗(yàn)為根底，以溶解為理論并用數(shù)學(xué)分析手段處理溶出數(shù)據(jù)的一種科學(xué)方法，是控制藥物的物理均勻性的一個(gè)簡(jiǎn)易可行的方法，大大有助于對(duì)現(xiàn)代制劑的客觀評(píng)價(jià)和提高制劑質(zhì)

量，并已逐步取代了常用的笨解時(shí)限檢查?！惨弧持笇?dǎo)原那么A.重點(diǎn)用于難溶性藥物，一般指在水中微溶或不溶。B.用于因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定品種以及治療量與中毒量相接近的口服固體制劑〔包括易溶性藥物〕，對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量〔第1點(diǎn)不應(yīng)溶出過多，如格列齊特片Ⅱ規(guī)定在60分鐘與180分鐘時(shí)的溶出量分別相應(yīng)為不得多于標(biāo)示量的50%和不得少于標(biāo)示量的75%〕。C.檢測(cè)方法一般有三種，美英藥典收載了流室法。轉(zhuǎn)藍(lán)法漿法轉(zhuǎn)藍(lán)法是各國(guó)藥典收載的第一個(gè)溶出度試驗(yàn)方法，一般采用100γpm；采用轉(zhuǎn)藍(lán)法，對(duì)被測(cè)藥物制劑來(lái)說具

有一定固定位置以保證固/液界面的恒定，其缺點(diǎn)在于釋放液通過轉(zhuǎn)藍(lán)中時(shí)，藥物制劑固/液界面的流率不能保持恒定，且藥物制劑中的膠體物或片劑碎

片會(huì)在網(wǎng)眼上累積而產(chǎn)生阻塞現(xiàn)象，

從而減少溶出液通過轉(zhuǎn)藍(lán)的流動(dòng)。漿法一般采用50γpm，為了防止腐

蝕并防止一些金屬離子進(jìn)入溶出液，一

般用多氟烴作為保護(hù)層。只要漿液與溶

出槽規(guī)格精確度到達(dá)要求并控制適當(dāng)?shù)?/p>

轉(zhuǎn)速時(shí)，就能使溶出液保持層流狀態(tài)，，優(yōu)于轉(zhuǎn)藍(lán)法，但漿法盡管可以得到較好

的流體動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，它不能把藥物制劑

固定在一個(gè)適當(dāng)?shù)奈恢蒙?，特別是對(duì)于

那些比重小的藥物制劑，懸浮制劑難控

制，尚未統(tǒng)一方法。小杯法

用于主藥量小的品種。轉(zhuǎn)速一般為每分鐘25

—

100轉(zhuǎn)，穩(wěn)速誤差不超過每分鐘±1轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)為100

—

250ml。流室法

主要是模擬人體的循環(huán)狀態(tài)而設(shè)計(jì)的，流室法是把制劑置于流動(dòng)池中，將泵出的溶液通過該室，泵每小時(shí)能夠抽引240

—

900ml的溶出

介質(zhì)，標(biāo)準(zhǔn)流速為4ml/分，8ml/分，16ml/分；本法對(duì)溶解低而劑量大的藥物，特別是其飽和度超過溶出介質(zhì)量〔900ml〕20%時(shí)此法顯然較為優(yōu)越，對(duì)那些用轉(zhuǎn)藍(lán)

法和漿法存在飽和問題藥物可采用此法。目前，美國(guó)藥典、英國(guó)藥典均收載作為法定方法。D.

溶出介質(zhì)

溶出介質(zhì)的量應(yīng)超過使藥物飽和

的介質(zhì)所需要的量，至少為藥物飽和時(shí)用量的5

—

10

倍，這樣便能接近溶出的最正確條件；固體制劑中藥物的溶出在一定程度上取決于溶出介質(zhì)的性質(zhì)，如pH值、粘度、外表張力等；一般來(lái)說，酸性藥物采用酸性溶劑，堿性藥物采用堿性溶劑，如溶劑為緩沖液時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制其pH值在規(guī)定值的±0.05范圍內(nèi)；溶出介質(zhì)應(yīng)盡量采用水，0.1mol/L鹽酸溶液或磷酸鹽緩沖液〔pH

3–8〕，但由于溶出度是以溶解為理論，藥物必須溶解在溶出介質(zhì)中，但由于有些藥物在上述溶劑中溶解度很小，在溶出介質(zhì)中需要參加其他有機(jī)溶劑如乙醇、異丙醇或加分散助劑如吐溫-80，十二烷基磺酸鈉〔0.5%以下〕應(yīng)有文獻(xiàn)根據(jù)，并盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)與生物利用度作參考。E.由于溶出介質(zhì)中溶解的氣體，在37℃時(shí)會(huì)形成小氣泡聚集在固體

