雙相障礙的個體化治療(郭中孟20160406)

2016省級繼教專題講座

雙相障礙的個體化治療江西省精神病院江西省精神衛(wèi)生中心郭中孟主任醫(yī)師2016.04.29講座提綱概述雙相障礙的診斷問題雙相與單相抑郁障礙的鑒別要點雙相障礙的共病問題急性躁狂的個體化治療雙相抑郁的個體化治療雙相障礙治療中抗抑郁藥的使用問題問答題什么是雙相I型、Ⅱ型障礙？如何鑒別單相抑郁和雙相抑郁？雙相抑郁急性期治療宜選用哪些藥物治療？概述雙相障礙（bipolardisorder,BD),也稱雙相情感障礙，一般是指臨床上既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一類心境障礙。（中國雙相障礙防治指南第2版，2015年8月）終身患病率：3-4%首發(fā)年齡：平均25歲雙相障礙對患者造成了深重的災(zāi)難即便是在最好的治療環(huán)境下，該病的治療也頗具挑戰(zhàn)性治療靶點不時轉(zhuǎn)換治療依從性難以保證共病相當(dāng)常見雙相障礙的診治現(xiàn)狀60%有雙相癥狀的患者在初次發(fā)作的6個月內(nèi)未得到治療35%的雙相障礙患者在首發(fā)癥狀后的10年內(nèi)都未尋求治療34%最初的診斷不是雙相障礙，以分裂癥、抑郁障礙為多正確診斷距第一次就診的時間平均是8年在獲得正確診斷之前，患者平均看3.3位醫(yī)生躁狂輕躁狂抑郁重度抑郁

正常

環(huán)性

環(huán)性心

雙相Ⅱ型

雙相Ⅰ型障礙心境變化

人格

境障礙

正常GoodwinFKandJamisonKR.Manic-depressiveillness.NewYork:OxfordUniversityPress,1990

2023/9/782023/9/792023/9/7102023/9/711流行病學(xué)（1）國外資料3.0~3.4%（西方發(fā)達國家70~80年代）BD-I、BD-II和環(huán)性心境障礙4%（Goodwin，1990）5.5~7.8%（Angst,1999）5~7%（Akiskal，2002）國內(nèi)資料0.042%（國內(nèi)12地區(qū)，1982）0.7~1.6%（臺灣省，1982-1987）男1.5%，女1.6%（香港特區(qū)，1993)時點3.13‰，終生5.14‰（河北省，2004年）流行病學(xué)（2）性別患病率：男≈女首發(fā)年齡高峰：15～19歲共?。?0%BD患者合并酒或物質(zhì)依賴，使心血管病患病率增加20%BD-II是最多的表現(xiàn)型（Simpson，1998）估計在診斷的MDD中約有50～70%實為BP-II（Akiskal，2002）單相抑郁與雙相抑郁：1：1準(zhǔn)確診斷的重要性借用CharlesDickens的經(jīng)典句式，雙相障礙患者常經(jīng)歷“最好的時間和最壞的時間”。這種雙極性常導(dǎo)致誤診、漏診或過度診斷。雙相障礙與自殺風(fēng)險的顯著升高相關(guān)；另外，這些患者常傾向于使用高度致死性的自殺手段。與雙相障礙相關(guān)的因素包括疾病早發(fā)、既往抑郁發(fā)作次數(shù)較多、共病酒精濫用、既往抗抑郁藥誘發(fā)躁狂史及敵意/沖動特質(zhì)等。雙相障礙的常見誤診雙相抑郁的癥狀群及提示性特征（與單相抑郁對比）雙相與單相抑郁的鑒別：三組臨床提示鑒于雙相障礙的病程中抑郁發(fā)作的頻率高于躁狂，哪些線索提示患者罹患的可能是雙相而非單相抑郁？以下三組提示或有助于兩者的鑒別。一、提示雙相而非單相抑郁的因素△癥狀于青春期前出現(xiàn)△抑郁發(fā)作時程短△抑郁發(fā)作頻率高△呈現(xiàn)季節(jié)模式△癥狀于產(chǎn)后出現(xiàn)△多種抗抑郁藥治療失敗△對抗抑郁治療無應(yīng)答△對抗抑郁治療應(yīng)答過于迅速*△對抗抑郁治療應(yīng)答不穩(wěn)定*△抗抑郁藥治療后煩躁不安、激越、失眠△雙相障礙家族史△人際關(guān)系不穩(wěn)定史△頻繁遭遇職業(yè)問題△頻繁遭遇法律問題△使用酒精及藥物（*：轉(zhuǎn)躁）二、其它提示伴有典型躁狂發(fā)作的雙相障礙Ⅰ型的診斷通常早于雙相Ⅱ型患者主要的心境狀態(tài)可能為易激惹，而非情感高漲，認(rèn)識到這一點或有助于診斷更多地關(guān)注患者的活動增加而非心境改變可進一步提高診斷準(zhǔn)確率雙相障礙與自殺風(fēng)險的顯著升高相關(guān)雙相障礙患者常采用高度致死性的自殺手段三、可能與雙相障礙相關(guān)的因素早發(fā)抑郁發(fā)作的次數(shù)較多既往抗抑郁藥轉(zhuǎn)躁史敵意及沖動的人格特質(zhì)

