人工合成抗菌藥

第四十三章人工合成抗菌藥1目的要求：1.掌握喹諾酮類的抗菌作用、作用機制、臨床應(yīng)用；常用喹諾酮類藥物的主要特點。2.掌握磺胺類藥物的抗菌譜、作用機制、臨床應(yīng)用；掌握甲氧芐啶的作用機制、臨床應(yīng)用。3.熟悉喹諾酮類、磺胺類藥物的耐藥性、主要不良反應(yīng)。2喹諾酮類藥物分類及其特點第一代：萘啶酸（nalidixicacid）（1962年）

特點：

抗菌譜窄，p.o吸收差副反應(yīng)多，現(xiàn)已淘汰3第三代：諾氟沙星（norfloxacin）（1979年）是含氟原子的喹諾酮類稱氟喹諾酮類（fluoroquinolones）

特點：抗菌譜廣，抗菌活性高，F(xiàn).高維時較長，毒性低，副反應(yīng)少4分類第一代第二代第三代第四代（參見向版p.485）5來源及化學(xué)：基本結(jié)構(gòu)：4-喹諾酮（吡酮酸）在其母核的N1、C3、C6、C7、C8

引入不同的基團，形成各具特點的喹諾酮類678構(gòu)效關(guān)系：

引入基團

抗菌效果及藥動學(xué)特點N1-1-環(huán)丙基或抗菌譜更廣，抗衣原體、支原體，吸收

噁嗪等增多，t1/2更長，副作用少等N1-2，4-二氟苯抗菌譜擴大至抗厭氧菌C3-羧基，C6-氟抗菌活性增強,抗菌譜擴大,抗金葡菌C7-哌嗪抗菌譜擴大，抗金葡菌，銅綠假單胞菌C7-甲基哌嗪吸收增多，t1/2

延長等C7-3氨基吡咯烷抗菌譜擴大至抗厭氧菌，副作用減少X-F吸收更多，t1/2

更長等X-甲氧基光敏反應(yīng)明顯降低9共同特點1、抗菌作用（1）抗菌譜廣：G+、G-細菌、厭氧菌、軍團菌、衣原體、支原體、分枝桿菌（環(huán)丙、司帕等）

（2）作用機制獨特（抑DNA回旋酶、拓撲異構(gòu)酶）（3）PAE較長（4）與其他抗菌藥無明顯交叉耐藥性2、體內(nèi)過程：給藥途徑廣（口服、注射均可）

生物利用度較高，通透性較好3、不良反應(yīng)：較小10抗菌作用機制

喹諾酮類作用的靶酶有兩種：

DNA螺旋酶（gyrase，回旋酶）

拓撲異構(gòu)酶Ⅳ（topoisomeraseⅣ，解鏈酶)對大多數(shù)G＋菌：

主要靶酶：拓撲異構(gòu)酶Ⅳ對大多數(shù)G－菌：

主要靶酶：DNA螺旋酶1112AA13抗菌機制：

抑制敏感細菌DNA螺旋酶的A亞單位切口活性及封口活性→阻礙DNA合成→殺菌

抑制敏感細菌拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的解旋活性→阻礙DNA合成→殺菌141516喹諾酮類作用的其他機制：1.抑制細菌RNA及蛋白質(zhì)合成2.誘導(dǎo)DNA的錯誤復(fù)制2.改變細胞壁糖肽的構(gòu)成:

改變細胞壁多糖肽成分→糖肽降解→菌體溶化裂解3.抗菌后效應(yīng)17耐藥性

本類藥之間有交叉耐藥性（與其他類無）常見耐藥菌：金葡菌、腸球菌、大腸埃希菌和銅綠假單胞菌等

耐藥機制：①細菌DNA螺旋酶gyrA基因突變→A亞單位與藥物的親和力↓②細菌細胞膜膜孔蛋白OmpF基因失活→膜通透性↓→藥物進入細菌體內(nèi)的量↓18共同特性：

1.抗菌譜廣：

尤其對G-桿菌（包括銅綠假單胞菌）：強大殺菌

對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌：良好抗菌某些藥對結(jié)核桿菌，支原體，衣原體及厭氧菌也有抗菌作用

2.與其他抗菌藥間無交叉耐藥性

可用于治療耐青霉素、頭孢菌素及四環(huán)素的細菌感染193．吸收好，分布廣：

F.較高，通透性較好給藥途徑廣（口服、注射均可）

t1/2相對較長，大多為3～7h以上4.適用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎、淋病及骨、關(guān)節(jié)、皮膚及軟組織感染205．不良反應(yīng)少（5%～10%）：①胃腸道反應(yīng)：較常見。發(fā)生率為3%-5%②過敏反應(yīng)（光敏反應(yīng)）③CNS癥狀：（抑制GABA與其受體結(jié)合）④軟骨損害：兒童關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)水腫⑤其他：少數(shù)出現(xiàn)肌無力、肌肉痛，肝、腎功能異常、跟腱炎、心臟毒性、眼毒性等，停藥后可恢復(fù)21禁忌癥及藥物相互作用：1.孕婦、嬰幼兒不宜用2.有精神病或癲癇病史患者不宜用3.有過敏史者禁用4.抑制茶堿、咖啡、口服抗凝藥的代謝；減少制酸藥吸收，應(yīng)避免合用5.腎功能減退時，應(yīng)調(diào)整劑量2223242526氟羅沙星廣譜、高效、長效司帕沙星

