醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)中的分子病

人類疾病的分子遺傳學(xué)分子病Moleculardisease

Gene突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和量異常，從而引起機(jī)體功能障礙的一類疾病，稱為分子病。

1949年兩度獲得諾貝爾獎(jiǎng)的PaulingL對(duì)鐮狀細(xì)胞貧血病患者的血紅蛋白HbS電泳分析，推論其泳動(dòng)異常是分子結(jié)構(gòu)改變所致，從而提出分子病的概念。

分子病的種類：依據(jù)蛋白質(zhì)功能可將其分為

1、運(yùn)輸?shù)鞍撞?/p>

2、凝血及抗凝因子缺乏癥

3、結(jié)構(gòu)蛋白病

4、受體蛋白病

5、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白病

6、免疫球蛋白病

第一節(jié)運(yùn)輸?shù)鞍撞?/p>

—血紅蛋白病

血紅蛋白病Hemoglobinopathy：由于珠蛋白分子結(jié)構(gòu)異?；蚝铣闪慨惓Ｋ鸬募膊　?/p>

是常見的遺傳病之一，從分子結(jié)構(gòu)到發(fā)病機(jī)理研究的均較清楚，是研究人類分子病的最好模型。原因：

1）紅細(xì)胞取材方便，來源豐富

2）血紅蛋白濃度高，不需純化

3）網(wǎng)織紅細(xì)胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA4）血紅蛋白異常引起的疾病種類很多血紅蛋白概述

----Hb的組成、結(jié)構(gòu)及類型正常Hb的組成

是一種結(jié)合蛋白：血紅素＋珠蛋白（Heme)(globin)每個(gè)Hb單體是由一條珠蛋白肽鏈和一個(gè)血紅素組成的。４個(gè)Hb單體→一個(gè)球形四聚體

一血紅蛋白β鏈血紅蛋白的一、二級(jí)結(jié)構(gòu)：

氨基酸排列順序及多肽鏈螺旋類α鏈：（α、ζ

）141個(gè)氨基酸類β鏈:（β、δ、γ、ε）146個(gè)氨基酸血紅蛋白α鏈，α螺旋結(jié)構(gòu)。二血紅蛋白的結(jié)構(gòu)

三級(jí)結(jié)構(gòu)四級(jí)結(jié)構(gòu)二血紅蛋白的結(jié)構(gòu)珠蛋白肽鏈有7種：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、ζ組成血紅蛋白的珠蛋白構(gòu)成：一對(duì)α鏈（或ζ鏈，含141個(gè)氨基酸）一對(duì)非α鏈（β,γ,δ或ε鏈，含146個(gè)氨基酸）人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化正常人體血紅蛋白

發(fā)育階段血紅蛋白分子組成胚胎GowerⅠζ2ε2GowerⅡα2ε2Portlandζ2Gγ2

、ζ2Aγ2

胎兒（8周至出生）Fα2

Gγ2

、α2

Aγ2

成人A（95%）α2β2、

A2（3%）α2δ2

Hb發(fā)育演變與遺傳控制⑴胚胎早期先合成和→HbGowerⅠ（

2

2

）

同時(shí)或稍后合成和→HbGowerⅡ（

2

2

）

HbPortland

（

2

2

）⑵12周時(shí)和逐漸消失，

鏈迅速增加，開始合成，HbF為主（

2

2

）。⑶妊娠末期和出生不久，鏈迅速降低，鏈迅速增加，HbA為主（

2

2

）。Hb發(fā)育演變血紅蛋白基因

排列緊密，有共同起源，含有假基因

7個(gè)基因，定位于——16p13

5`-ζ

-ψζ-ψα1-ψα2-α2-α1-θ-3`

6個(gè)基因，定位——11p15

5`-ε-Gγ-Aγ-ψβ1-δ-β-3`-δ-β-3`珠蛋白基因特點(diǎn)α珠蛋白Gene簇

β珠蛋白Gene簇

珠蛋白基因簇16p13.33-p13.1111ｐ15.5

珠蛋白基因簇:

