第十講EGFRIs所致皮疹的治療觀察及護(hù)理

第十講 EGFRIs所致皮疹的治療觀察及護(hù)理福建省腫瘤醫(yī)院24區(qū)腹部腫瘤內(nèi)科唐靜姬.表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種跨膜糖蛋白，在多種惡性腫瘤中存在過表達(dá)，使其成為抗腫瘤生物制劑治療的重要靶點(diǎn)。針對(duì)該靶點(diǎn)的表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(EGFRIs)包括抗EGFR單克隆抗體(西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗)和酪氨酸激酶抑制劑(如吉非替尼、埃羅替尼、索拉非尼等)，與傳統(tǒng)的化療藥物相比，EGFRIs作用特異性強(qiáng)，在臨床上取得了較好的療效。接受EGFRIs治療的部分患者特征性的劑量依賴性皮膚黏膜不良反應(yīng)，包括皮疹、甲溝炎、皮膚干燥和瘙癢等，其中以座瘡樣皮疹最為常見。60%——80%的晚期腸癌患者在接受EGFRIs治療時(shí)會(huì)出現(xiàn)皮疹，對(duì)患者的治療依從性和治療選擇都產(chǎn)生了重要影響。有效的皮膚反應(yīng)管理，對(duì)患者的生活質(zhì)量和抗EGFR治療至關(guān)重要。一、EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制在皮膚的正常上皮組織中存在EGFR,EGFR通路調(diào)控表皮正常的生長(zhǎng)分化過程、促進(jìn)傷口愈合，與免疫穩(wěn)態(tài)和屏障功能的維持息息相關(guān)。EGFRIs通過抑制EGFR信號(hào)通路，導(dǎo)致趨化因子如IL-1、TNFa等表達(dá)的增加、免疫細(xì)胞如淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的募集，從而干擾表皮結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致正常表皮屏障功能障礙。二、EGFRIs相關(guān)皮疹的識(shí)別座瘡樣皮疹是最常見且發(fā)生最早的皮膚不良反應(yīng)，通常在治療后「2周內(nèi)發(fā)生，在治療結(jié)束4周內(nèi)完全緩解。有研究表明，患者使用EGFRIs治療時(shí)，其皮脂腺和毛囊會(huì)發(fā)生分化改變，在細(xì)胞中可以檢測(cè)到巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞，提示皮疹的發(fā)生可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)。皮疹常累及皮脂腺豐富的部位，如面部、頭皮、上胸部和背部，嚴(yán)重時(shí)可累及臀部和四肢。座瘡樣皮疹形態(tài)相對(duì)單一，很少形成粉刺和囊腫，伴瘙癢，下肢可受累。座瘡樣皮疹表現(xiàn)為表皮和(或)真皮層炎癥以及毛囊炎癥(包括毛囊炎和毛囊周圍炎)，呈中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等混合性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，以中性粒細(xì)胞為主。三、EGFRIs相關(guān)皮疹的分級(jí)根據(jù)不良事件常用術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE)5.0版，EGFRIs相關(guān)皮疹的分為5級(jí)，見下圖。NCICTCAEv5.0對(duì)于抗EGFR座瘡樣皮疹的分級(jí)1級(jí)丘疹和/或膿瘡覆蓋＜10%體表面積(bodysurfacearea,BSA),伴或不伴有瘙癢或觸痛。2級(jí)丘疹和/或膿瘡覆蓋10%-30%的體表面積，伴或不伴有瘙癢或觸痛。影響心理健康。工具性日常生活活動(dòng)受限。丘疹/膿皰累及范圍＞30%BSA但癥狀輕微者。3級(jí)丘疹和/或膿瘡覆蓋＞30%的體表面積，且伴中至重度癥狀。自理性日常生活活動(dòng)受限。需要口服抗生素治療的局部繼發(fā)感染。4級(jí)危及生命；需要靜脈抗生素治療的廣泛繼發(fā)感染；皮疹累及范圍及癥狀不限。