胃腸動力障礙發(fā)病機制的研究進展

胃腸動力障礙發(fā)病機制的研究進展

胃腸動力障礙是許多功能性胃腸疾病，如胃食管反流、功能功能消失（fd）和功能便秘。此外,有些器質(zhì)性消化道疾病如消化性潰瘍、慢性胃炎及胃癌等,可同時伴有胃腸動力障礙。隨著生活節(jié)奏的加快,精神壓力的加重,胃腸動力障礙性疾病發(fā)病率劇增,嚴重影響了患者的生活質(zhì)量,已成為當今社會一個主要的醫(yī)療保健問題,引起國內(nèi)外醫(yī)學界的廣泛關(guān)注和重視。當前,不管是現(xiàn)代醫(yī)學還是中醫(yī)學,對胃腸動力障礙發(fā)病機制的認識及相關(guān)疾病的診治水平皆得到了顯著提高,現(xiàn)綜述如下。1在神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)遞質(zhì)方面的作用,主要分為三類胃腸運動功能的調(diào)節(jié)機制非常復雜,包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、腸壁神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)的作用及眾多神經(jīng)遞質(zhì)等的調(diào)節(jié)。在進一步的研究中發(fā)現(xiàn),Cajal間質(zhì)細胞(ICC)、腦腸肽和5-羥色胺(5-HT)是胃腸運動重要的調(diào)節(jié)因素。1.1慢傳輸型服刑人員的免疫生化ICC由西班牙神經(jīng)解剖學家Cajal首次發(fā)現(xiàn),是胃腸道中的一類特殊間質(zhì)細胞,為胃腸慢波電位的起搏者和傳播者,主要參與胃腸基本電節(jié)律的調(diào)控和神經(jīng)遞質(zhì)的信號轉(zhuǎn)導。有關(guān)ICC的分類、形態(tài)學及組織學特征已逐漸明朗,ICC缺乏或分布異?？梢鸲喾N胃腸動力障礙性疾病。Shafik等報道慢傳輸型便秘患者結(jié)腸平滑肌收縮明顯減弱、電慢波異常。Lee等的研究顯示,慢傳輸型便秘患者乙狀結(jié)腸各層組織中ICC數(shù)量均明顯減少。近年來,胃電起搏被廣泛用于治療胃動力障礙性疾病,它可明顯促進胃排空。至于干細胞與胃腸動力關(guān)系的研究,主要集中在干細胞與ICC的關(guān)系、利用干細胞建立胃腸動力研究的體外模型、干細胞移植對胃排空和胃肌電活動的影響及治療某些胃腸動力障礙性疾病等方面。1.2mtl和生長抑素雙重分布于腦及胃腸系統(tǒng)內(nèi)并對胃腸運動具有調(diào)節(jié)作用的肽類物質(zhì)被稱為腦腸肽,它與CNS、ENS一道共同參與了對胃腸運動的調(diào)控。根據(jù)腦腸肽對胃腸平滑肌細胞的直接收縮或舒張效應不同,可將其分為興奮性腦腸肽和抑制性腦腸肽兩大類。興奮性腦腸肽主要有胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、P物質(zhì)等。MTL主要調(diào)控消化間期肌電復合波周期性活動,促進胃排空。在FD患者精神心理應激情況下,MTL可以減輕患者悲傷情緒及消化不良癥狀,增加愉悅感,表明MTL的促動力作用與FD癥狀改善密切相關(guān)。GAS能促進胃腸運動,破壞自發(fā)和MTL所致的移行性運動復合波Ⅲ相活動,使空腹樣胃腸運動轉(zhuǎn)變?yōu)椴秃髽舆\動。GAS也可直接使人胃體、胃竇環(huán)形肌肌條收縮,并經(jīng)膽堿能神經(jīng)途徑來完成對胃竇縱行肌肌條收縮。抑制性腦腸肽主要有血管活性腸肽(VIP)、生長抑素(SS)及促胰液素等。