2

1

2

1

G

A

1

胚胎Hb胎兒Hb成人HbHb類型珠蛋白鏈

GowerⅠHb

2

2基因

2

2

2

2

2

2

2

2

2

2GowerⅡPortlandFＡ２Ａ轉(zhuǎn)錄翻譯Hb發(fā)育遺傳控制α、β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)

α珠蛋白基因：

IVS1由117bp組成，位于31和32密碼子之間，

IVS2由149或140bp組成，位于99和100密碼子之間。β珠蛋白基因：

IVS1含130bp，位于30和31密碼之間，

IVS2大約含850bp，位于104和105密碼子之間。

基因結(jié)構(gòu):

非常相似，均為3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子(IVS1、IVS2）131329910014113031104105146α珠蛋白基因結(jié)構(gòu)β珠蛋白基因結(jié)構(gòu)珠蛋白基因表達(dá)特點(diǎn)發(fā)育階段特異性

5’——3’順次表達(dá)、關(guān)閉合成場(chǎng)所特異性

卵黃囊、胎肝、骨髓表達(dá)數(shù)量協(xié)調(diào)性類α、類β鏈維持1：1的比例總之，珠蛋白基因的表達(dá)具有時(shí)空特異性、精確的協(xié)調(diào)性血紅蛋白病分類異常Hb?。夯蛲蛔儗?dǎo)致珠蛋白結(jié)構(gòu)改變

例如：鐮狀細(xì)胞貧血地中海貧血：基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈合成缺乏或合成量異常如α、β地貧異常血紅蛋白病

由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常，如有臨床表現(xiàn)者稱為異常血紅蛋白病。主要類型：（1）鐮狀細(xì)胞病（2）不穩(wěn)定血紅蛋白?。?）血紅蛋白M?。?）氧親和力改變的血紅蛋白?。ㄒ?、鐮狀細(xì)胞病

遺傳方式：AR

形成原因：鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代，形成HbS。在缺氧情況下，HbS聚合形成長(zhǎng)棒狀聚合物，使細(xì)胞鐮變變形能力低引起血粘度增高，導(dǎo)致溶血、貧血、血管梗阻性繼發(fā)癥狀。

HbSHbS

鐮狀細(xì)胞病

HbAHbS

鐮形細(xì)胞性狀

HbAHbA

正常人臨床癥狀：血管阻塞的繼發(fā)癥狀：一過性劇痛（腹痛、關(guān)節(jié)痛）,腦血管意外急性大面積組織損傷：心梗，肺、腎臟損傷；慢性溶血性貧血

患者多在成年以前死亡

診斷：①血涂片亞硫酸鈉“鐮變?cè)囼?yàn)”陽(yáng)性②電泳：有一“Ｓ”區(qū)帶S

A

鐮紅細(xì)胞貧血發(fā)病的分布AD（不完全顯性）現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)90余種。分子機(jī)制：肽鏈上與血紅素緊密結(jié)合的氨基酸發(fā)生替代或缺失，損傷了肽鏈的立體結(jié)構(gòu)，使其與血紅素的結(jié)合能力減弱，形成不穩(wěn)定的異常血紅蛋白,易氧化在紅細(xì)胞內(nèi)聚集沉淀，紅細(xì)胞變形能力降低，通過微循環(huán)時(shí)容易被脾竇滯留破壞，從而導(dǎo)致血管內(nèi)外溶血。代表疾?。篐bBristol

形成原因：鏈第67位纈氨酸被天冬氨酸取代臨床癥狀：先天性溶血性貧血、黃疸、脾腫大(二)、不穩(wěn)定血紅蛋白病(三)、血紅蛋白病M病（遺傳性高鐵血紅蛋白?。?/p>

形成原因：

肽鏈中與血紅素鐵原子連接的組氨酸發(fā)生替代，導(dǎo)致部分鐵原子呈穩(wěn)定的高鐵狀態(tài)，影響Hb正常帶氧功能

臨床表現(xiàn)：

紫紺和繼發(fā)性紅細(xì)胞增多

遺傳方式：AD(四)、氧親和力改變的血紅蛋白病

形成原因：

由于珠蛋白基因突變致Hb肽鏈上氨基酸發(fā)生置換，致使Hb分子與氧的親和力增高或降低，運(yùn)輸氧功能改變。

臨床表現(xiàn)：

紅細(xì)胞增多癥和紫紺異常血紅蛋白病的分子基礎(chǔ)

