小柴胡湯及其拆方在腫瘤防治中的應(yīng)用與研究

小柴胡湯及其拆方在腫瘤防治中的應(yīng)用與研究

小柴胡湯是邵陽(yáng)病證的代表。它由柴胡、黃甘草、半夏、甘草、生姜和棗組成。它出自《溫病條約》第96條?！霸谂吕涞牡谖逄旌偷诹?，會(huì)出現(xiàn)中風(fēng)、寒熱、胸痛和腰痛、害怕、發(fā)熱、易怒和嘔吐，或興奮、胸口嘔吐、口渴、腹痛或腰部痤瘡，或心悸、排尿不暢或口渴、輕度發(fā)熱或咳嗽。小柴胡湯是大師?！本哂泻徒馍訇?yáng)、調(diào)達(dá)樞機(jī)之功效。該方自張仲景創(chuàng)立以來(lái)便深受眾多醫(yī)家青睞。第101條指出“傷寒,中風(fēng),有柴胡證,但見(jiàn)一證便是,不必悉具”,使小柴胡湯被靈活地應(yīng)用于臨床內(nèi)、外、婦、兒等各科。近年來(lái)諸多學(xué)者對(duì)小柴胡湯原方及其拆分方藥在腫瘤防治方面的研究日益廣泛,從不同層面證實(shí)了小柴胡湯及其拆方具有抗腫瘤、抗肝損害、免疫調(diào)節(jié)等作用,從實(shí)驗(yàn)方面為小柴胡湯找到了證據(jù)。本文對(duì)近5年來(lái)小柴胡湯及其拆方在腫瘤防治中的應(yīng)用與實(shí)驗(yàn)研究情況加以總結(jié),現(xiàn)介紹如下。1臨床應(yīng)用1.1治療組和對(duì)照組的療效分析《傷寒論》第397條:“嘔而發(fā)熱者,小柴胡湯主之?！毙〔窈鷾粌H有良好的退熱效果,且可改善惡心嘔吐等消化道癥狀,廣泛應(yīng)用于癌癥發(fā)熱及肝癌栓塞后綜合征等的治療。唐友生等在對(duì)小柴胡湯治療肝癌介入術(shù)后發(fā)熱的臨床觀察中,將符合條件的65例患者隨機(jī)分為治療組34例予小柴胡湯加減治療及對(duì)照組31例予吲哚美辛膠囊治療,治療組完全控制率為44.1%、總有效率為85.3%,均明顯高于對(duì)照組的22.6%、64.5%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.219,雙側(cè)近似P值0.027,P<0.05),且治療組肝腎功能無(wú)明顯變化。張成武對(duì)45例原發(fā)性肝癌Child-A患者行TACE,術(shù)后第2天起服用小柴胡湯,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛等癥狀3d緩解率為88.4%,7d緩解率為93.5%,平均為5.5d,因此行TACE的同時(shí)服用小柴胡湯能增強(qiáng)療效,減輕各種不良反應(yīng),改善患者生存質(zhì)量。沈嬙將120例接受DDI化療的腫瘤患者隨機(jī)分成兩組,對(duì)照組予昂丹司瓊8mg常規(guī)止嘔,治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服加味小柴胡湯,于化療前3d開(kāi)始至化療結(jié)束后5d停服,觀察發(fā)現(xiàn)治療組第1~7天惡心、嘔吐發(fā)生率均少于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1.2兩組臨床療效對(duì)比在臨床治療惡性腫瘤的并發(fā)癥中,小柴胡湯防治癌性發(fā)熱療效顯著。吳薏婷將晚期肝癌發(fā)熱患者分為2組,治療組25例予口服小柴胡湯治療,對(duì)照組25例予小柴胡注射液治療,結(jié)果兩組總有效率分別為88%、68%,差異顯著(P<0.05)。鄭秋惠等將60例符合診斷的惡性腫瘤伴發(fā)熱的患者隨機(jī)分為兩組,均予常規(guī)抗瘤方案,對(duì)照組加用西藥退熱或抗生素,治療組加用小柴胡湯加減,結(jié)果退熱療效比較:顯效率治療組為73.3%,對(duì)照組為60.0%,證實(shí)小柴胡湯退熱效果較好,還可緩解惡心嘔吐、胸脅苦滿等胃腸道癥狀。1.3小柴胡湯治療慢性充壓病效果臨床研究發(fā)現(xiàn),小柴胡湯原方及其變方對(duì)輔助抗腫瘤的治療有較好療效,可改善腫瘤患者癥狀,減輕病痛。李罡燦等對(duì)51例急性白血病AHSCT后的患者進(jìn)行研究,觀察組33例于造血功能恢復(fù)后使用IL-2聯(lián)合小柴胡湯治療18個(gè)月,對(duì)照組l8例移植后不再行任何治療,分別于移植前及造血功能恢復(fù)后18個(gè)月內(nèi)每月比較兩組患者CD4+、CD8+細(xì)胞和Th1、Th2,及3a、5a、7a無(wú)病生存率及復(fù)發(fā)率,結(jié)果提示IL-2聯(lián)合小柴胡湯能使患者的免疫功能早期恢復(fù),無(wú)病生存時(shí)間延長(zhǎng),復(fù)發(fā)率明顯降低。