5級(jí)死亡四、EGFRIs相關(guān)皮疹的防治策略及護(hù)理EGFRIs相關(guān)皮疹的發(fā)生不僅損害患者身心健康，還可加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究表明，丘疹膿皰型皮疹造成患者外觀和社交功能的不良影響，對(duì)患者造成心理和生理的不適；及時(shí)的治療和處理有助于改善患者情緒,提高患者對(duì)治療的依從性和生活質(zhì)量；早期及時(shí)處理輕癥皮膚不良反應(yīng),可有效防止皮疹的進(jìn)展加重，從整體上減少治療皮膚不良反應(yīng)所需的花費(fèi)。因此，有必要采取適當(dāng)?shù)姆乐尾呗裕A(yù)防性治療和對(duì)癥治療，以應(yīng)對(duì)皮膚黏膜不良反應(yīng)，幫助患者緩解焦慮，減輕皮疹對(duì)生活質(zhì)量的影響。（一）座瘡樣皮疹常用的藥物治療.當(dāng)皮疹中存在膿皰時(shí)：首選抗生素類外用藥，如克林霉素、紅霉素、夫西地酸或復(fù)方多黏菌素。.當(dāng)皮疹未見膿皰且僅有紅斑丘疹時(shí)：可首選糖皮質(zhì)激素類及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物。面部首選鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類，如1%此美莫司乳膏和0.03%?0.1%他克莫司軟膏；軀干四肢首選糖皮質(zhì)激素類，根據(jù)嚴(yán)重程度，可從弱效激素如丁酸氫化可的松和地奈德乳膏開始，無改善再選擇糠酸莫米松乳膏和丙酸氟替卡松乳膏等中效激素。外用藥物涂抹于發(fā)疹處，每天2次。.丘疹膿皰型皮疹的系統(tǒng)用藥主要為口服四環(huán)素類抗生素。當(dāng)皮疹范圍累及頭面部和軀干，且瘙癢癥狀明顯時(shí)：首選口服四環(huán)素類抗生素，即米諾環(huán)素或多西環(huán)素。諾環(huán)素50mg/bid；或多西環(huán)素100mg/bid,療程4?6周。（二）座瘡樣皮疹的分級(jí)治療.一級(jí)皮疹：不必調(diào)整抗腫瘤靶向藥物的劑量，可外用2.5%丁酸氫化可的松及抗生素軟膏（如克林霉素或硫酸新霉素），直至皮損消退。若伴有皮膚瘙癢，則可酌情考慮使用抗組胺藥物對(duì)癥處理。.二級(jí)皮疹：在一級(jí)皮疹處理的基礎(chǔ)上，可以加用他克莫司軟膏或口服多西環(huán)素（或米諾環(huán)素）。一級(jí)和二級(jí)皮疹，用藥后需評(píng)估2周，皮疹若無明顯改善則需要按下一級(jí)進(jìn)行處理。.三級(jí)及以上皮疹：應(yīng)根據(jù)患者的皮疹嚴(yán)重程度以及患者本人治療的依從性，調(diào)整EGFRIs劑量。除了維持二級(jí)治療以外，需系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素，推薦劑量為0.5mg/kg/d,連續(xù)5d。經(jīng)2周評(píng)估后，若皮疹無改善，則需要考慮停用靶向藥物，待皮疹降級(jí)后可嘗試再次恢復(fù)使用。如果患者瘙癢明顯，甚至嚴(yán)重影響睡眠，可以加用普瑞巴林等藥物，以減輕不適感。其他可能有益的治療方案：（1）在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲H期臨床試驗(yàn)中，對(duì)于接受西妥昔單抗治療的mCRC患者，外用維生素K1軟膏可以預(yù)防EGFRIs相關(guān)皮疹的發(fā)生；對(duì)于已發(fā)生皮疹的患者，外用維生素K1軟膏可以在幾周內(nèi)使皮疹改善；然而，由于維生素K1可拮抗EGFRIs的抗癌作用，相關(guān)研究正致力于改良維生素K1乳膏的配方以減少維生素K1的透皮吸收。（2）有研究顯示，局部外用多西環(huán)素（每天2次）作為使用西妥昔單抗或帕尼單抗期間的輔助用藥是安全且耐受性良好的，可能預(yù)防皮疹的發(fā)生，尤其是嚴(yán)重的皮疹。（3）有案例報(bào)道大腸癌患者使用西妥昔單抗后出現(xiàn)座瘡樣皮疹，局部外用蘆薈后使皮疹改善，未出現(xiàn)任何副作用。（4）有研究顯示，金銀花煮水濕敷對(duì)西妥昔單抗導(dǎo)致的皮疹有確切的療效，方法簡(jiǎn)便易行，安全經(jīng)濟(jì)，易于患者接受。