——珠蛋白基因突變

主要類型：（1）單個(gè)堿基置換（2）移碼突變（3）密碼子的缺失和插入（4）融合基因1）單個(gè)堿基置換鐮狀細(xì)胞貧血病病因：β鏈第6位谷氨酸被纈氨酸取代谷AA帶負(fù)電荷位HbA表面纈AA不帶電荷位HbS表面使紅細(xì)胞扭曲成鐮刀狀血液粘滯度增加阻塞毛細(xì)血管大面積組織損傷，心肌梗塞致死HbSHbSHbAHbS輕度貧血2）終止密碼突變Hbα141AA142位為終止密碼子Hbβ146AA147位為終止密碼子例HbConstantSpring病因α珠蛋白基因142位UAA突變CAAα鏈延長(zhǎng)172AAmRNA不穩(wěn)定α鏈合成減少α+地中海貧血3）無義突變基因點(diǎn)突變mRNA可讀密碼突變?yōu)榻K止密碼肽鏈合成提前終止例如HbMcKees-Rock病因:α鏈145位UAU突變終止密碼UAA肽鏈合成提前終止C段缺少2個(gè)AA的異常血紅蛋白4）移碼突變5）整碼突變（密碼子的缺失或插入）珠蛋白基因發(fā)生1或2個(gè)堿基缺失或插入，138位UCC丟失C，致使其后面的堿基排列順序依次位移，使142位終止密碼變?yōu)榭勺x密碼，147位為終止密碼，而使合成的肽鏈延長(zhǎng)密碼子的缺失或插入，突變區(qū)增加或減少部分氨基酸外，其它部分氨基酸順序正常。6）融合基因HbLeporeβ、δ基因

減數(shù)分裂錯(cuò)配和不等交換βδ融合基因地中海貧血

——珠蛋白鏈合成數(shù)量不平衡最初發(fā)現(xiàn)在地中海地區(qū)居住的人群發(fā)病率特別高而得名，實(shí)際上世界各地都有發(fā)生，非洲和東南亞也比較常見。珠蛋白基因缺失/突變導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成障礙造成α鏈和β鏈合成數(shù)量不平衡，引起的溶血性貧血稱為地中海貧血。

β地中海貧血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。特點(diǎn)：ＨbＡ↓都表現(xiàn)為低色素性貧血α地中海貧血——由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使鏈的合成受到抑制而引起的溶血性貧血。地中海貧血α地中海貧血

每條16號(hào)染色體上有兩個(gè)αGene——缺失程度不同，α鏈合成部分或完全受到抑制，導(dǎo)致不同類型的地貧。

若一條染色體上缺失一個(gè)α基因（／α－）為α+地貧，α鏈合成減少。若一條染色體上兩個(gè)α基因均缺失（／－－）為α0地貧，α鏈不能合成。臨床類型類型癥狀正常人靜止型

+地貧雜合子無癥狀輕型（標(biāo)準(zhǔn)型）

0地貧雜合子輕度貧血

+地貧純合子血紅蛋白H病

0地貧和+地貧雙重雜合子溶血性貧血HbBart’s胎兒水腫綜合征

0地貧純合子胎兒水腫胎兒水腫α地貧的分子基礎(chǔ)

依α基因缺陷程度分為：Gene缺失型（缺失1～４個(gè)α基因）非Gene缺失型（點(diǎn)突變）：無義突變、移碼突變、終止密碼突變、剪接突變等結(jié)果1