制劑或顆粒外表，會(huì)使它們浮起或

阻止其與介質(zhì)接觸，從而影響藥物

的溶出，一般可用煮沸5—10分鐘

來(lái)除氣，各國(guó)藥典規(guī)定溶出介質(zhì)的

溫度37±0.5℃，并且每只溶出介質(zhì)的溫度差最大不超過0.5℃。F.轉(zhuǎn)藍(lán)法轉(zhuǎn)速以100γpm為主，漿法以50γpm為主，不

管選用哪一種方法，均采用低速攪拌為宜。溶出量一般為45分鐘70%，在溶出度研究中，首先應(yīng)按規(guī)定對(duì)溶出度測(cè)定儀進(jìn)行校正；USP/NF使用校準(zhǔn)片有二種，一種為不崩解型的水楊酸片，另一種是可崩解型的以乳糖為輔加劑的潑尼松片；一般來(lái)說，我國(guó)是采用“中國(guó)藥品生物制品檢定所〞提供的水楊酸校準(zhǔn)片對(duì)儀器進(jìn)行校正，然后進(jìn)行溶出度測(cè)定方法的方法學(xué)研究，如溶出介質(zhì)、儀器裝置、轉(zhuǎn)速、取樣時(shí)間等篩選，待以上條件確定后，按中國(guó)藥典2000年版附錄的“藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證〞的要求，對(duì)在該測(cè)定條件下的線性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率、精密度等進(jìn)行考察，膠囊劑應(yīng)考察空心膠囊殼吸收度的干擾。溶出度或釋放度中的溶出量測(cè)定，范圍應(yīng)為限度的±20%；如果規(guī)定限度范圍，那么應(yīng)為下限至上限的±20%。溶出度測(cè)定中溶出量計(jì)算，一般盡量與含量測(cè)定方法一致，但有的為微生物測(cè)定法太復(fù)雜，需要重新篩選，可采用快速簡(jiǎn)便化學(xué)顯色法，應(yīng)在申報(bào)資料中詳細(xì)記述。通過上述研究，擬定溶出度方法，并應(yīng)進(jìn)行溶出均一性試驗(yàn)，即要求用同一批號(hào)樣品，作一次試驗(yàn)〔6杯6片〕記錄在規(guī)定時(shí)間間隔的溶出量數(shù)據(jù)列表作圖，繪制時(shí)間t—累積溶出量的溶出曲線，以考察同批產(chǎn)品的溶出度的均一性，應(yīng)注意在選擇不同時(shí)間的溶出量測(cè)定時(shí)，應(yīng)盡量選擇能真實(shí)反映溶出曲線形狀的時(shí)間點(diǎn)，即溶出曲線拐點(diǎn)前后幾點(diǎn)，同時(shí)溶出量限度考察，應(yīng)至少到達(dá)標(biāo)示量的90%以上。對(duì)溶出數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，要求每個(gè)時(shí)間點(diǎn)即片與片溶出量之間的RSD

應(yīng)控制在5%以下為宜。還應(yīng)另取2批產(chǎn)品進(jìn)行批間的溶出度重現(xiàn)性試驗(yàn)，應(yīng)提供測(cè)定數(shù)據(jù)和溶出曲線〔見表、圖〕，并應(yīng)與國(guó)外制劑或?qū)φ罩苿┑娜艹龆冗M(jìn)行比照試驗(yàn)。鑒上所述，在進(jìn)行溶出度研究時(shí)，不管主藥是否易溶于水或是分散片，在工藝研究中均應(yīng)對(duì)溶出情況進(jìn)行考察，以便改進(jìn)工藝，主藥易溶于水的品種，如制劑工藝不改變?nèi)芙庑阅?，其溶出度可暫不訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。A片（批號(hào)990904）磷酸鹽緩沖液（pH

