手性化合物的拆分技術

手性化合物的拆分技術研究進展許多藥物具有光學活性。一般顯示光學活性的藥物分子，其立體結構必定是手性的，即具有不對稱性。手性是指其分子立體結構和它的鏡像彼此不能重合?；殓R像關系而又不能重合的一對分子結構稱為對映體。雖然對映異構體藥物的理化性質基本相同，但由于藥物分子所作用的受體或靶位是由氨基酸、核苷、膜等組成的手性蛋白質和核酸大分子等，后者對與之結合的藥物分子的空間立體構型有一定的要求。因此，對映異構體在動物體內往往呈現(xiàn)出藥效學和藥動學方面的差異。鑒于此，美國食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，今后研制具有不對稱中心的藥物，必須給出手性拆分結果，歐盟也提出了相應的要求。因此，手性拆分已成為藥理學研究和制藥工業(yè)迫切需要解決的問題。生成非對映體拆分此方法是利用外消旋混合物與手性試劑反應后生成有不同性質的非文寸映體，從而利用生成物的不同物理性質（溶解度、蒸汽壓、結品速率等）將其分離，再將分離后的物質分別還原成之前的文寸映體。還可以使用拆分劑家族代替單一拆分劑進行拆分，所謂拆分劑家族是指有類似結構的2~3個手性劑拆分劑。組合拆分提高了產品收率和純度。動力學拆分利用兩個文寸映體和手性試劑發(fā)生反應的速度不一樣，在混合物中添加不足量的手性試劑。一個文寸映體與手性試劑結合，從而得到純的反應慢的文寸映體?？梢苑譃榻浀鋭恿W拆分和動態(tài)動力學拆分，動態(tài)動力學拆分是指將經典動力學拆分和底物消旋化相結合的拆分方法，理論產率可以達到100%。底物消旋化分為化學消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作條件溫和、產率高、副反應少等優(yōu)點而具有廣泛的工業(yè)應用價值［4］。液膜拆分將具有手性識別功能的物質溶解在溶劑中制備液膜，利用內外向間推動力（濃度差、pH差等）使待分離物中的某種物質得到富集。液膜分離方法又分為本體液膜、乳化液膜、支撐液膜3種類型。固體膜拆分此方法是基于文寸映體間親和力的差異，利用推動力（濃度差、壓力差、電勢差）進行分離。根據(jù)膜是否具有選擇性又分成了兩類，但是不具有手性選擇性的膜分離時還需要有輔助的手性選擇環(huán)境。氣相色譜拆分氣相色譜拆分法有操作簡單、分離效率高、靈敏性高、分離效率高的優(yōu)點。但是它需要樣品能氣化，這就要求被分離體系具有很好的熱穩(wěn)定性，這大大限制了GC的廣泛應用。在GC中應用最多的固定相是各種環(huán)糊精衍生物。使用這些固定相成功地分離了有機氯、手性有機磷等于性農藥以及三唑類手性殺菌劑的分離［81。高效液相色譜拆分（HPLC）高效液相色譜已經被廣泛地使用到手性物的分離中，是處理藥物、天然化學品、農藥等領域中非常重要的分離手段。包括了間接法和直接法兩種。間接法是利用高光學純度的衍生試劑與文寸映體反應生成非對映異構體，最后再非手性環(huán)境下進行分離。直接法是指在手性環(huán)境中直接進行分離，又可以分成手性固定相法（CSPHPLC）和手性流動相法。由于CSPHPLC避免了分離后文寸映體與流動相的拆分，因而是目前較為簡單有效的方法。為了達到好的分離效果需要有很高識別性能的手性固定相（CSP），在眾多的手性固定相中基于多糖和淀粉的CSPs對眾多的消旋物都有很好的識別能力，是目前使用最多的CSP。此外還有反相色譜拆分、高效逆流色譜拆分、薄層色譜拆分以及超臨界流體拆分等眾多色譜拆分方法。毛細管區(qū)帶電泳（CZE）CZE是CE中最常見的一種分離方法。可以加入多種手性拆分劑，分別具有不同的機理。除了CZE以外還有基于分子篩原理的毛細管凝膠電泳CGE，由于這個電泳技術使用的手性選擇劑局限在蛋白類和CD及其衍生物，所以CGE主要用來分離多肽、蛋白質等有生物活性的物質。毛細管膠束電動色譜MEKC，集色譜分配和電滲電泳于一體的新型色譜。它能夠很好的用于分離、分析中性化合物。毛細管等速電泳CITP，在生物制品和藥物的純度檢測方面具有很大的應用前景。毛細管電色譜CEC，以電滲流為流動相的驅動力，集CE的高效率和HPLC的高選擇性于一身，很適合用于分離疏水性或著電泳淌度很接近的文寸映體。非水毛細管電泳NACE，是在高電場的作用下，通過非水溶劑的不同酸、堿、離子的溶劑化作用效應，使文寸映體得到拆分的技術。使用范圍很廣。除此之外還新產生了萃取拆分、旋轉帶蒸餾拆分等新型的拆分技術[4]。結論隨著食品、制藥、農藥等領域中手性化合物重要性的日益凸顯，手性拆分技術必將有更廣闊的發(fā)展空間。本文提到的各種手性拆分方法都有各自的優(yōu)缺點，相信隨著對酶的進一步研究以及新型分離技術的使用，在已有的拆分方法基礎上結合多種分離方法進行分離，綜合其優(yōu)點，必定能夠更加完善現(xiàn)有的拆分方法。參考文獻李水清，黃延勝.手性化合物對映體拆分方法概述[J].天津化工.2004，18(5)：18-21⑵鄧金根,彭小華，崔欣，等.光學純蘭索拉唑的制備方法:中國,2000/1329003[P].2000 -0619楊千姣，劉丹，曲雷，等.手性拆分技術及其在于性藥物合成中的應用新進展.中國藥物化學雜志.2009，19(6)：429-435朱小波，王儀，陳福良，等.環(huán)糊精衍生物在于性農藥氣相色譜分離中的應用[J].現(xiàn)代農藥.2009，8(3)：5-10任朝興，艾萍，李莉，等.手性離子液體和纖維素三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)混合氣相色譜手性固定相研究[J].分析化學研究簡報.2006，34(11)：1637-1640徐卉姝，關瑾，陳星，等.紫外分光光度法測定配合物組成及其在于性分離中的應用[J].光譜實驗室.2010，27(3)：972-976田芹，任麗萍，呂春光，等.反相色譜條件下三唑類手性農藥文寸映異構體的拆分[J].分析化學研究簡報.2010，5(38)：688-692李成平，曾懷超，魯琳，等.二氫毗咤鈣拮抗劑馬尼地平和西尼地平對映體的手性拆分研究[J].藥物分析雜志.2010，30(4)：661-663陶佳頤.手性化合物和毛細管電泳技術的應用.蚌埠醫(yī)學