生成無功能或穩(wěn)定性降低的mRNA

無義突變移碼突變終止密碼突變起始密碼突變

2

RNA加工突變

3

產(chǎn)生不穩(wěn)定Hbβ地中海貧血

β珠蛋白Gene突變或缺失→β珠蛋白鏈合成速率下降→溶血性貧血

β0

地貧：β鏈完全不能合成

β+地貧：β鏈可部分合成β-地中海貧血臨床分類臨床類型基因型基因產(chǎn)物臨床表現(xiàn)重型地貧

+/+、0/0

0/0、+/0

鏈幾乎不能合成鏈合成相對(duì)增加HbF和HbA2增高地中海貧血面容溶血性貧血（需輸血）輕型地貧

+/A、0/A

0/A能合成適量的鏈貧血不明顯或輕度貧血中間型地貧

+/+

鏈部分合成介于重型和輕型之間（不需輸血）遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥缺失或突變

鏈和鏈合成受抑制鏈合成明顯增加成人HbF持續(xù)增加，無癥狀患兒顱骨及面頰部骨骼增大，頭顱變大，額部隆起，顴高，鼻梁塌陷，兩眼距離增寬，眼瞼浮腫，形成地中海貧血的特殊面容。X線顱骨照片可見顱骨內(nèi)外板變薄，板障增寬，在骨皮質(zhì)間出現(xiàn)垂直短發(fā)樣骨刺

-地中海貧血的分子基礎(chǔ)

地中海貧血已發(fā)現(xiàn)100多種突變類型，包括點(diǎn)突變和基因缺失。

絕大多數(shù)地中海貧血是由于基因發(fā)生點(diǎn)突變所致，突變涉及基因內(nèi)及側(cè)翼序列。（1）編碼區(qū)突變（2）非編碼區(qū)突變（3）啟動(dòng)子區(qū)突變（4）RNA裂解信號(hào)突變（5）加帽位點(diǎn)單個(gè)堿基突變

總結(jié)※

異常血紅蛋白病和地中海貧血有共同的分子基礎(chǔ)

——突變、缺失※

基因缺失是引起地中海貧血的主要原因※

基因突變是引起地中海貧血的主要原因第二節(jié)血友病（hemophilia)抗血友病球蛋白（antihemophilicglobulin,AHG)遺傳性缺乏所致出血不止FⅧC具有因子Ⅷ

凝血活性FⅧAg：因子Ⅷ

凝血活性的載體蛋白ⅧVWF:促進(jìn)血小板粘附血管壁的一種因子，在血漿中穩(wěn)定AHG的作用FⅧ

位于Xq28由26個(gè)外顯子（9kb）25個(gè)內(nèi)含子（177kb）編碼2351個(gè)氨基酸。1/3有基因突變所致，點(diǎn)突變（80）插入（6）缺失（7種小缺失60種大缺失）一、甲型血友病概念：臨床表現(xiàn)：成份：機(jī)理：分子基礎(chǔ)：臨床表型重型：出生后即發(fā)病，“自發(fā)性”肌肉、關(guān)節(jié)出血中間型：發(fā)病年齡較早，出血傾向較明顯輕型：發(fā)病年齡較晚，無自主性出血，關(guān)節(jié)、肌肉出血較少攜帶血友病A致病基因的Victoria女王血友病A患者皮下出血二、乙型血友病凝血因子Ⅸ

即血漿凝血活成分（PTC）遺傳性缺乏出血部位：肌肉、關(guān)節(jié)、深部組織FⅨ位于Xq27，長(zhǎng)度34kb，8個(gè)外顯子FⅨ前體461個(gè)AA，N端46個(gè)AA為信號(hào)肽，成熟FⅨ415個(gè)AA組成574種基因突變點(diǎn)突變（524）缺失（38）插入（9）缺失和插入（3）概念：臨床表現(xiàn)：分子基礎(chǔ)：機(jī)理：第三節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病一、膠原化學(xué)組成：不溶性纖維性蛋白質(zhì),含量豐富，在各種組織器官中與彈性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)是組織器官的支架

結(jié)構(gòu)：三條α鏈纏繞而成，直徑1.5nm，長(zhǎng)300nm功能:1）在組織中起彈性、韌性、網(wǎng)架結(jié)構(gòu)作用