李輝用小柴胡湯加減聯(lián)合化療治療中晚期胰腺癌30例,平均化療3.9個(gè)周期,總有效率為53%,生存時(shí)間<6個(gè)月5例,6~12個(gè)月21例,2年4例,中位生存期1年,臨床受益反應(yīng)有效率為80%。王懇等對(duì)42例肝癌患者超聲介導(dǎo)碘125粒子植入聯(lián)合中藥小柴胡湯加減治療的觀察中,以粒子植入前后腫瘤大小為觀察指標(biāo),術(shù)后3個(gè)月完全緩解4例,部分緩解l5例,病情穩(wěn)定20例,疾病進(jìn)展3例。邢向榮等以小柴胡湯為主方,治療41例惡性腫瘤患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其對(duì)患者癥狀的緩解率達(dá)到90%以上,可明顯提高患者生活質(zhì)量。此外,柴苓湯、小柴胡湯與五苓散的合方治療慢性肝炎及肝硬變腹水,對(duì)GOT、GPT和r-GPT等肝功指標(biāo)有明顯改善,減少肝腹水,且無(wú)明顯不良反應(yīng)。2腫瘤實(shí)驗(yàn)研究2.1體外mirna表達(dá)林子洪等通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明復(fù)方小柴胡湯能抑制鼻咽癌CNE-I和CNE-2細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明該方對(duì)CNE-2裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)也有抑制作用。潘運(yùn)寶等首次探討了改良后的FFXCHT對(duì)低分化鼻咽癌CNE-2細(xì)胞miRNA表達(dá)的影響,結(jié)果顯示復(fù)方小柴胡湯處理CNE-2細(xì)胞后has-miR-513、has-miR-498等多種miRNA分子的表達(dá)發(fā)生顯著變化,從而抑制癌細(xì)胞增殖。劉曉斌等研究發(fā)現(xiàn)大劑量的加味小柴胡湯可減輕CortA誘導(dǎo)的肝損傷,在體內(nèi)降低co-nA引起的IFN-7水平升高,可能通過(guò)凋亡機(jī)制及免疫調(diào)節(jié)作用起到護(hù)肝作用。周鑫等研究表明小柴胡湯聯(lián)合5-FU可明顯抑制Hca-F肝癌小鼠腫瘤間質(zhì)血管生成,趙碩等也經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明二者聯(lián)合用藥對(duì)小鼠體內(nèi)Hca—F肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有較好抑制作用,療效優(yōu)于單獨(dú)用藥。2.2小柴胡湯對(duì)eac荷瘤小鼠免疫功能的影響單純化療常引起腫瘤患者的免疫抑制,導(dǎo)致惡性的反復(fù)感染、抵抗力下降、機(jī)體衰竭等加速患者死亡。臨床上已開(kāi)始采用免疫輔助療法治療惡性腫瘤,尤其是利用中藥提高機(jī)體免疫功能,達(dá)到防病治病的目的。方樂(lè)堃等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同濃度FFXCHT均可明顯提高荷瘤小鼠的脾細(xì)胞IL-2水平和血CD4+/CD8+比值(P<0.05),調(diào)整EAC荷瘤小鼠免疫功能從而抑制腫瘤。唐小云等通過(guò)肌注免疫抑制劑環(huán)磷酰胺建立了BALB/c小鼠免疫抑制模型,分別灌服小柴胡湯后發(fā)現(xiàn)免疫抑制小鼠的各項(xiàng)免疫指標(biāo)均明顯提高,尤其是TH1型細(xì)胞因子(IL22和IFN2γ)濃度升高明顯,研究表明小柴胡湯可明顯增強(qiáng)免疫抑制小鼠的免疫功能。劉曉斌等研究發(fā)現(xiàn),加味小柴胡湯大、中劑量對(duì)大劑量醋氨酚所誘導(dǎo)的化學(xué)性肝損傷有明顯的保護(hù)作用,能顯著降低LPO水平,升高GSH、LL-2水平,降低IL-6水平,減輕肝損傷,可能與IL-2和IL-6調(diào)節(jié)體內(nèi)的免疫應(yīng)答等有關(guān)。梁靚靚等以參一膠囊做陽(yáng)性對(duì)照藥探討小柴胡湯對(duì)Lewis肺癌小鼠抑瘤及免疫功能的影響發(fā)現(xiàn),小柴胡湯和參一膠囊抑瘤率分別為26.98%、30.93%,并證實(shí)小柴胡湯對(duì)免疫器官無(wú)損害,既能抑制腫瘤的生長(zhǎng)又能提高宿主免疫功能。