7.6）的溶出均一性數(shù)據(jù)取樣

2

4

6

10

15

20

30

40溶出度

時(shí)間（%）（分）片數(shù)1

28.4

35.0

50.8

63.4

76.4

86.4

93.8

98.52

29.4

36.8

51.4

64.6

76.9

88.6

95.4

97.73

27.5

34.9

50.1

62.5

75.9

85.4

93.0

95.04

26.7

34.0

48.7

64.8

74.6

85.1

93.7

94.85

28.0

34.9

52.8

65.7

74.8

86.4

94.8

95.06

30.7

36.0

54.0

66.8

75.6

86.8

95.0

95.7￣X

（%）

28.9

35.9

51.8

63.8

75.4

87.9

94.7

96.7RSD（%）

4.8

4.0

3.1

1.9

2.3

1.8

1.4

0.960502010溶出度(%00110100908070)60504030201030

40時(shí)間(分)A片(批號(hào)990904)磷酸鹽緩沖液(pH

7.6）的溶出均一性片1片2片3片4片5片6不同批號(hào)A片磷酸鹽緩沖液（pH

7.6)的溶出重現(xiàn)性取樣時(shí)間2461015203040(分)溶出度(平均值)批號(hào)99090428.935.951.863.875.487.994.796.99090530.732.853.964.976.789.195.098.99090627.831.750.962.873.586.496.097.芬蘭BeZaLip29.534.852.962.872.988.794.796.60502010溶出度(%0070)60504030201030

40時(shí)間(分)不同批號(hào)A片磷酸鹽緩沖液(pH

7.6）的溶出重現(xiàn)性BeZaIip11010099090490809909059909063、釋放度系指口服藥物從緩釋制劑或腸溶制劑在規(guī)定溶液中釋放的速度和程度。緩釋、控釋制劑系指與普通制劑比較，藥物治療作用持久，毒副作用低，用藥次數(shù)減少的制劑。緩釋制劑是按一定速率規(guī)律釋放藥物，即釋藥是按時(shí)間變化先多后少的非恒速釋藥，而控釋制劑是按零級(jí)速率規(guī)律釋放，釋放是不受時(shí)間影響的恒速釋放藥。通常緩釋、控釋制劑中所含的藥量比相應(yīng)的普通制劑多，工藝也較復(fù)雜。緩釋制劑的類型有控釋小丸、緩釋顆粒、蠟質(zhì)骨架片、親水凝膠骨架片、微囊骨架片、腸溶包衣顆粒片、微孔薄膜衣片、胃內(nèi)滯留粘浮片、腸溶核儀器裝置 可采用溶出測(cè)定儀進(jìn)行，透皮貼劑照中國(guó)藥典2000年版附錄“釋放度測(cè)定法〞的第三法檢查。緩釋、控釋制劑模擬體溫應(yīng)控制在37℃±0.5℃，但透皮貼劑模擬表皮溫度應(yīng)控制在32℃±0.5℃。釋放溶劑 以去空氣的新鮮水為最正

確的釋放溶劑，或根據(jù)藥物的溶解特性、處方要求、吸收部位，用〔0.001—0.1mol/L〕稀鹽酸或磷酸鹽緩沖液〔pH

3-8〕，對(duì)難溶性藥物不宜采用有機(jī)溶劑，可加少量外表活性劑〔如十二烷基硫酸鈉〕。在制劑質(zhì)量研究中，應(yīng)將釋藥全過程的數(shù)據(jù)作累積釋放率—時(shí)間的釋藥速率曲線圖。累積釋放率要求到達(dá)90%以上。一般來(lái)說至少應(yīng)測(cè)定三個(gè)時(shí)間取樣點(diǎn)的釋放量，第一點(diǎn)開始0.5

—2小時(shí)的取樣時(shí)間點(diǎn)〔累積釋放率約30%〕，用于考察藥物是否有突釋，第二點(diǎn)為中間取樣點(diǎn)〔累積釋放率約50%〕，用于確定釋藥特性；最后的取樣點(diǎn)〔累積釋放率＞75%〕，用于考察釋放量是否根本完全。此3點(diǎn)可用于表示體外藥物釋放度。時(shí)間點(diǎn)確實(shí)定應(yīng)以生物利用度實(shí)驗(yàn)或有關(guān)文獻(xiàn)資料為依據(jù)。釋放度方法擬定后，應(yīng)至少考察3批，每批6片〔?！钞a(chǎn)品的批與批之間釋放度的重現(xiàn)性，并考察同批產(chǎn)品，即同一批號(hào)6片〔?！翅尫哦热訒r(shí)間的均一性。把測(cè)定數(shù)據(jù)作釋放度—時(shí)間的釋藥速率圖，可參照溶出度所列的數(shù)據(jù)表和溶出曲線圖。釋放度測(cè)定方法和測(cè)定結(jié)果判斷應(yīng)按中國(guó)藥典現(xiàn)行版和?中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作標(biāo)準(zhǔn)?的規(guī)定。4、含量均勻度