VIP是腸道主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)之一,不僅可松弛胃體部,而且VIP抗體能阻斷電刺激和迷走神經(jīng)反射所引起的胃肌條收縮。SS主要分布于胃、十二指腸及結(jié)腸,對胃腸運動具有抑制作用:延緩胃排空、抑制回腸和膽囊收縮及抑制腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運?，F(xiàn)在有關(guān)腦腸肽與胃腸動力障礙疾病的相關(guān)性研究還正在深入,無較理想的藥物應用于臨床。1.35對小鼠胃壓tpr的調(diào)控在各種刺激因子作用下,5-HT由5-HT胺前體攝取和脫羧細胞(5-HTAPUD細胞)生成和分泌。通過對胃腸平滑肌或某些部位黏膜上皮細胞的直接作用來調(diào)節(jié)胃腸活動。5-HT受體的數(shù)目特別龐大,已發(fā)現(xiàn)了至少18種5-HTR亞型:5-HT1AR、5-HT1BR、5-HT1DR、5-HT1ER、5-HT1FR、5-HT1PR,5-HT2AR、5-HT2BR、5-HT2CR,5-HT3R,5-HT4R,5-HT5AR、5-HT5BR,5-HT6R,5-HT7aR、5-HT7bR、5-HT7cR及5-HT7eR等。其受體亞型與胃腸平滑肌松弛的調(diào)節(jié)等生理功能有關(guān)。研究表明,5-HT1B/DR具有延遲胃排空和導致胃擴張的作用,5-HT1B/DR激動劑舒馬曲坦對于調(diào)整FD患者胃順應性、改善進食后上腹部不適癥狀有明顯效果?，F(xiàn)已從大鼠胃底克隆出5-HT2BR,并證實其參與胃底的收縮。而在小鼠空腸ICC中也有5-HT2BR表達,其通過引起ICC的增殖來調(diào)控ICC的數(shù)量。5-HT3R可調(diào)控腸肌間神經(jīng)元的快速內(nèi)向電流,其激活可促使副交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素,以增強胃腸動力。5-HT4R被刺激后通過增強蛋白激酶途徑的神經(jīng)信號傳導來促進胃腸運動,敲除了5-HT4R的大鼠胃腸運動明顯減慢。另有報道,5-HT3R和5-HT4R均參與了內(nèi)臟敏感性的調(diào)節(jié)。5-HT7R廣泛分布于消化道,存在于胃腸黏膜下神經(jīng)叢、肌間叢、平滑肌細胞和VIP的腸肌間神經(jīng)元上。2治療慢性心動過血當前,促胃腸動力藥物多從多巴胺受體拮抗劑、5-HTR類藥物、腦腸肽受體的激動劑和阻斷劑及NO合酶抑制劑等方面來開發(fā),但這些藥物的具體作用機制還有待明確,部分藥物的不良反應缺乏臨床資料的驗證。因此,這些藥物要廣泛應用于臨床,還需要一定的時間。其中5-HTR類藥物的研究應用最為引人注目。西沙必利通過刺激ENS神經(jīng)元的5-HT4R增加去甲腎上腺素的釋放,從而增加下食管括約肌壓力,增強食管底部平滑肌的蠕動收縮,減少胃酸反流,加快胃排空,協(xié)調(diào)胃竇和十二指腸的運動,加快小腸和大腸的推進,從而發(fā)揮其全胃腸動力作用。但其可引起嚴重的心律失常,臨床已很少應用。莫沙必利的化學結(jié)構(gòu)及作用機制與西沙必利大體相似,可減少因結(jié)腸運動亢進導致的腹痛、排便次數(shù)增加和腹瀉等不良反應,無延長體外心室肌和蒲氏纖維動作電位時程的作用,故具有較好的安全性。阿洛司瓊是5-HT3R拮抗劑,對非便秘型腸易激綜合征患者能有效緩解腹痛、腹脹、排便急迫感及減少排便次數(shù)。曾因發(fā)生致死性不良事件退出市場,但迫于公眾的壓力和售后監(jiān)察的提議,美國FDA現(xiàn)已同意其在嚴格的限制下使用。西蘭司瓊是一種新型的5-HT3R拮抗劑,能明顯緩解腹痛及改善腸道功能。