2.3復(fù)方小柴胡湯對(duì)大鼠血清抗氧化酶系統(tǒng)的影響研究發(fā)現(xiàn),多種致癌因素與機(jī)體的過(guò)氧化狀態(tài)及其炎癥反應(yīng)緊密相關(guān)。劉應(yīng)柯等用小柴胡湯加生黃芪、焦三仙、延胡索、郁金、山慈姑等藥物研究其對(duì)順鉑、阿霉素致大鼠肝腎損害的保護(hù)作用,結(jié)果提示順鉑和阿霉素皆可降低抗氧化能力,增強(qiáng)過(guò)氧化反應(yīng),而加味小柴胡湯則有明顯的對(duì)抗作用。林子洪等觀察分析復(fù)方小柴胡湯(SSTC)對(duì)荷瘤鼠的抑瘤作用及免疫效應(yīng),探討其對(duì)氧自由基的作用得知,SSTC能使小鼠血中CAT上升、XOD下降,與CTX比較有顯著優(yōu)勢(shì),適宜濃度的SSTC能有效減少自由基產(chǎn)生,調(diào)控體內(nèi)的氧化/抗氧化酶系統(tǒng),具有保護(hù)機(jī)體及抑瘤作用。廖暉等研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯提取物抗氧化能力為維生素C的1.3倍,小柴胡湯在3.125~50mg/L濃度范圍內(nèi)可顯著抑制NO的生成(P<0.05,P<0.01),進(jìn)一步提示小柴胡湯可抑制人肝癌細(xì)胞株HepG2增殖,可能與其抗氧化活性及抑制N0過(guò)量生成有關(guān)。3小柴胡湯的藥效學(xué)作用當(dāng)前對(duì)小柴胡湯及其拆方中單味中藥在抗腫瘤方面的實(shí)驗(yàn)研究已取得了一定的進(jìn)展,但多以水煎液為主進(jìn)行研究,可能存在中藥的很多成分不能溶于水、藥液成分復(fù)雜等缺點(diǎn)影響實(shí)驗(yàn)效果,且單味中藥的研究單一分散,甚至可能缺乏中醫(yī)系統(tǒng)理論支持中藥單體應(yīng)用于臨床。因此,杜垚森等選擇成分相對(duì)簡(jiǎn)單易觀察的柴胡、黃芩這一和解少陽(yáng)的藥對(duì)代替小柴胡湯全方,進(jìn)行單體配伍實(shí)驗(yàn)研究更好地反映出該方的抗腫瘤作用。鄭建偉等就小柴胡湯的配方顆粒和復(fù)方顆粒的藥理作用進(jìn)行動(dòng)物藥效對(duì)比實(shí)驗(yàn),結(jié)果提示二者療效相當(dāng)。戈萌等采用MTT法檢測(cè)小柴胡湯不同拆方水煎液和超聲萃取液對(duì)人肝癌細(xì)胞株(SMMC-7721)活性的影響,得出結(jié)論:小柴胡湯原方、黃芩、黃芩+柴胡3組水煎液對(duì)人肝癌細(xì)胞株生長(zhǎng)抑制作用均顯著,且作用強(qiáng)度為原方<黃芩<黃芩+柴胡合煎液,水煎法比超聲法樣品的抑制作用強(qiáng)。李連珍等將小柴胡湯中的藥物按功能分為柴胡+黃芩組、人參+甘草+大棗組、半夏+生姜組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究得出:半夏+生姜組對(duì)小鼠小腸推進(jìn)作用顯著;柴胡+黃芩組次之,且柴胡與黃芩以1∶1的比例配伍作用較好;人參、甘草與大棗組成的補(bǔ)益藥則表現(xiàn)出抑制作用。李江等研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯及方中參-棗-草配伍藥群有抑制小鼠H22肝癌實(shí)體瘤生長(zhǎng)和提高荷瘤宿主免疫功能作用,且提示方中人參、大棗和甘草是抑瘤作用的核心藥群。李江等改進(jìn)提取方法進(jìn)一步研究證實(shí)小柴胡湯的最佳提取方法為梯度乙醇提取法。小柴胡湯拆方及劑型的實(shí)驗(yàn)研究為該方的臨床開(kāi)發(fā)與應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),進(jìn)一步肯定了小柴胡湯中各組分在腫瘤防治方面的功效,并得出不同劑型對(duì)不同藥物組分有影響,而最佳的拆方組合及劑型選擇仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)論證。4小柴胡湯配伍理論依據(jù)及效果根據(jù)現(xiàn)有研究得知,小柴胡湯原方及其拆分方在腫瘤防治方面具有確切療效,不同劑型的小柴胡湯中水煎液最接近張仲景《傷寒論》原方藥材比例和制備方法,其他不同劑型的復(fù)方配伍后產(chǎn)生藥理效應(yīng)能否替代原方水煎液的功效仍值得考證?；谥嗅t(yī)方劑的配