系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無(wú)菌粉末中的每片〔個(gè)〕含量偏離標(biāo)示量的程度。除另有規(guī)定外，片劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末，每片〔個(gè)〕標(biāo)示量少于10mg或主藥含量小于每片〔個(gè)〕重量5%者；其

他制劑每個(gè)標(biāo)示量少于2mg或主藥含量小于每個(gè)重量20%者，均應(yīng)檢查含量均勻度，除此以外，對(duì)主藥含量為10

—

30mg，但因分散性差，難以混勻的品種，如磷酸可待因片或一次性用藥或藥效作用劇烈，主藥含量稍有變化即能引起副作用的藥物，如甲氨喋呤片，或治療劑量與中毒劑量相接近，平安系數(shù)小的藥物如地高辛，避孕藥也應(yīng)檢查含量均勻度。含量均勻度的檢查方法是采用以標(biāo)示量為參考值二次抽樣計(jì)量型的方法。其操作方法和測(cè)定結(jié)果判斷，應(yīng)按中國(guó)藥典現(xiàn)行版和?中國(guó)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作標(biāo)準(zhǔn)?的規(guī)定。在含量測(cè)定與含量均勻度檢查所用方法不同時(shí)，而且含量均勻度未能從響應(yīng)值求出每片含量情況下，應(yīng)采用比例系數(shù)K法。在研究資料中，應(yīng)列出含量測(cè)定數(shù)據(jù)，并計(jì)算出A+1.80s的值，如需要復(fù)試的，應(yīng)根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算出A+1.45s的值。見表。表含量均勻度測(cè)定數(shù)據(jù)批號(hào)990904990905990906198.6995.71107.09299.0798.1397.95397.20102.24106.164100.74104.6696.645103.7393.6697.39698.3295.89101.68796.0894.03100.18897.01100.5693.47997.5797.0195.1510102.80101.8694.03平均含量99.1298.3898.97標(biāo)準(zhǔn)偏差S2.543.774.77A=

|

100

–￣X

|0.881.621.03A+1.80S5.458.419.615、有關(guān)物質(zhì)制劑中的有關(guān)物質(zhì)與原料藥不同，主要是考察其降解產(chǎn)物。主要來(lái)源：制劑中的活性組分；在制備工藝及貯藏過程中，因受濕度、溫度、光線或因微生物的作用，可能發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變；聚合、潮解等變化而產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。制劑中的活性組分與賦形劑、容器、密封系統(tǒng)的反響產(chǎn)物。制劑經(jīng)穩(wěn)定性考察，如不穩(wěn)定，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中訂入此項(xiàng)檢查。制劑中有關(guān)物質(zhì)檢查方法根本同原料藥。但要研究制劑輔料對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢查的干擾；并應(yīng)設(shè)法排除干擾。一般采用同原料藥一致的檢測(cè)方法，如在該檢測(cè)條件下空白輔料不出峰，而制劑破壞試驗(yàn)也未顯示輔料峰，那么可直接按原料藥檢測(cè)方法；如果輔料出峰，那么存在干擾降解產(chǎn)物檢測(cè)的可能性，那么最好采用原料藥、空白輔料、制劑及各自的破壞樣品平行考察、比對(duì)，判斷是否存在輔料的干擾。6、pH

值

是注射劑必須控制的工程，如pH對(duì)某些品種的穩(wěn)定性影響較大時(shí)，其范圍應(yīng)從嚴(yán)控制。7、注射液中不溶性微粒檢查裝量在100ml以上的供靜脈滴注用的注射液，在澄明度檢查符合規(guī)定后，再檢查不溶性微粒。方法與限度規(guī)定均按中國(guó)藥典附錄。8、異常毒性一般用于抗生素類和某些生化藥品；過敏試驗(yàn)適用于有可能含有異性蛋白或在臨床應(yīng)用中曾出現(xiàn)過敏反響的注9、熱原和細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)嵩瓩z查主要用于生物制品、抗生素、生化藥品類的注射液及在生產(chǎn)過程中易被微生物污染或適宜于微生物繁殖化學(xué)藥品的注射劑，尤其是劑量較大的靜脈滴注藥。更要注意細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查。其方法均按中國(guó)藥典附錄，但熱原劑量〔即家兔體重每1kg注射多少〕要實(shí)驗(yàn)探索或參考國(guó)外藥典及有關(guān)文獻(xiàn)。細(xì)菌內(nèi)毒素，系利用鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生凝集反響的機(jī)理，以判斷供試品中細(xì)菌內(nèi)毒素的限量是否符合規(guī)定的一種方法，10、無(wú)菌無(wú)菌檢查法系指檢查藥品、敷料、縫合線、無(wú)菌器具及適用于藥典要求無(wú)菌檢查的其他品種是否無(wú)菌的一種方法，“無(wú)菌檢查〞中訂有統(tǒng)一操作和11、微生物限度檢查系指非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔料受到微生物污染程度的一種檢