G＋球菌為環(huán)丙沙星的2-4倍

對耐青霉素及頭孢菌素耐藥的肺炎鏈球菌有效對耐異煙肼、利福平的結(jié)核桿菌有效

長效，t1/2為17.6h，q.d

穿透力強大27莫西沙星（moxifloxacin）為第四代新藥

1.t1/2為12-15h2.對大多數(shù)G+、G-菌、厭氧菌、結(jié)核桿菌、衣原體、支原體活性強。對肺炎鏈球菌是環(huán)丙沙星的5-17倍，對金葡菌和厭氧菌是17倍，對衣原體和支原體是67-126倍3.臨床用于急慢性支氣管炎和上呼吸道感染泌尿生殖系統(tǒng)和皮膚軟組織感染等4.不良反應(yīng)發(fā)生率低，幾乎沒有光敏反應(yīng)28第二節(jié)

磺胺類（sulfonamides）29概述屬廣譜慢效抑菌藥

1.1935年，德國化學(xué)家G.Domagk在染料中發(fā)現(xiàn)（磺胺類物質(zhì)）百浪多息可治溶血性鏈球菌感染，此后發(fā)展為治療全身感染的第一類化學(xué)治療藥2.在臨床上現(xiàn)已大部被抗生素及喹諾酮類藥取代，但對流腦、鼠疫、痢疾及沙眼衣原體等有良好的療效3014抗菌活性基團：對位氨基磺胺藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)31藥物分類:

1.用于全身感染的藥物：

短效類(t1/2＜10h)：SIZ、SM2

中效類(t1/210-24h)：SD、SMZ

長效類(t1/2

＞24h)：如SDM’（磺胺多辛，周效磺胺）

t1/2100-230h,每3-7d服藥一次

2.用于腸道感染的藥物：柳氮磺吡啶（SASP）

3.外用的藥物：SD-Ag、SML、SA32藥理學(xué)特點

：①抗菌譜廣:

金葡菌、溶血性鏈球菌、腦膜炎球菌，志賀菌屬，大腸桿菌、傷寒桿菌，產(chǎn)氣桿菌及變形桿菌等少數(shù)真菌、衣原體、原蟲（瘧原蟲和弓形體）②細菌對各磺胺藥間有交叉耐藥性③口服藥吸收完全，血藥濃度高，組織分布廣33抗菌作用機制：

磺胺類與細菌PABA競爭二氫蝶酸合成酶→→阻礙了FH2合成→核酸的合成↓→抑菌作用注意：1.PABA與二氫蝶酸合成酶的親和力強于磺胺類數(shù)千倍，故應(yīng)首劑加倍

2.膿液或壞死組織中含有大量的PABA，局麻藥普魯卡因在體內(nèi)能水解產(chǎn)生PABA，故可減弱磺胺藥的抗菌作用，清創(chuàng)排膿時忌用普魯卡因局麻3435耐藥性：①細菌產(chǎn)生PABA的能力增強：如耐藥金葡菌合成PABA的數(shù)量是敏感菌株的70倍②細菌二氫蝶酸合成酶經(jīng)突變或質(zhì)粒轉(zhuǎn)導(dǎo)而發(fā)生改變→細菌對磺胺的親和力↓

③細菌滅活藥物的能力↑，如乙?；富盍υ黾英芗毦敬x物的合成路線發(fā)生改變⑤某些細菌胞膜及胞壁對磺胺的通透性↓細菌對各種磺胺藥之間存在著交叉耐藥性，磺胺類藥與TMP合用可減少或延緩耐藥性的產(chǎn)生36不良反應(yīng)：

①泌尿道損害：

多飲水及堿化尿液可防治之

②過敏反應(yīng)

③血液系統(tǒng)反應(yīng)：粒細胞↓、血小板↓，甚至出現(xiàn)溶血性貧血，易發(fā)生于6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者

④神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、失眠等37⑤其他：消化道反應(yīng)肝損害，肝功能不全者禁用⑥腦核性黃疸：藥物與膽紅素競爭血漿蛋白→血中游離膽紅素↑→血漿中游離膽紅素進入CNS→沉積于基底神經(jīng)核和下丘腦核團→腦核性黃疸