其最常見的不良反應為便秘及出血性結(jié)腸炎,但發(fā)生率低且無嚴重事件出現(xiàn),可能會替代阿洛司瓊在臨床推廣運用。倫扎必利是一種新型的5-HT4受體興奮劑和5-HT3R拮抗劑,可通過激活5-HT4R而刺激消化道收縮,另外作為5-HT3R拮抗劑,又可降低內(nèi)臟敏感性,尚未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的嚴重不良反應。此外,伊托必利是一種與現(xiàn)有藥物作用機制不完全相同的促胃腸動力藥,通過阻斷多巴胺2受體和抑制乙酰膽堿酯酶活性,不僅能刺激乙酰膽堿的釋放,還能抑制其降解,可明顯提高慢性胃炎患者胃排空能力,不會引起可導致猝死的Q-T間期延長或室性心律失常。3中醫(yī)藥對胃腸動力障礙疾病的診斷和治療3.1中醫(yī)對胃腸作用壽命障礙的理解3.1.1胃氣不降反升脾升胃降是脾胃運動的基本形式,二者一升一降的對立統(tǒng)一運動,使胃主受納水谷、脾主運化水谷精微的功能處于正常狀態(tài),即葉天士所謂“脾宜升則健,胃宜降則和”?！端貑枴つ嬲{(diào)論篇》日:“胃者,六腑之海,其氣宜下行。陽明逆,不得從其道,故不得臥也?！币环矫嬲f明飲食物進口以后下輸?shù)脑紕恿κ俏笟?另一方面又明確指出,胃氣不降反升是一種病理狀態(tài)。脾氣主升,不僅能助胃進一步消化,還能吸收、轉(zhuǎn)輸水谷精微和津液。脾氣健運是胃腸正常運動的先決條件,而胃氣通降則是脾能升清的重要保證。如果脾胃運納升降一旦遭到破壞,可直接導致胃腸運動功能障礙?！额櫴厢t(yī)鏡》日:“升降者,病機之要也?！奔锤爬ㄐ灾赋銎⑽笟鈾C升降失常是胃腸動力障礙的主要病機。3.1.2肺的宣降及調(diào)節(jié)作用胃腸運動功能的正常與否,一方面與脾胃的氣機升降直接相關(guān),另一方面還與其他臟腑的功能緊密相聯(lián)。胃腸動力的主宰在于脾胃的正常升降運動,但這種正常功能同時還需要肝氣的疏泄、肺氣的宣降、腎陽的溫養(yǎng)、小腸的受盛化物及大腸的傳導等功能作重要保證。如這些相關(guān)臟腑的功能異常,最終會波及到脾胃的氣機升降失調(diào),進而影響到胃腸的運動功能。肝主疏泄,調(diào)暢全身氣機,而脾胃的升降是全身氣機的一部分?！端貑枴毭握摗啡?“土得木而達?！薄堆C論·臟腑病機論》又日:“木之性主于疏泄,食氣入胃,全賴肝木之氣以疏泄之,而水谷乃化;設(shè)肝之清陽不升,則不能疏泄水谷,滲泄中滿之證,在所不免?！敝赋龈蔚氖栊构δ苁瞧⑽笟鈾C升降協(xié)調(diào)的重要條件。若肝失疏泄,則脾之清陽不升,胃濁不降,最終氣滯中焦,樞機不利。甚則因肝氣升散太過導致胃氣隨肝氣上逆,出現(xiàn)惡心、嘔吐及反酸等癥狀。肺主一身之氣,通過肺的宣降進行著肺氣的升降出入運動,從而對全身的氣機起著調(diào)節(jié)作用?！端貑枴そ?jīng)脈別論》曰:“飲人于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,水精四布,五經(jīng)并行?！闭f明人體中的水谷精微和津液雖由脾胃而來,但水谷精微和津液的輸布、運行和排泄,又依賴于肺的疏通和調(diào)節(jié)功能。若肺的宣降功能失職,則水津不布,水液上下、內(nèi)外的輸布及運行受阻,最終必然影響到脾胃的消化吸收及運動功能。腎陽為全身陽氣的根本,脾陽根于腎陽,脾的運化功能,必須依賴于腎陽的推動。《醫(yī)貫·后天要論》日:“飲食入胃,猶水谷在釜中,非火不熟,脾能化食,全借少陽相火之無形者在下焦蒸腐,始能運化也”。如果腎陽不足,則脾陽虧虛,脾失健運,脾胃的消化吸收及運動功能失調(diào)。