Tipsheet:BipolarDepressionVersusUnipolarDepression，PsychiatricTimes.August19,2014.雙相障礙的共病問題雙相障礙診斷分類展望移動靶需要運動戰(zhàn)針對雙相障礙的個體化治療手段將該病視為一種生物-心理-社會疾病，但具有心境穩(wěn)定效果的藥物仍然是治療的主心骨。心境穩(wěn)定劑可分為三類：鋰鹽、抗點燃/抗癲癇藥物及第二代抗精神病藥物。作用機制較為復(fù)雜多樣，包括升高5-HT、GABA、BDNF水平及降低谷氨酸水平，調(diào)節(jié)多巴胺通路功能，穩(wěn)定神經(jīng)元細胞膜，抑制鈉通道和去極化及減少神經(jīng)細胞凋亡等。Possiblecomponentsoftreatmentforbipolardisorder急性躁狂的個體化治療針對鋰鹽、雙丙戊酸鹽、卡馬西平及非典型抗精神病藥的雙盲安慰劑對照研究顯示，急性躁狂患者對上述藥物的應(yīng)答率在50%左右。其中，治療應(yīng)答的定義為Young氏躁狂量表（YMRS）得分較基線時下降≥50%。雙相障礙治療領(lǐng)域中，一個引人入勝的方面在于鋰鹽與非典型抗精神病藥對BDNF的效應(yīng)。一項納入了10名躁狂患者的研究顯示，經(jīng)過為期28天的鋰鹽治療后，大部分患者出現(xiàn)BDNF水平的升高。針對急性躁狂的研究一般持續(xù)3周，而近一半的治療收益出現(xiàn)在治療第4天。一項為期3周的雙盲研究共納入了274名急性躁狂住院患者，這些受試者接受的是奧氮平和利培酮治療。結(jié)果顯示，治療第1周內(nèi)，117名患者的YMRS減分＜50%，治療應(yīng)答者占39%，19%在研究終點達到癥狀緩解。需要注意的是，第1周YMRS減分＜25%的40名患者中，只有25%在治療3周后達到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，癥狀緩解者僅有5%；與之形成對比的是，第1周YMRS減分≥50%的157名患者中，84%在治療3周后達到應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)，癥狀緩解者達64%。從臨床角度而言，治療1周后癥狀無顯著改善者即應(yīng)考慮換藥。一項納入了16,000名急性躁狂患者的Meta分析顯示，最有效的藥物為氟哌啶醇、利培酮和奧氮平，效果最差的藥物為加巴噴丁、拉莫三嗪和托吡酯。對于成功治療急性躁狂而言，藥物聯(lián)合治療往往是必需的，一般為鋰鹽或一種抗癲癇藥聯(lián)合一種非典型抗精神病藥Meta分析顯示，在原有治療基礎(chǔ)上聯(lián)用一種非典型抗精神病藥，治療應(yīng)答率可由42%上升至62%。雙相抑郁的個體化治療事實證明，雙相抑郁對藥物治療的應(yīng)答不及躁狂。治療藥物與躁狂類似，而拉莫三嗪可用于維持期治療。FDA已批準(zhǔn)喹硫平、喹硫平緩釋劑型和奧氟合劑治療雙相抑郁急性發(fā)作。針對雙相抑郁的研究通常為期8周，約一半的臨床收益出現(xiàn)于治療頭2周，而活性藥物在第1-3周之間顯著優(yōu)于安慰劑最好的治療是預(yù)防幾乎所有的雙相障礙患者均須終生接受維持治療，所使用的通常為兩種藥，一種預(yù)防心境“向上走”，如躁狂及輕躁狂；另一種則預(yù)防“向下走”，如抑郁。一項注冊試驗顯示，在預(yù)防雙相抑郁復(fù)發(fā)方面，拉莫三嗪的療效優(yōu)于鋰鹽；但在預(yù)防躁狂及輕躁狂方面，鋰鹽優(yōu)于拉莫三嗪。在另一項研究中，124名受試者接受了鋰鹽+安慰劑或鋰鹽+拉莫三嗪治療。結(jié)果顯示，接受前一種治療的患者復(fù)發(fā)時間平均為3.5個月，而后一種治療則為10個月。另一項納入了628名雙相障礙Ⅰ型患者的研究同樣顯示出聯(lián)合維持治療的優(yōu)越性。在為期2年的研究中，接受鋰鹽或丙戊酸單藥治療的患者中有65%復(fù)發(fā)，而這一數(shù)字在鋰鹽/丙戊酸+喹硫平的患者僅為21%。然而，聯(lián)合治療同樣可能導(dǎo)致更多的藥物副作用，同時增加藥物相互作用的風(fēng)險。最好的心境穩(wěn)定劑是什么？最好的藥物是患者自己愿意使用的。無論一種藥物多么有效，只有在被服用后才能使癥狀得以緩解。針對雙相障礙的個體化治療關(guān)鍵即在于良好的醫(yī)患關(guān)系。在這種治療關(guān)系中，患者也是治療決策過程的一部分。雙相障礙的心理治療心理治療是雙相障礙治療中的組成部分，而不僅是一種增效治療?？赡転殡p相患者帶來獲益的心理治療包括認(rèn)知行為治療及社會節(jié)奏治療。心理治療可聚焦于多個領(lǐng)域，包括教育、共病、用藥依從性及人際關(guān)系。另外，心理治療還可糾正患者的自動性、歪曲的及功能失調(diào)性認(rèn)知，幫助患者維持正常的社會節(jié)奏，包括睡眠。家庭成員的參與則可推動治療的成功。依從性問題患者可能因為藥物副作用難以忍受而停藥；他們可能因服藥而失去心目中最滿意、最富創(chuàng)造力的輕躁狂狀態(tài)；他們可能會認(rèn)為，沒有癥狀意味著自己已經(jīng)痊愈，不再需要服藥。一項納入了3,640名雙相患者的48,000次就診的研究顯示，24%的患者對治療不依從，即在20%的時間內(nèi)漏服至少25%的藥物劑量。與治療不依從相關(guān)的因素包括快速循環(huán)、自殺未遂、疾病早發(fā)、焦慮及酒精濫用。雙相障礙Ⅱ型患者處于抑郁發(fā)作的時間多于躁狂。在應(yīng)對快速循環(huán)及混合狀態(tài)方面，鋰鹽的效果似乎不如抗癲癇藥物。對于急性躁狂或抑郁發(fā)作的雙相障礙患者而言，維持治療必不可少。因此，選擇耐受性良好的藥物有助于維持長期治療的依從性。需要認(rèn)識到的一點是，藥物可能需要調(diào)整劑量甚至更換。對于急性期治療，快速起效常常是頭等要務(wù)；而對于維持期治療而言，服藥依從性則上升為主要矛盾。