2）與細(xì)胞表面受體結(jié)合，連成組織器官病因:1）轉(zhuǎn)錄、翻譯過程缺陷2）翻譯后各種修飾酶缺陷膠原旦白病(inherited

disordersofcollagen)肌營(yíng)養(yǎng)不良癥(musculardystrophy)等類型1.成骨不全

(OsteogenesisImperfecta)遺傳學(xué)常染色體顯性遺傳Ⅰ型膠原異常所致具有遺傳異質(zhì)性一、膠原旦白病成骨不全的遺傳與臨床特征類型臨床特征遺傳方式分子變化遺傳缺陷Ⅰ型輕型：藍(lán)鞏膜、易骨折但無骨畸型ADI型膠原結(jié)構(gòu)正常但量減少50%突變致Proα1(Ⅰ)mRNA合成量下降Ⅱ型圍生致死型：嚴(yán)重骨折畸型、黑鞏膜,生后一周內(nèi)死亡ADⅠ型膠原結(jié)構(gòu)變異(特別是羥基端編碼甘氨酸的密碼子突變(包括α1或α2基因)Ⅲ型進(jìn)行性畸變：進(jìn)行性骨畸變、畸形藍(lán)鞏膜、聽覺喪失ADⅠ型膠原結(jié)構(gòu)變異(特別是氨基端)同Ⅱ型Ⅳ型正常鞏膜性畸變：輕度畸形、矮小、聽覺喪失AD同Ⅲ型①同Ⅱ型②α2基因外顯子跳躍突變2.Ehlers-Danlos綜合癥臨床表現(xiàn)：皮膚及關(guān)節(jié)過度伸展，組織易于損傷，創(chuàng)傷不易愈合病因：膠原氨基端延長(zhǎng)或沒有切去前肽，使膠原結(jié)構(gòu)改變遺傳方式：AD、AR、XREhlers-Danlos綜合癥Ehlers-Danlos綜合癥Ehlers-Danlos綜合癥3.Marfan綜合征馬凡綜合征（Marfansyndrome）是最常見的常染色體顯性遺傳性疾病之一，由一位法國(guó)兒科醫(yī)師于1896年首次描述。以骨骼、眼及心血管三大系統(tǒng)的缺陷為主要特征。因累及骨骼使手指細(xì)長(zhǎng)，呈蜘蛛指(趾)樣，故又稱為蜘蛛指(趾)綜合征(arachnodactyly)。其發(fā)病率約為1/10,000。約2／3有父母患病，另1／3為散發(fā)病例，常與父親年齡相對(duì)較大有關(guān)。該綜合征的重型患者可有骨骼，眼，心血管系統(tǒng)的嚴(yán)重?fù)p害，輕型患者則只有各器官的不同程度的損害，或只有骨骼和眼部的異常，或只有骨骼和心血管系統(tǒng)的異常。一個(gè)家系中的不同患者也可能有不同器官及不同程度的損害，因而此綜合征為典型的不規(guī)則顯性遺傳方式。Marfan綜合征的基因定位于15q21.1,由編碼原纖蛋白-1（fibrillin-1）基因的突變所致。其病變機(jī)制是因?yàn)镮型膠原C端延長(zhǎng)，膠原蛋白與彈性纖維的橫向聯(lián)結(jié)受損，導(dǎo)致出現(xiàn)臨床癥狀。該綜合征的突變?cè)诓煌牟±写嬖谟忻黠@的差異，概括起來有外顯子的缺失，單個(gè)堿基的置換與顛倒以及終止密碼突變等。二、肌營(yíng)養(yǎng)不良（MuscularDystrophy)Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD，XR）Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（BMD）

遺傳學(xué)

DMD基因定位于Xp21.2，全長(zhǎng)約2300kb，含70個(gè)外顯子，編碼400kd的多肽鏈-dystrophin；5′端或中央?yún)^(qū)缺失突變→dystrophin無法合成（DMD）或合成量降低（BMD）。臨床表現(xiàn)DMD兒童夏令營(yíng)第四節(jié)受體蛋白病受體蛋白遺傳性缺陷引起的疾病為遺傳性高脂蛋白血癥Ⅱ型在細(xì)胞膜上缺乏低密度脂蛋白（LDL）受體膽固醇的來源：2）細(xì)胞內(nèi)合成1)LDL受體攝入膽固醇LDL受體的合成反饋抑制Aa出