3.2臨床研究取得的進展近年來,在運用傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療胃腸動力障礙性疾病的實驗及臨床研究等方面,取得了較大進展。研究表明,很多理氣、芳香化濕、補益、瀉下及溫陽等方藥對胃腸動力具有不同程度的促進作用。3.2.1對胃腸動力的影響通過對15味中藥促胃腸動力作用的篩選研究,發(fā)現(xiàn)木香、檳榔的促胃腸動力效應以增強胃排空為主,大腹皮、砂仁、白術(shù)的促進胃排空及腸道傳輸?shù)淖饔镁浅Ｍ怀觥Ｓ腥颂接懥酥兴幉窈?、枳實及其合劑促進胃腸動力的作用機制,推斷其促進胃腸動力作用的機制可能是通過體液因素來實現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn),枳實、枳殼能明顯增加胃腸收縮節(jié)律,促進胃腸蠕動。王瑞萍等在實驗中發(fā)現(xiàn),藿香與陳皮對大鼠胃腸動力障礙有明顯的改善作用,其機制與改善胃腸推進、提高血清GAS水平有關(guān)。王少根等用黨參給燙傷小鼠灌胃,發(fā)現(xiàn)在0.1~0.2g/d范圍時,可使燙傷小鼠小腸推進率明顯增加。并呈劑量依賴關(guān)系,當至2g/d時,小腸推進率維持在一恒定的水平。3.2.2對胃竇組織中mtl和gas及sp含量的預測孫維峰等發(fā)現(xiàn)升降湯可促進正常小鼠的胃腸蠕動,使用藥后小腸組織中MTL含量明顯升高,SS含量明顯降低。研究證實,一些中藥方劑可以影響某些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和胃腸激素的分泌。如枳實消痞丸對胃竇部的CCKA受體mRNA的表達水平有明顯增強作用;通腑湯煎劑可增加大鼠十二指腸、空腸肌間神經(jīng)內(nèi)5-HT和SP的含量。彭向東等發(fā)現(xiàn),香砂六君丸可通過降低患者血清GAS水平、增高胃電幅值促進胃動力。張燕等則觀察到胃腸舒泰顆粒對阿托品引起的小鼠胃排空及小腸推進功能抑制有良好的拮抗作用,同時能升高大鼠血清GAS的含量。筆者通過甘草煎劑復制胃腸動力低下大鼠模型,來研究旋覆代赭湯的促胃腸動力的作用機制,發(fā)現(xiàn)該方能升高大鼠血液及胃竇組織中MTL、GAS及SP的含量,降低VIP、SS的含量。同時能提高胃竇組織中5-HTAPUD細胞的數(shù)量和面積?？v觀所閱文獻,通過辨證分型來治療胃腸動力障礙性疾病,取得了一定的療效。大體而言,主要有肝氣郁結(jié)、肝郁脾虛、肝胃郁熱、肝氣犯胃、脾胃虛弱、痰氣交阻、中虛氣逆、濕困脾胃、脾腎陽虛、胃陰虧虛及飲食停滯等證型,臨證采用相應治法治療因胃腸動力障礙所致功能性胃腸病,療效顯著。這些治法和方藥主要是通過影響腦腸肽、神經(jīng)遞質(zhì)等來達到治療目的。此外,柳州市中醫(yī)院預防保健科運用傳統(tǒng)的中醫(yī)外治療法治療胃腸動力障礙性疾病,取得了顯著的療效。4中醫(yī)藥在腸動力障礙當前,對胃腸動力障礙性疾病的具體發(fā)病機制還未得到完全統(tǒng)一的認識,盡管在腦腸軸、ICC及5-HTR等領(lǐng)域有一定的研究進展,但還不足以完全說明胃腸動力障礙性疾病的確切發(fā)生機制。同時,雖然一些單味中藥、經(jīng)典方在改善胃動力障礙方面的研究已比較深入,但中醫(yī)中藥對調(diào)理脾胃以恢復胃腸運動功能的作用機制研究仍較薄弱。中醫(yī)藥在胃腸動力障礙性疾病研究中存在的問題主要有:(1)觀察指標較單一,對單味中藥或方劑的具體作用機制還比較粗淺,未能得到公認;(2)研究還不夠深入,目前許多工作還停留在對中藥復方臨床療效的觀察這一層面上;(3)無公認的胃腸動力障礙實驗動物模型。當前,中西醫(yī)結(jié)合診治胃腸動力障礙性疾病是一