為某一特定患者選擇最好的藥物時，其他要考慮的因素包括：個人治療應(yīng)答史家族治療應(yīng)答史某種特定藥物的不良反應(yīng)藥物相互作用妊娠哺乳抗抑郁藥物的使用問題雙相障礙治療過程中，抗抑郁藥的使用頗具爭議性，因為這一類藥物可能誘導(dǎo)快速循環(huán)，尤其是已存在快速循環(huán)發(fā)作的個體。在Altshuler及其同事所開展的一項研究中，受試者在服用心境穩(wěn)定劑的同時仍出現(xiàn)抑郁發(fā)作，并接受了為期60天以上的抗抑郁藥治療，癥狀緩解6周以上的個體接受了為期1年的隨訪。結(jié)果顯示，繼續(xù)服用抗抑郁藥超過6個月的受試者中僅有36%復(fù)發(fā)，而這一數(shù)字在服藥6個月前即停藥的受試者中則高達70%。一項停藥研究顯示，雙相障礙長期治療中停用抗抑郁藥并未帶來癥狀學(xué)方面具有統(tǒng)計學(xué)意義的獲益。結(jié)果傾向于輕度獲益，但受益的卻是那些繼續(xù)服用抗抑郁藥的患者。該研究還發(fā)現(xiàn)，與針對三環(huán)類抗抑郁藥的研究結(jié)果相似，快速循環(huán)型患者繼續(xù)服用新型抗抑郁藥可能使預(yù)后惡化，包括SSRIs和SNRIs。一項由美國NIMH所開展的研究中，所納入的受試者在服用心境穩(wěn)定劑時仍出現(xiàn)了抑郁發(fā)作。這些患者分別服用了舍曲林（平均劑量192mg/d）、安非他酮（平均劑量286mg/d）或文拉法辛（平均劑量195mg/d），治療為期10周，隨訪1年。結(jié)果顯示，僅有16%的患者仍處于緩解狀態(tài)，而超過55%的患者轉(zhuǎn)為躁狂或輕躁狂。其中，文拉法辛表現(xiàn)最不樂觀，而安非他酮則相對較好。總體而言，這些結(jié)果提示，抗抑郁藥在雙相障礙治療過程中所起的作用較為有限。事實上，只有在未聯(lián)用抗抑郁劑的情況下療效不佳，心境穩(wěn)定劑治療才可被認(rèn)為是失敗的嘗試。一項納入了18項研究、4,105名患者的Meta分析顯示，心境穩(wěn)定劑聯(lián)合抗抑郁藥的療效并不顯著優(yōu)于單藥治療。(2013)ISBD：雙相障礙抗抑郁劑最新使用建議在眾多精神科醫(yī)師及精神醫(yī)學(xué)愛好者的翹首期盼下，國際雙相障礙學(xué)會（ISBD）終于發(fā)布了最新的雙相情感障礙抗抑郁劑使用建議。該建議采納了世界范圍內(nèi)70名雙相障礙專家，在2013年6月24日第十屆國際雙相情感障礙大會（ICBD）也做了報道。為制訂這組建議，研究者回顧了多達173項相關(guān)研究，以確定雙相情感障礙患者應(yīng)用抗抑郁劑的價值，而草稿及修訂更是不計其數(shù)?？挂钟魟τ陔p相障礙而言其收益和風(fēng)險仍存疑，僅僅應(yīng)被用于其中的某些特殊病例。