（5）有限證據(jù)表明中草藥在治療EGFRIs引起的皮疹方面具有臨床有效性和良好安全性，代表配方有小風(fēng)散，但仍需更高質(zhì)量臨床證據(jù)來進(jìn)一步確定其有效性。（三）護(hù)理.健康教育：防曬和皮膚保濕：避免長(zhǎng)時(shí)間暴露在陽光直射下，以避免加重座瘡樣皮疹；建議患者采取適當(dāng)?shù)姆罆翊胧罆窠ㄗh包括出門打傘、戴寬沿帽、穿長(zhǎng)袖上衣及長(zhǎng)褲、使用防曬系數(shù)（sunprotectionfactor,SPF）三30的防曬霜；保持皮膚的清潔與濕潤(rùn)，洗澡及洗臉?biāo)疁夭灰诉^高（W4CTC）；建議每次溫水洗浴后適當(dāng)涂抹保濕乳劑或霜?jiǎng)?；盡量避免使用含有皂基的肥皂/香皂清潔皮膚；經(jīng)常使用不含添加劑或酒精的面霜和/或沐浴油，避免使用可能導(dǎo)致皮膚干燥的產(chǎn)品（如：熱水、含酒精的化妝品）；足部涂抹潤(rùn)膚霜可預(yù)防皮膚皺裂。.日常皮膚黏膜護(hù)理：應(yīng)盡量保持手足干燥，在沒有充分保護(hù)的情況下，不要在水中浸泡太長(zhǎng)時(shí)間；治療期間穿舒適透氣的鞋子；定期修剪指（趾）甲，避免指（趾）甲外傷；穿寬松棉質(zhì)衣物，避免接觸皮膚刺激物。對(duì)于出現(xiàn)口腔黏膜不良反應(yīng)的患者，有必要評(píng)估患者牙齒矯正器（如：牙套、假牙等）的使用情況，因其可能加重口腔黏膜炎癥；建議進(jìn)食軟質(zhì)、清淡、溫?zé)崆乙子谙氖澄?，避免進(jìn)食粗糙、辛辣、熱燙的食物；適當(dāng)多喝水，使用潤(rùn)唇膏以避免唇部干燥鞭裂；假后及時(shí)清潔口腔，養(yǎng)成良好的口腔護(hù)理習(xí)慣。五、總結(jié)盡管EGFRIs相關(guān)座瘡樣皮疹有較高的發(fā)生率，大部分通過預(yù)防和規(guī)范的處置進(jìn)行有效防控的。在接受EGFRIs治療之前，應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的皮膚黏膜不良反應(yīng)，如座瘡樣皮疹、皮膚干燥癥等，說明皮膚不良反應(yīng)的出現(xiàn)往往預(yù)示EGFRIs治療有效，并鼓勵(lì)患者堅(jiān)持溫和清潔，合理保濕，修復(fù)皮膚屏障等基礎(chǔ)預(yù)防措施。建議腫瘤科醫(yī)生和皮膚科醫(yī)生建立合作小組模式，便于溝通患者的治療和處理；可通過互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療的模式，方便患者在出現(xiàn)皮膚癥狀后和腫瘤科/皮膚科醫(yī)生進(jìn)行及時(shí)的溝通、得到及時(shí)的治療。在接受抗腫瘤靶向治療后，若患者發(fā)生3級(jí)以上EGFRIs相關(guān)皮膚黏膜不良反應(yīng)時(shí)，建議通過腫瘤科、皮膚科、藥劑科、傷口護(hù)理專家的多學(xué)科診療（multi-disciplinarytreatment,MDT）團(tuán)隊(duì)，制定個(gè)性化的治療方案，進(jìn)行有效的皮膚反應(yīng)管理，提高患者的生活質(zhì)量，保證抗腫瘤治療的順利進(jìn)行。附單項(xiàng)選擇題：腸癌患者接受抗EGFR治療最常見的皮膚不良反應(yīng)是（）。A.座瘡樣皮疹 B.皮膚瘙癢 C.干燥癥D.色素沉著EGFRIS導(dǎo)致的皮疹通常在治療開始后（）出現(xiàn)。A.第1周 B.第2周 C.第3周 D.第4周EGFRIs導(dǎo)致的皮疹的好發(fā)部位是（）。A.四肢 B.手掌心 C.足底D.面部、頭皮、胸部、后背上部EGFRIs導(dǎo)致的皮疹通常在治療結(jié)束后（）完全緩解。A.1周內(nèi)B.2周內(nèi)C.3周內(nèi) D.4周內(nèi)NCICTCAEv5.0將抗EGFR導(dǎo)致的皮疹總共分為（）級(jí)。A.2 B.3 C.4 D.5.以下哪些措施不能有效預(yù)防和減少EGFRIs導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生（）。A.溫水洗臉 B.穿合成纖維的衣服C.不使用肥皂 D.使用防曬霜.林某，男，72歲，腸癌，接受西妥昔單抗治療后1周，出現(xiàn)皮膚丘疹，大于30%體表面積，伴瘙癢，自理性日常生活活動(dòng)受限，根據(jù)NCICTCAEv5.0,該患者發(fā)生了（）級(jí)皮膚不良反應(yīng)。A