不宜用于新生兒、嬰幼兒及臨產(chǎn)期婦女38各種磺胺藥特點

39

磺胺甲噁唑

(sulfamethoxazole，SMZ，新諾明)特點：1.蛋白結(jié)合率較高（60-80%），t1/10-12h2.主經(jīng)肝乙?；?，60%乙酰化物，其余為葡萄糖醛酸結(jié)合物，經(jīng)腎排3.臨床用于治療單純性（大腸桿菌性）尿道感染，傷寒及流腦等4.主要與TMP合用，產(chǎn)生協(xié)同作用，擴大抗菌范圍40磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD）藥動學(xué)特點及其注意事項：1.血漿蛋白結(jié)合率低（45%），易透過血腦屏障，腦脊液中藥物濃度為血漿濃度的50%~80%3.其在酸性尿中原形藥排除量僅是36%

慢乙酰化型者在堿性尿中的排除量為75%

注意：

堿化尿液（同服等量碳酸氫鈉）

多飲水41SD臨床應(yīng)用：1.流腦：首選，首次加倍2.諾卡菌病（肺部感染、腦膜炎、腦膿腫），首選3.與乙胺嘧啶合用于弓形體病（taxoplasmosis）與TMP合用（雙嘧啶片）產(chǎn)生協(xié)同作用42柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）1.p.o吸收較少，在腸壁中釋放出磺胺吡啶(sulfapyridine)和5-氨基水楊酸鹽→抗菌、抗炎和免疫抑制作用2.SASP灌腸或p.o適于治療潰瘍性、節(jié)段性結(jié)腸炎，可防止復(fù)發(fā)；栓劑用于潰瘍性直腸炎3.其可少量吸收，長期服用易發(fā)生消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、急性溶血性貧血、粒細胞缺乏癥等；尚可影響精子活力而致不育癥43第三節(jié)其他合成抗菌藥44一、甲氧芐啶

（trimethoprim，TMP，磺胺增效劑）

抗菌譜和磺胺藥相似，抗菌作用較強，對多種G＋菌G-菌有效單用易致細菌耐藥性，故常與SMZ或SIZ合用【抗菌作用機制】

抑制細菌二氫葉酸（FH2）還原酶45【臨床應(yīng)用】

復(fù)方制劑：復(fù)方新諾明和雙嘧啶片，也與SIZ合用1.主要治療敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、腸道感染和腦膜炎等2.用于治療傷寒、痢疾，卡氏肺孢蟲病、全身諾卡菌病等3.常與長效磺胺合用，預(yù)防或治療耐藥性惡性瘧疾46復(fù)方磺胺甲基異噁唑

（SMZco，復(fù)方新諾明）組成：SMZ＋TMP

5:1聯(lián)用機制：

①抗菌譜與磺胺相似，適應(yīng)證相同②雙重阻斷FH4的合成，提高磺胺藥的抗菌效果達十至數(shù)十倍，甚至可殺菌③減少耐藥株的產(chǎn)生④其藥動學(xué)特性與SMZ相似，t1/2約10h左右⑤毒性較小，合用可減少自身用量47二、硝基呋喃類（nitrofurans)特點：

其抗菌譜廣，抑菌或殺菌且不易產(chǎn)生耐藥性

p.o后血藥濃度低，主治尿路感染抗菌作用機制：不清楚可能是其分子中的硝基在體內(nèi)還原成活性產(chǎn)物，后者抑制乙酰輔酶A等多種酶（細菌酶系）→干擾細菌糖代謝或損傷DNA等→細菌死亡48呋喃妥因（nitrofurantoin）又名呋喃坦啶（furadantin）1.抗菌譜廣：對多數(shù)G＋菌、G－菌有效但對變形桿菌、沙雷菌屬及銅綠假單胞菌無效2.p.o后血藥濃度低，主治尿路感染3.酸性環(huán)境中其抗菌活性增強4.很少見耐藥菌49不良反應(yīng)：1.胃腸反應(yīng)2.長期大劑量應(yīng)用或腎功能不全者可引起嚴重的周圍神經(jīng)炎3.長期應(yīng)用可出現(xiàn)肺損傷如肺纖維化4.偶見過敏反應(yīng)5.可致溶血性貧血：

6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺乏者禁用新生兒禁用50呋喃唑酮（furazolidone，痢特靈）1.抗菌譜似呋喃妥因2.口服吸收少，腸道內(nèi)濃度高3.主要用于治療腸道感染：腸炎、痢疾、霍亂，對幽門螺桿菌性胃竇炎效果良好

也用于治療賈第鞭毛蟲病4.主要不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，頭痛、頭暈，藥熱、藥疹等，偶見溶血性貧血和黃疸51三、硝基咪唑類1.抗滴蟲及抗阿米巴原蟲感染2.抗厭氧菌作用3.藥