抗抑郁劑不應(yīng)在躁狂及混合發(fā)作中使用，它們只應(yīng)該用于既往對抗抑郁劑反應(yīng)良好，且沒有快速循環(huán)及迅速轉(zhuǎn)躁病史的患者?？挂钟魟┎粦?yīng)被用于那些抑郁發(fā)作中帶有某些混合特質(zhì)及躁狂癥狀的患者。“作為雙相抑郁的一種特殊亞型，該臨床狀況已被列入DSM-V。”針對雙相障礙抑郁發(fā)作的急性期治療：1、以下情況可考慮聯(lián)合抗抑郁劑：既往對抗抑郁劑反應(yīng)良好的雙相Ⅰ型或Ⅱ型急性抑郁發(fā)作。2、以下情況應(yīng)避免聯(lián)合抗抑郁劑：同時存在2項或2項以上躁狂核心癥狀、存在精神運動性興奮或快速循環(huán)的雙相Ⅰ型或Ⅱ型急性抑郁發(fā)作。針對維持期治療：以下情況可考慮聯(lián)合抗抑郁劑：停用抗抑郁劑后抑郁復(fù)發(fā)。針對抗抑郁劑單藥治療：

1、雙相障礙Ⅰ型應(yīng)避免抗抑郁劑單藥治療；2、以下情況同樣應(yīng)避免抗抑郁劑單藥治療：同時存在2項或以上躁狂核心癥狀的雙相Ⅰ型或Ⅱ型抑郁發(fā)作。針對雙相混合狀態(tài)：

1、以下情況應(yīng)避免使用抗抑郁劑：帶有混合特質(zhì)的躁狂及抑郁發(fā)作；2、以下情況同樣應(yīng)避免使用抗抑郁劑：混合狀態(tài)為主要臨床相的雙相障礙；3、對于正在經(jīng)歷混合狀態(tài)發(fā)作的雙相障礙，患者所服用的抗抑郁劑應(yīng)停用。ISBD工作組還提出建議，只有在其他抗抑郁劑無效時方考慮使用SNRIs類及三環(huán)類抗抑郁藥。鑒于其較強的致轉(zhuǎn)躁及心境不穩(wěn)的傾向，一旦使用，即須嚴(yán)密監(jiān)測。NewrecommendationsforAntidepressantUseinBipolarPatientsReleased.

Medscape2013June24RelatedReadingEffectivePersonalizedStrategiesforTreatingBipolarDisorder，PsychiatricTimes.August02,