察方法，包括染菌量及控制菌的檢

察。重點(diǎn)宜放在酶類藥品、糖漿劑、眼用制劑、栓劑，以及來(lái)源于動(dòng)、

植物易污染或適宜微生物繁殖的制

劑，操作方法和結(jié)果判斷按中國(guó)藥典附錄規(guī)定。12、制劑工藝中有機(jī)溶劑殘留量的方法研究同原料藥項(xiàng)下。七、含量測(cè)定制劑的含量測(cè)定因其除含主藥外，還含有賦形劑、稀釋劑、抗氧劑、粘合劑等，所以要求采用專屬性和準(zhǔn)確性強(qiáng)的方法，由于制劑的含量限度較寬，可選用較為簡(jiǎn)單易行的方法。1、同原料藥測(cè)定方法當(dāng)其原料藥的含量測(cè)定方法不受制劑輔料的干擾，制劑也可用此法。2、紫外分光光度法此法操作簡(jiǎn)便，檢測(cè)靈敏，適用性強(qiáng)，最適用于各種制劑的含量測(cè)定，并同時(shí)可用含量均勻度和溶出度測(cè)定。測(cè)雙波長(zhǎng)分光光度法等計(jì)算分光光度法時(shí)，宜用對(duì)照品，以校正測(cè)定波長(zhǎng)和吸收度差值，以減少不同儀器間的誤差。為提高檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確度，應(yīng)充分考慮輔料、共存物和降解產(chǎn)物等對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾，可另選測(cè)定波長(zhǎng)或增訂降解產(chǎn)物檢查，測(cè)定中應(yīng)避免使用有毒、價(jià)貴的有機(jī)溶劑。宜用水、各種緩沖液、0.1mol/L鹽酸溶液、0.1mol/L氫氧化鈉溶液作溶劑，制備供試品溶液的濃度應(yīng)能滿足測(cè)得的吸收值為0.3—0.8之間。制劑在有“有關(guān)物質(zhì)”檢查項(xiàng)目時(shí)，可用紫外法或比色法作含量測(cè)定。1cm定中常用吸收系數(shù)（

E）1%

計(jì)算，其值在100以上。但在應(yīng)用3、高效液相色譜法與氣相色譜法復(fù)方制劑或需經(jīng)復(fù)雜別離除去有關(guān)物質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別、檢查項(xiàng)未能有專屬控制質(zhì)量品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法，方法的選擇和要求同原料藥。4、比色法或熒光分光光度法，當(dāng)制劑中主藥含量甚微或有關(guān)物質(zhì)影響紫外分光光度法測(cè)定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏、專屬、穩(wěn)定的比色法或熒光分光光度法。制劑含量測(cè)定方法的方法學(xué)研究同原料藥，包括準(zhǔn)確度、精密度、線性、范圍、耐用性等，但制劑含量測(cè)定的準(zhǔn)確度可用回收率測(cè)定驗(yàn)證。制劑含量測(cè)定范圍應(yīng)為測(cè)試濃度的80%—120%，可制備3個(gè)不同濃度的樣品，各測(cè)定3次，用9次回收率測(cè)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。見表。在進(jìn)行回收率試驗(yàn)時(shí)，每份均應(yīng)按處方配制模擬制劑一定量，如50片、100片等，相對(duì)的標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)為±

20%以內(nèi)。如某一片劑，劑量為15mg，按生產(chǎn)處方設(shè)計(jì)50片，分別按標(biāo)示量的80%，100%，120%；取主藥50片量精密稱定，參加處方的空白輔料，混合均勻，分別稱取適量，再按含量測(cè)定方法測(cè)定，從主藥的測(cè)得量計(jì)算回收率。見表?；厥章蕼y(cè)定結(jié)果（η=9

）標(biāo)示量主藥加入量輔料加入量分次測(cè)得量回收率平均回收率（g）（g）（g）（%）0.603899.880%0.60478.10490.598198.90.601399.40.7519101.199.6%100%0.75118.11340.7520100.10.7574100.8RSD%=0.980.900499.5120%0.90478.12270.891498.50.892398.6由表結(jié)果可以看出回收率較好。如果某一制劑采用幾種不同方法測(cè)定含量，可列表。含量測(cè)定結(jié)果對(duì)照表